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    抗血小板药的临床选择课件幻灯.ppt

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    抗血小板药的临床选择课件幻灯.ppt

    抗血小板药的临床选择,血小板的生理功能,1.黏附聚集2.血小板因子 3(PF3)参与凝血过程3.释放活性物质4.血块回缩,生 理 性 止 血 过 程,限制血流,血管收缩,凝血酶,纤维蛋白,XII,VII,血小板释放(ADP,TXA2,PAF,IP3),血小板聚集成栓,胶原、微纤维,血小板黏附,血管期,细胞期(初步止血),血浆期(加固止血),血管受损,血管内皮细胞脱落,酸中毒缺氧内毒素等,内皮细胞脱落,内皮下胶原和基底膜,血小板黏附聚集,内皮下胶原和基底膜,酸中毒、缺氧、内毒素等,血小板,动脉硬化斑块形成,动脉斑块,内皮下胶原和基底膜,血小板受体,未激活的血小板,接触和聚集,增长的血栓,激活的血小板,继发黏附,滚动接触,黏附,颗粒释放扩展,内皮细胞,在内皮下vWF沉积,胶原,初期血小板黏附,血小板聚集,血小板与血栓形成,动脉血栓形成机制动脉(高流速)、静脉(低流速)下,血 小 板,血流,动脉,TM,PGI 2,血流,血小板,静脉,凝 固 系,抗血小板药的类型,口服抗血小板药 阿司匹林 噻氯匹啶(抵克力得)氯吡格雷(波立维)西洛他唑(培达)沙格雷酯(安步乐克)静脉抗血小板药,静脉抗血小板药,阿昔单抗替罗非斑埃替巴肽奥扎格雷钠伊洛前列素,抗血小板药的作用机制,环氧化酶抑制剂:阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂:西洛他唑(培达)ADP 受体抑制剂:氯吡格雷(波立维)5 羟色胺受体抑制剂:沙格雷酯(安步乐克)血小板 GPb/a 拮抗剂:阿昔单抗(abciximab),阿司匹林的抗血小板作用,胶 原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA 2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,50 年代发现对血小板的作用 70 年代应用于预防动脉血栓,阿司匹林的抗血小板作用,阿司匹林的两难选择,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶 A2,磷 脂,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2,PGI2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧合酶,氢过氧化物,前列环素合成酶,Aspirin,x,Grotemeyer K H,et al.Thromb Res 71,1993,114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月,0,1,5,10,15,20,24,50,100,60,70,80,90,观 察 月 数,无事件患者数%(卒中,心梗,血管性死亡),对阿司匹林反应者和无反应者中无事件率(卒中),阿司匹林反应者(n=114),全部患者(n=174),阿司匹林无反应者(n=60),阿司匹林抗性可能的原因,Kawasaki,T.Stroke,31,591,2000,阿司匹林抗性,健康受试者(n=8),aspirin 324mg(服药后 2 小时),血小板聚集,Template IIR Bleeding Time,Light transmission(%),100,80,60,40,20,0,0.1,1,5,胶原,(g/ml),Non-Responders(n=3),Responders(n=5),无反应者,Bleeding time(sec.),1000,800,600,400,200,0,1200,有反应者,Before,After,Before,After,阿司匹林有效的疾病及有效剂量,噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用,胶原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,氯吡格雷用法常规用量,口服 300 mg 负荷量每日 1 次 75 mg,肠道吸收,肝脏代谢,2.2%2.4%尿中排泄 服药后 0.91.1 小时达到峰值,2 小时起效 半衰期为 7.27.5 小时 连服 37 天后,达到稳定浓度(0.080.11 mg/L)停药后作用可延续到 710 天,洗脱期长,氯吡格雷的药代动力学,氯吡格雷的临床应用,适应证 缺血性脑卒中,MI,周围血管病,PTCA,房颤,充血性心衰 CAPRIE 报告(19 000 例)ASA 降低心脑血管血栓病发生率 19/1 000 人 氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24/1 000 人 CLASSICS 报告 冠脉支架置入后,首要终点(出血,中性粒细胞数,血小 板数,非心脏病副作用而需停药者)仅为 4.6%(噻氯匹啶 为9.1%)。而重大不良心脏事件(死亡、MI、靶血管血运重 建)氯吡格雷与噻氯匹啶相似,氯吡格雷抗性,氯吡格雷副作用,1.常见出血,包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血2.中性粒细胞减少和血小板减少,有引起再生 障碍性贫血、TTP 的报道3.胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等4.斑丘疹、荨麻疹等5.头痛、头晕等,西洛他唑的抗血小板作用,胶原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,X,X,肠道吸收,肝脏代谢,给药 72 h 后 42.7%尿中排泄作用快速(3.5 h 最强),3 h 达到最高血药浓度。