抗炎免疫药物的临床应用.ppt

临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,第二十七章 抗炎免疫药物的临床应用,3,目 录第1节 概述第2节 非甾体抗炎免疫药第3节 疾病调修药 第4节 甾体抗炎免疫药,4,一、炎症与免疫是一个问题的两个方面炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的。将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。,第1节 概述,5,二、抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为：1.非甾体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)，主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗；2.甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs)即糖皮质激素，具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。,6,3.疾病调修药（Disease modifying drugs,DMDs），根据药物的性质又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。该类药物广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤，移植排斥反应等的治疗。,7,引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望,8,第2节 非甾体抗炎免疫药,一、引言人类使用NSAIDs已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，NSAIDs占所有有关药物不良反应的25；预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,9,二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：Stone用爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市,10,Stone,1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。,John Vane博士,11,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,12,三、非甾体抗炎药的作用机制膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,13,（一）膜磷脂的代谢途径,细胞膜磷脂,花生四烯酸,白三烯LTS,环内过氧化物PGG2 PGH2,PGI2,血栓素TXA2,磷脂酶A2,5-脂氧化酶,NSAIDs,COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集/舒张血管,促进血小板凝集血管收缩,PGE2,PGF2,支气管平滑肌舒张,维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜,使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛,14,（二）环氧酶（COX）的作用机制 1.COX-1和COX-2的特性 2.COX的具体作用机制 COX-1与COX-2的结构差异 非特异性COX抑制剂 特异性COX抑制剂,15,1.COX-1和COX-2的特性 COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,16,COX-1和COX-2的特性,17,18,COX-1和 COX-2的结构,Adapted from Kurumball et al,1996,19,非特异性COX 抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2 的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。,20,特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。,COX-2特异性抑制剂在侧袋内建立共价键结合,21,非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的。,22,（三）NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,23,IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,24,药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）,25,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,26,（四）对脂氧酶的影响,当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加,27,（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；NSAIDs能抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；NSAIDs能抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放。,28,29,四、非甾体抗炎免疫药的临床应用及相关机制解热作用：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同）。机制：抑制PG合成有关。