非酒精性脂肪性肝炎新药进展2024.docx
非酒精性脂肪性肝炎新药进展2024非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH相关的肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为肝细胞脂肪变超过5%并伴有小叶内炎症和肝细胞气球样变性，大约有15%25%的NAFLD会发展为NASHo然而，目前还没有批准用于治疗NASH的药物。因此,迫切需要制定有效的NASH治疗策略。最近，新英格兰医学杂志（2£/例）上发表了关于甲状腺激素受体（THR）-激动剂Resmetirom在NASH患者中的治疗效果，那么THR-激动剂它是如何治疗NASH的？甲状腺激素受体B亚型口服选择性激动剂的作用机制THR-B在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）.甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-B激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力,主要包括：调控脂肪合成；调控脂肪酸氧化作用；调控胆固醇代谢；调控线粒体功能；通过抑制TGF-B信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。本研究共纳入966名患者，以1:1:1的随机分配方式,分别接受Resmetirom（种THR-激动齐J）80mg（322人）x100mg（323人）以及安慰剂(321人)治疗，随访52周，主要观察肝纤维化患者的肝活检结果。研究结果发现：与安慰剂相比，80mg试验组和100mg试验组可改善NASH且没有加剧肝纤维化(25.9%vs.29.9%vs.9.7%,P<0.001);与安慰剂相比，80mg试验组和100mg试验组可使肝纤维化下降一个等级且没有加剧NAFLD(24.2%vs.25.9%vs.14.2%,P<0.001);与安慰剂相比,8Omg试验组和WOmg试验组的LDL-C下降水平具有统计学差异(-13.6%vs.-16.3%vs.0.1%,P<0.001)(图2)。Placebo (N 518)ResmeCirom. 100 mg (N-321)ful*fFbqum¾JW ££lbu-610nj<rer*图2主要研究结果在安全性方面，80mg试验组和100mg试验组与安慰剂相比，严重不良事件（死亡.心血管事件和潜在的药物诱导肝损伤）发生率相似。但两个实验组中腹泻和恶心的发生率更高。Resmetirom具有良好的安全性与耐受性，与此前III期MAESTRO研究整体安全性一致。MAESTRO-NASH是首介在NASH患者中达到FDA提出的两个主要终点的In期临床试验，同时达到肝纤维化改善和NASH症状清除双重主要终点的首个在研疗法，有望成为首款FDA批准的NASH疗法。NASH的其他诊疗策略进展由于NASH诱发的病因复杂、进程长，除了上述所述的THR-B口服选择性激动剂，目前在研药物主要针对脂肪酸合成.缓和脂毒性肝细胞损伤.炎症反应以及纤维化四个方向进行探索。ACC inh<Mor SCD1 Inhtb(tor Insulin sensitizer THRP agonistFirsocotUt AfamCholMSDCao2KRewmUomSemaglutide Akiafennn OCAUragtutKte、CSolworTropifexofLamlibranor Saroglrtazar SeladelparPanYaSPeSe inhibitorEmficasanMechanism of action Phase Illongoing Phase III faded Phase IlongongEDP-305EiafibranorMT-409图3NASH相关靶点及药物研发进展胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R),是一种B类.G蛋白连接的七个跨膜结构域蛋白，在胰腺肺心脏、肾脏、下丘脑和胃中都有广泛表达。GLP-1RA结合GLP-1R后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；还能够延缓胃排空并抑制食欲。因此，GLP-1R已成为减重和治疗2型糖尿病的重要靶点。目前该靶点领域进展最快的是司美格鲁肽，现在处于临床In期。除了单药治疗,司美格鲁肽与其他药物联合用药治疗NASH也取得了一些积极数据。如司美格鲁肽+Cilofexor+Firs。CoStat三药联合的IIa期临床试验达到研究主要终点，表现出良好的安全性。同时，相比单药治疗，联合治疗的肝脏脂肪变性和肝损伤发生统计学显著改善。成纤维细胞生长因子21(FGF21)FGF21是一种肝细胞因子，是主要通过肝脏分泌的多肽类激素，通过FGF21受体调节糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21主要和细胞膜受体-klotho及FGF受体家族结合，在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病症状,具有明显的体重控制和血糖控制的效果。Pegozafermin是一款开发用以治疗NASH与严重性高甘油三酯血症(SHTG)的FGF21类似物。泛过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂PPAR是一种调节代谢的转录因子，包括PPARaPPARB/讲口PPAR三种亚型。PPARa在肝脏中高度表达,其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPAR勺活化则可以促进脂肪代谢，并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPARYfi勺活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的PPAR靶点可以全方位改善NASH疾病。Lanifibranor是国内第一款开展NASH适应症In期研究的PPAR激动剂。RNA干扰（RNAi）疗法除了药物治疗外，RNAi疗法原则上可以靶向任何基因产物，目前全球约有十余款小核酸疗法正在开发NASH的治疗，ARO-HSD是一种GaINAc偶联RNAi治疗剂，旨在通过下调肝细胞中的HSD17B13表达来获得保护性功能丧失作用。研究表明ARO-HSD能显著降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白质水平,从而导致血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平的降低。ARo-HSD也是首个实现肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的药物。小结NASH发病率高，虽然医疗需求巨大，但目前NASH仍未有有效药物获批用于治疗，只能在早期阶段通过改变生活方式，或使用一些药物干预。因此，明确其发病机制、寻找潜在的治疗方案可能为未来NASH的治疗研究提供新的参考。参考文献：1HarrisonSAzBedossaP1GuyCD,etal.APhase3,Randomized,ControlledTrialofResmetirominNASHwithLiverFibrosis.NEnglJMed.2024Feb8;390(6):497-509.2CusiK.SelectiveAgonistsofThyroidHormoneReceptorBetafortheTreatmentofNASH.NEnglJMed.2024Feb8;390:559-561.3YangYY,XieL1ZhangNP,etal.UpdatesonnovelPharmacotherapeuticsforthetreatmentofnonalcoholicSteatohepatitis.ActaPharmacolSin.2022May;43(5):1180-1190.