有效 浓度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄(连续给予西洛他唑 4 d,每日 2 次,未见血药浓度蓄积上升)洗脱期短(伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降)不延长出血时间,不增加出血量,西洛他唑的药代动力学,Kawamura K,et al.Arzneim-Forsch,1985,35(II,7a):1149,西洛他唑的血管扩张作用,0,20,40,60,80,100,120,140,160,1,3,10,30,100,Mean+S.E.,%Increase,剂量(mg),FA:Femoral Artery(股动脉)VA:Vertebral Artery(椎动脉)ICA:Internal Carotid Artery(颈内动脉)CCA:Common Carotid Artery(颈总动脉)SMA:Superior Mesenteric Artery(肠系膜上动脉)RA:Renal Artery(肾动脉),n=5,临床应用 慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状外周动脉闭塞性疾病心脏支架术后预防再狭窄预防脑卒中再复发不良反应 头痛,头晕,心悸,可见过敏反应,如皮疹等,西洛他唑的临床应用和不良反应,西洛他唑用法和常规用量,口服 50 100 mg 2 次/日,西洛他唑预防卒中的研究结果(脑梗塞再发作),No.of patients at risk:,cilostazol,placebo,526,526,421,466,364,403,327,364,284,297,248,264,219,232,174,204,151,177,129,155,103,116,78,96,386,429,1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,1100,1200,Event-free Rate,0,Days to event,cilostazol,placebo,相对危险降低:41.7%(95%CI,9.2-62.5),p-Value:0.015,Gotoh F,et al.J Stroke&Cerebrovas Dis,2000,9(4),美国临床试验 CREST(19 个中心,706 例),P=0.0021,支架内再狭窄率,西洛他唑,对照组,0%DS,22.01%,34.08%,西洛他唑预防支架术后再狭窄的作用,病变节段再狭窄率,40%DS,0%DS,n=259,n=267,P=0.0078,20.85%,31.06%,n=259,n=264,RRR 35.4%,95%CI 32.040.3,RRR 32.9%,95%CI 29.636.6,西洛他唑,对照组,40%DS,4.3,6.6,10.2,5.4,17.4,8.3,12.7,19.9,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,base line,ASA,CLOP,CILO,ASA+CLOP,ASA+CILO,CLOP+CILO,ASA+CLOP+CILO,*,*,*+,*+,*+,出血时间,PAD患者单一或联合用药对出血时间的影响,*P 0.05 vs.Baseline+P 0.05 vs.ASA,J Vascular Surg,Oct.2003,n=22,*,(分),沙格雷酯的抗血小板作用,胶 原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,沙格雷酯,药代动力学 胃肠吸收,1.5 h 达到峰值,持续 46 h,12 h 后 有回复倾向,尿中排泄临床应用 用于慢性动脉闭塞症不良反应 皮疹,恶心,胃灼感,胃肠道出血,沙格雷酯的药代动力学和临床应用,安步乐克的用法和常规用量,口服 100mg,3 次/日,阿昔单抗的抗血小板作用,胶 原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,药代动力学 药后 10 min 抑制血小板聚集,4 h 完全抑制 24 h 回升,48 h 恢复到基础水平的 35%临床应用 适用于 PCI、24 h 内作 PCI 的顽固性不稳定性 心绞痛和非 Q 波心肌梗死不良反应 出血,血小板减少,产生人抗嵌合体抗体(可在半年内消失),阿昔单抗的药代动力学和临床应用,联 合 用 药,氯吡格雷 阿司匹林西洛他唑 阿司匹林,多种药物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,platelet,lkeda Y,et al.Arzneim Forsch/Drug Res,1987,37:563,西洛他唑与阿司匹林、噻氯匹啶抗血小板作用的比较,C,A,T,C,T,C,A,T,C,A,T,A,100,50,0,-30,ADP,胶 原,肾上腺素,花生四烯酸,*,*,*,*,C cilostazol 200 mg/d,A aspirin 500 mg/d,T ticlopidine 300 mg/d,*P 0.05,受试者:9 名脑血栓患者 服药期间:1 周,交 叉 双 盲,(2 mmol/L),(2 mg/ml),(1 mg/ml),(200 mg/ml),血小板聚集抑制率(%),*,*:P0.01,*:P0.05,A randomized crossover coparative study of aspirin,cilostazol and clopidogrel in normal control:Analysis with quantitative bleeding time and platelet aggregation test,ASA:300mg/d Clopidogrel:75mg/d Cilostazol:200mg/d n=12,Joosng-Seok Kim,MD;The Catholic University of Korea,Journal of Clinical Neuroscience(2004)11(6),600-602,口服血小板 GPb/a 拮抗剂,xemilcfibanorbofibansibrafibanlotrafibanroxifiban,静脉注射血小板 GPb/a 拮抗剂,abciximabeptifibatide(integrilin)aggratat(tirofiban),三种抗血小板 GPb/a 药的比较,其他抗血小板药,抗血小板药的适应证,预防动脉血栓形成:心肌梗死,脑卒中 PCI,PTCA 不稳定心绞痛 周围动脉闭塞症等,出血性疾病 有出血灶,如胃溃疡 血小板减少等,抗血小板药的禁忌证,应用抗血小板药注意事项,合理选择适应证 阿司匹林、氯吡格雷抗性 用药期间择期手术,须停药 1 周 严重出血需输血小板悬液,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,Time(min),20,10,0.1,0.05,before,cilostazol,aspirin,ticlopidine,出血量,(l),(l/sec),出血图,抗血小板药给药后的定量出血时间,抗血小板药的监测,血小板聚集试验 TXB2 血小板微颗粒测定 血浆 P 选择素,抗血小板药副作用,出血 血小板减少,粒细胞减少,TTP,再障 胃肠不适 皮疹,

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