镇痛作用：中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用：PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,30,其他方面的临床应用 对肿瘤的防治作用：NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，与其他抗肿瘤药物有协同作用。机制：抑制PGS的产生，诱导肿瘤细胞的凋亡。脑和Aizheimer病：在病程早期COX-2的数量与-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。,防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。,31,血小板膜磷脂,PLA2,A A,COX,NSAIDs大剂量,TXA2,PGI2,扩张血管 抑制血小板聚集,收缩血管 促进血小板聚集,NSAIDs小剂量100mg/d,COX,32,五、非甾体抗炎免疫药的不良反应及相关机制胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应,33,胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素，即：高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。,每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。,34,机制：（1）主要是抑制前列腺素的合成。PG有保护黏膜完整性、增加黏膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善黏膜复原的作用。PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起黏膜受损出血。（2）白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的黏膜毒性。,35,预防措施：（1）在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；（2）同时应用H2受体拮抗剂和胃黏膜保护剂如硫糖铝等；（3）选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；（4）开发和应用选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）的NSAIDs。,36,2.肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。,37,3.肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。,38,对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N-乙酰-对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。,39,4.变态反应 主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮 肤反应，也可见血管神经性水肿、黏膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起 不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。,40,5.其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；,41,5.其他不良反应多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。,42,六、不良反应的预防严格掌握NSAIDs的使用适应证和禁忌证，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用，以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的NSAIDs。,43,根据病情不同,选择合适的剂量；举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降，但如用于抗炎镇痛，就需要增加它们的剂量和疗程；双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用，但不同的药物这三种作用并非完全平行。,44,根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDs低50，而吡罗昔康较其它NSAIDs高50；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效，但对胃肠道损害比布洛芬少，因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻，而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂。,45,在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐，若肌酐2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前 1.4血肌酐2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs，假如一定要用，需同时给予米索前列醇等外源性PG,46,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸【药理作用及临床应用】1解热镇痛及抗风湿 小剂量用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（35g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。,47,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸【药理作用及临床应用】2抗血栓形成 小剂量（50100mg）用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）。其机制：小剂量TXA2（血小板）、（血管内皮）PGI2（抗聚集）；大剂量，抑制血管内皮PG合成酶，PGI2（促聚集）。3其他 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,48,【不良反应】1胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，故溃疡病患者禁用。2凝血障碍，抑制血小板聚集，出血时间延长。3过敏反应，可出现荨麻疹，皮肤黏膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”。,49,【不良反应】4水杨酸反应，剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5瑞夷(Reye)综合征，国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。,50,萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)【药理作用】本品抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。,51,【临床应用】临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。,52,吡罗昔康(promcam，炎痛喜康)【药理作用】吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。其抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。,53,【临床应用及评价】主要用于风湿性或类风湿性关节炎，20mg/次，1次/天。对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。【不良反应与注意事项】偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。,54,对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,55,七、选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性 非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。,56,可能的作用机制：COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,57,2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。,58,人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。,不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2,59,疾病调修药（DMDs）广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤、移植排斥反应等治疗。DMDs包括化学药物、生物制剂和中药天然药物。虽然它们的化学结构不相同，但临床药理学特征相似，都具有抗炎免疫调节作用。,第3节 疾病调修药,60,一、化学药物环孢素A(cyclosporine A,CsA)【药理作用与机制】通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制辅助性T细胞活化及对IL-2的反应性，对细胞免疫和体液免疫有较高抑制作用。,61,一、化学药物环孢素A(cyclosporine A,CsA)【药理作用与机制】抑制T辅助细胞诱导巨噬细胞产生IL-1，还可抑制T辅助细胞和细胞毒性T细胞表达IL-1受体，使之不能对IL-1起反应，从而妨碍IL-2的产生；抑制机体非特异性炎症反应，抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放炎性介质组胺、白三烯C4、PGD2等。,62,【临床应用及评价】器官移植 已广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤，角膜及骨髓移植。自身免疫性疾病 本品已用于治疗某些自身免疫性疾病如RA、SLE、皮肌炎等。亦有用于某些皮肤病，如天疱疮及牛皮癣等。本品对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用。,63,【不良反应与注意事项】1肾损害 表现为尿少、肾小球血栓、肾小管受阻、蛋白尿、管型尿。2肝损害 血清胆红素、碱性磷酸酶活性升高、低蛋白血症、高胆红 素血症、血清转氨酶升高，多与剂量大有关，减量或停药可恢复。3继发感染 用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。,64,【不良反应与注意事项】4.淋巴瘤 少数病例用药数月后出现淋巴瘤。5.神经系统 运动性脊髓综合征，小脑样综合征及精神紊乱、震颤、感觉异常等。6.胃肠道 厌食、恶心、呕吐。7.尚见血压升高、体毛增多、牙龈增厚和震颤等副作用。8.1岁以下儿童不宜用。,65,他克莫司（FK506）【药理作用与机制】主要是抑制IL-2 的合成，作用于辅助T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对-干扰素和IL-2等淋巴因子的mRNA 转录有抑制作用）；抑制IL-2 受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。本品抑制T淋巴细胞增殖反应的作用比CsA强50100倍。,66,【临床应用及评价】肝脏及肾脏移植患者的首选免疫抑制药物，肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。本药的实际剂量应依据病人的需要加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。,67,【不良反应与注意事项】常见的不良反应有震颤、思维紊乱、失眠、视力障碍、感觉异常、高血压、恶心、呕吐、腹泻、便秘、高血钙、高血糖、感染、心悸、低血磷和肾功能异常（血肌配升高、尿素氮及尿量增加或减少）等。偶见有白细胞减少、贫血（再生不良性或溶血性）和过敏反应等。,68,霉酚酸酯(吗替麦考酚酯，Mycophenolate mofetil,MMF)【药理作用与机制】霉酚酸酯是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。,69,霉酚酸酯(吗替麦考酚酯，Mycophenolate mofetil,MMF)【药理作用与机制】MMF在DNA合成期阻断细胞的增殖。强烈抑制和淋巴细胞的增殖反应、细胞毒细胞生成，以及淋巴细胞抗体生成作用；干扰粘附分子蛋白的糖基化，减轻炎症白细胞的渗出。,70,【临床应用及评价】器官移植 主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著减少急性排斥反应的发生。自身免疫性疾病 用于银屑病和RA疗效较好，对SLE血管炎、重症IgA肾病也有一定效果。卡氏肺囊虫病 由于MMF抑制了卡氏肺囊虫生长需要的IMPDH的活性，因此，MMF有预防卡氏肺囊虫感染的作用。,71,【不良反应与注意事项】不良反应：呕吐、腹泻等胃肠道症状，白细胞减少症，败血症，尿频以及某些类型的感染的发生率增加。偶见血尿酸升高、高血钾、肌痛或嗜睡。作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤瘤)发生的危险。这一危险性与免疫抑制的强度和持续时间有关。,72,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为抗叶酸类抗代谢药物，是一种较强的免疫抑制剂。【药理作用与机制】免疫抑制作用。MTX对体液和细胞免疫均具有抑制作用，能抑制初次和再次免疫反应，对迟发型过敏反应，移植物抗宿主反应及实验性自身免疫病有抑制作用。弱的抗排异作用。在接触抗原的同时或12d后用药，免疫抑制作用最强。较强抗炎作用。,73,【临床应用及评价】治疗自身免疫性疾病，如皮肌炎、坏死性肉芽肿、RA、SLE、眼色素层炎、毛发红糠疹、天疱疮及银屑病等，可单用或与糖皮质激素合用。在RA治疗中，MTX单独应用可控制病情进展，改善长期预后，MTX与其他药物（包括生物制剂）联合应用可提高治疗的总有效率。治疗骨髓移植物抗宿主病，本品与抗淋巴细胞球蛋白联合治疗，对骨髓移植物抗宿主病有一定程度的改善。,74,【不良反应与注意事项】主要副作用为白细胞降低和肝功能损害，通常只要密切随访，多数副作用可及时发现并在处理后好转，极少危及生命或造成严重后果。为保证药物能迅速排出，用药前至用药后48h内可大量补充水、电解质或服用碱性药物，以碱化尿液，提高本品及代谢产物的溶解度；,75,【不良反应与注意事项】出现骨髓抑制毒性可采用亚叶酸钙救治。用药期间应逐月检查肝肾功能、血象及血药浓度。肝、肾、骨髓功能不良者慎用，孕妇禁用。,76,来氟米特(1eflunomide，LFM)【药理作用与机制】来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内转化为活性代谢物A771726，A771726能抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制，减少免疫球蛋白的产生。来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。,77,【临床应用及评价】治疗RA，LFM有良好的疗效，可改善RA患者临床症状和实验室指标，提高关节功能，降低ESR及CRP，与MTX相近，另外LFM能够延缓和阻止骨关节破坏。器官移植 预防和治疗多种动物的实验性肾移植、小肠移植、心脏移植等，与低剂量环孢素A合用好于单独使用。其他自身免疫性疾病 LFM治疗SLE，患者临床指标评分得到改善，疾病活动程度明显降低。,78,【不良反应与注意事项】主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。一般为轻度和中度。LFM所的不良反应是可逆的，在用药过程中可恢复正常。肾脏损害患者要慎用，对LFM及其代谢物过敏患者禁用。,79,【不良反应与注意事项】孕妇、哺乳期妇女不得使用LFM，育龄期妇女在使用LFM时要采取可靠的避孕措施，已服用LFM并打算生育的患者应中断治疗。伴有肝脏损害、乙肝或丙肝血清标志阳性、严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重感染者不主张使用LFM。患者服用LFM期间不得接种疫苗。,80,二、生物制剂 目前一些已上市的及进入临床试验的生物制剂都是嵌合抗体或利用转基因动物制备的人源化的IgG抗体。包括结合细胞因子和生长因子、阻断受体、调节受体和受体信号,以及通过抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用、抗体介导的细胞吞噬作用、补体依赖的细胞毒作用、诱导凋亡、耗竭异常的免疫细胞及介导细胞信号等。,81,这些生物制剂包括：肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)抑制剂IL-6 受体抗体IL-1受体拮抗剂针对B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLyS)及其同系物APRIL的抗体或其受体的融合蛋白针对B细胞表面抗原的单克隆抗体等,82,利妥昔单抗（rituximab）B细胞表面CD20分子单抗【药理作用】利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与前B和成熟B淋巴细胞膜的CD20抗原特异性结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。利妥昔单抗可使药物抵抗性的淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。,83,【临床应用及评价】非霍奇金淋巴瘤(NHL)：复发或难治，低度或滤泡性，CD20阳性B细胞NHL用作单药。既往未治疗过滤泡性，CD20阳性B细胞NHL。非进展(包括稳定疾病)，低度CD2阳性B细胞NHL。,84,【临床应用及评价】慢性淋巴细胞白血病(CLL)利妥昔单抗适用于与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联用，为既往未治疗过和既往治疗过CD20阳性CLL患者的治疗。自身免疫性疾病 用于治疗TNF单克隆抗体疗效不佳的RA患者，与MTX联用治疗中度至严重活动性RA患者。,85,【不良反应与注意事项】滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。,86,【不良反应与注意事项】其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。少数病人发生出血性副作用，常常是轻微和可逆性的。感染，非机会致病菌感染，而且是轻微的。,87,TNF抑制剂 TNF抑制剂是目前用于自身免疫性疾病最成功的一类生物制剂，目前，美国上市的TNF抑制剂包括：英夫利西单抗（infliximab，人鼠嵌合IgG1）依那西普（etancercept，全人化重组TNFR2与IgG1 Fc融合蛋白）阿达木单抗（adalimumab，人IgG1）赛妥珠单抗（certolizumabpegol，人源化Fab）戈利木单抗（golimumab，人(转基因鼠)IgG1),88,【作用机制与临床应用】TNF抑制剂主要作用机制是结合游离、膜结合的TNF，抑制其与受体结合，从而抑制TNF活性。主要用于Crohns病、RA、青少年关节炎(JIA)、银屑病性关节炎(PA)、溃疡性结肠炎(UC)、强直性脊柱炎(AS)、斑块状银屑病(PP)等治疗。,89,【不良反应】首先与肿瘤发生关系密切。与肿瘤发生可能有关，在上市的4种TNF抑制剂处方信息中均注明了有肿瘤发生风险。联合使用英夫利昔单抗和免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗儿童Crohns病时有发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险。此风险警示已于2006年被加入英夫利昔单抗的处方信息中。在美国使用TNF抑制剂治疗疾病的儿童和青少年患肿瘤的风险升高，多发生在使用该类药物30个月以后。,90,2.诱发其他免疫病，TNF抑制剂用于治疗自身免疫病时，也可诱发其他免疫病，主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等。3.增加感染几率，使用TNF抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率。,91,三、来源于中药和天然药物的免疫调节剂（一）苷类 苷类药物如白芍总苷、人参总苷、绞股蓝总苷，黄芪甲苷、雷公藤总苷、三七总皂苷等。白芍总苷（TGP）TGP是从白芍（paeonia lactiflora Pall）中提取的有效部位，其成分包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等，其中芍药苷是TGP的主要活性成分。,92,【药理作用】免疫调节作用：TGP具有明显的免疫调节作用，可明显调节免疫细胞功能及其因子的产生，上调AA大鼠低下的T细胞增殖反应和IL-2水平，降低CIA大鼠血清抗C抗体水平，抑制巨噬细胞PGE2、IL-1和TNF的产生。调节免疫细胞G蛋白耦联信号转导和MAPKs信号通路。,93,【药理作用】抗炎镇痛作用：TGP具有一定的抗炎镇痛作用，明显抑制关节炎大鼠足爪肿胀和病理损伤。TGP呈剂量依赖性抑制小鼠扭体反应，延长小鼠舔足潜伏期。,94,【临床应用及评价】治疗RA 治疗SLE 治疗膝OA 治疗强直性脊柱炎 肝病 治疗干燥综合征湿疹、未分化结缔组织病以及结缔组织病合并肺间质纤维化,95,【不良反应】TGP是一种高效低毒的抗类风湿新药，TGP的不良反应少，副作用轻微，不良发生率为3.3%，长期使用病人耐受性好。,96,雷公藤总苷（tripterygium glycosides，TG）【药理作用与机制】抗炎作用：TG对多种炎症模型均有较好抗炎作用。可明显抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀；降低佐剂性关节炎大鼠关节指数和IL-1、IL-6水平，降低关节液中及腹腔巨噬细胞分泌的IL-1、IL-6、IL-8、TNF。,97,免疫抑制作用：在细胞免疫方面，大剂量（60mg/kg）TG可使动物胸腺萎缩，治疗剂量TG可抑制T细胞增殖反应，并强烈抑制了IL-2 mRNA的表达而使IL-2产生减少、活性降低。在体液免疫方面，TG明显降低小鼠脾脏中对绵羊红细胞（SRBC）特异的IgM和空斑形成细胞（PFC）数，明显抑制小鼠脾细胞对细菌脂多糖的增殖反应，抑制作用和剂量呈正相关。,98,【临床应用及评价】RA，TG抑制RA患者PGE2，联合小剂量MTX可适用于治疗老年性RA。SLE，广泛用于治疗SLE。联合环磷酰胺治疗难治性狼疮性肾炎疗效确切。,99,【临床应用及评价】肾脏疾病，治疗肾炎、肾病综合征、肾小球疾病，对狼疮模型肾小球硬化具有明确保护作用。其他疾病，治疗重症肌无力、皮肌炎、银屑病、急性前葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、复发性阿弗他溃疡等，TG可降低子宫内膜异位症术后复发率，也是治疗过敏性紫癜的有效药物。,100,【不良反应与注意事项】主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。,101,（二）生物碱类 生物碱类如青藤碱、川乌总碱、槐果碱、雷公藤新碱等，均表现为抗炎和免疫抑制作用。青藤碱（sinomenine）【药理作用与机制】抗炎镇痛作用：青藤碱化学结构类似吗啡，镇痛作用很强，而且似无明显成瘾性。,102,免疫抑制作用：降低小鼠碳廓清率和胸腺、脾脏重量，并显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及引起血浆cAMP/cGMP比值下降。抑制补体激活引起的中性粒细胞的聚集。抑制淋巴细胞增殖和炎症细胞因子产生。【临床应用及评价】治疗RA、OA等自身免疫性疾病。器官移植，对大鼠肾移植的急性排斥反应具有一定的抑制作用。,103,（三）多糖类香菇多糖【药理作用】香菇多糖具有激活细胞免疫、调节多种体液免疫因子、诱导-干扰素生成，诱导白细胞对肿瘤浸润，导致肿瘤部位血管扩张、出血、坏死。阻止病毒与宿主细胞的结合，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制丙二醛（MDA）生成，抗脂质氧化，降低胆固醇，调节糖代谢、改善糖耐量、扩张胃肠道产生饱腹感而减轻食欲，降低血糖等作用。,104,【临床应用及评价】肿瘤的放、化疗辅助药，该药益气健脾，补虚扶正，对胃癌、肝癌、肺癌、食道癌、肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤、脑瘤、鼻咽癌等多种肿瘤具有良好的效果。抗感染，用于治疗反复发作性、难治性感染和产生耐药性的结核感染、糖尿病并发感染等辅助用药。抗病毒，用于各类肝炎、疱疹病毒、流感病毒、流脑病毒，柯萨奇病毒和慢性活动性肝炎辅助治疗。,105,治疗糖尿病及并发症，通过调节机体糖代谢、促进肝糖原合成、减少肝糖原分解起到降血糖、改善糖耐量的作用，口服香菇多糖还能扩张胃肠道，使机体产生轻度饱腹感，有助于减轻糖尿病患者的饥饿感。降低胆固醇，香菇多糖促进外周组织中游离的胆固醇转移到肝脏，并促进胆固醇转换为胆固醇酯（CE），降低血清TC。,106,概述1.包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和广泛的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。2.主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。3.能从多个环节影响炎症和免疫过程。4.临床常用 氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。,第4节 甾体抗炎免疫药,107,糖皮质激素【生理作用】糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。,108,【药理作用】抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。抑制膜磷脂类释放花生四烯酸，由此减少PGs与白三烯的形成。增加毛细血管对儿茶酚胺的敏感性。稳定肥大细胞和溶酶体膜，减少脱颗粒和溶酶体酶的释放。干扰补体激活，减少炎症介质的产生。,109,【药理作用】抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。5.通过其抗免疫作用，抑制免疫反应所致的炎症。6.减少炎症组织的粘连及疤痕形成。7.直接抑制成纤维细胞的增殖与分泌功能，使结缔组织基质如胶原、黏多糖等合成受抑。,110,【药理作用】免疫抑制作用：其作用主要有以下几个方面抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原作用；可引起淋巴细胞数量和分布的明显变化，而使参与免疫过程的淋巴细胞大为减少；能抑制敏感动物的抗体反应；,111,【药理作用】免疫抑制作用：其作用主要有以下几个方面4.可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞表面；5.干扰和阻断淋巴细胞的识别；6.可抑制一些炎症因子的生成，如抑制巨噬细胞和淋巴细胞生成IL-1、IL-2和-IFN；7.糖皮质激素强大的抗炎作用也参与其抑制免疫反应。,112,其他作用：抗毒、抗休克作用。血液与造血系统，皮质激素能刺激骨髓造血机能。中枢神经系统，能提高中枢神经系统的兴奋性。消化系统，糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,113,【临床应用及评价】急性炎症细菌感染：对于感染引起的急性炎症、中毒性肺炎、中毒性脑膜炎等，使用糖皮质激素可以减轻炎症症状，防止对心、脑等重要器官的损害。对严重中毒性感染，常选用氢化可的松作静脉滴注。结核病：在有效抗结核药物作用下，对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，早期辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎性渗出，减少纤维增生及粘连。,114,病毒感染：糖皮质激素有促进病毒扩散的危险，原则上不宜使用。对于急性暴发型肝炎及急性肝炎后黄疸持续、有肝内胆汁淤积者或黄疸持续、伴有高转氨酶和高球蛋白血症的病例，可以应用。对于并发睾丸炎和脑炎者，糖皮质激素可减轻炎性反应、毒血症及不良后果。,115,流行性出血热在发热早期使用，可以减轻毒血症和毛细血管中毒现象。病毒性结膜炎、角膜炎等，局部用药即可奏效。器官移植排斥反应 糖皮质激素广泛用于防治器官移植的排斥反应。若与环孢素A等免疫抑制剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。,116,风湿热 当风湿热累及心脏而出现心肌炎时，用糖皮质激素能迅速控制心肌炎的发展。自身免疫性疾病 RA：低剂量糖皮质激素治疗RA的疗效、安全性受到重新评价。糖皮质激素一般不作首选药或单独使用，仅在其他药物无效时才采用。,117,SAIDs治疗RA的适应证可能有：抗炎：应用NSAIDS不能缓解RA患者或患者对NSAIDs不能耐受，可以考虑应用低剂量的泼尼松；介导疾病调修药治疗：开始治疗给予SAIDS（泼尼松10mg/d或1