肝功能不全.ppt

肝功能不全,患者 男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。化验：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨120 g/dl。,问题:1.患者可能患什么疾病？2.患者主要临床表现是如何产生的？3.针对该患者可采取哪些治疗措施？,教学目的与要求,掌握：肝性脑病、肝肾综合征、假性神经递质等概念；肝性脑病的发病机制。熟悉：肝性脑病的影响因素；肝肾综合征的发病机制。了解：肝性脑病的分类及分期、防治肝性脑病的病理生理基础。,肝脏结构和功能,肝脏是人体最大腺体，由实质细胞和非实质细胞组成。物质代谢:包括三大营养物质和维生素。分泌和排泄：胆汁（胆盐和胆红素）。合成：白蛋白、凝血因子。免疫产生Ig和补体；处理抗原、抗体。生物转化:药物、毒物、激素和代谢废物等。,一、肝脏疾病的常见病因和机制,生物性理化性遗传因素免疫性营养性,肝脏疾病的常见病因,肝炎病毒,药物,（1）肝细胞毒损伤（2）肝内胆汁淤积（3）混合性肝损害,酒精,肝脏的第二号杀手,代谢障碍和结构改建,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝功能不全（hepatic insufficiency)各种病因肝脏细胞严重受损各种功能严重障碍肝功能衰竭（hepatic failure)肝功能不全的晚期阶段常伴有肝性脑病和肝性肾衰,分类及病因一、急性肝功能不全二、慢性肝功能不全,概 述,（一）肝细胞损害与肝功能不全代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化功能障碍,代谢障碍,糖代谢：蛋白质代谢：低蛋白血症。,脂肪代谢:肝脏在脂类的消化、吸收、运输、分解和合成等过程中发挥重要作用。,肝功能不全脂肪泻、厌油腻食物等。磷脂和脂蛋白合成减少脂肪输出障碍而出现脂肪肝。胆固醇脂化障碍高胆固醇血症。,水、电解质代谢紊乱,肝性腹水电解质代谢紊乱 低钾血症 低钠血症,肝性水肿,Ascitis in Cirrhosis,Ascitis in Cirrhosis,肝性腹水（hepatic ascites),低钾血症,胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症肝内胆汁淤积症,高胆红素血症,黄疸（显性和隐性）,凝血功能障碍出血。,（1）凝血因子合成（、）（2）凝血因子消耗（3）抗凝物质（PC，AT）（4）原发性纤维蛋白溶解（抗纤溶酶生成减少、肝脏清除纤溶酶原激活物的功能减退）。（5）Pt 质、量异常（血小板数目明显减少：骨髓抑制；脾功亢进；发生DIC消耗过多。血小板功能异常：血小板释放障碍、集聚性缺陷和收缩不良。,生物转化功能障碍,药物代谢障碍毒物代谢障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍,激素代谢障碍,机制:体内雌激素过多引起小动脉扩张特征：痣的中心为一小红点，周围放射状细丝，直径约0.2-2厘米。压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失见于：慢性肝炎和肝硬化患者,CirrhosisClinical Features,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,Kupffer细胞激活活性氧产生多种细胞因子释放组织因子 2.Kupffer细胞障碍导致肠源性内毒素血症 内毒素入血增加、清除减少,肝纤维化,各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。,（三）肝星形细胞与肝纤维化,星形细胞失去脂肪滴，增殖向肌成纤维细胞转化蛋白质合成旺盛、收缩能力增强合成大量1型胶原基质金属蛋白酶表达降低，基质金属蛋白酶组织抑制物表达增加旁/自分泌产生多种细胞因子,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,产生活性物质和细胞因子 kupffer细胞、肿瘤细胞粘附慢性肝病时，小孔变小、内皮下基底膜形成，使肝微循环障碍,占肝脏细胞总数13%；,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,慢性肝炎时，粘附于肝窦内皮细胞、肝细胞，杀伤携带病毒的肝细胞,肝 性 脑 病,(hepatic encephalopathy，HE),傅 彪,肝性脑病,一、概念、分类与分期二、肝性脑病的发生机制三、肝性脑病的影响因素四、肝性脑病防治病生基础,概念(concept)继发于严重肝病的一种神经精神综合征。,HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷（hepatic coma)是最后阶段。,临床表现,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,（前驱期）,（昏迷前期）,（昏睡期）,（昏迷期）,第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍,(前驱期),分期与临床表现,轻微性格、行为改变,睡眠障碍、行为失常,扑翼样震颤Flapping tremor(asterixis),第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁，时间及空间定向障碍、健忘、语无伦次,(昏睡期),昏 睡、精 神 错 乱,肝性脑病第四期,第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒、对疼痛刺激无反应。,(昏迷期),肝性昏迷(hepatic coma),原因与分类(etiology and classification),严重肝病(severe liver diseases),脑病(encephalopathy),？,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,二、发病机制(pathogenesis)氨中毒学说（ammonia intoxication)假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis)氨基酸失衡学说(amino acid imbalance)r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex)其它,氨中毒学说(ammonia intoxication),Eck,a Russian physiologist Dog,portal-systemic shunt Coma after eating meat2.MannRepeat animal experimentCheck plasma ammonia content,（一）氨中毒学说(ammonia intoxication),1.主要论点 血氨，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍,NH3 NH4+（氨）（铵离子）,pH,pH,血氨形式,氨中毒学说(ammonia intoxication),肌肉产氨,合成尿素,尿氨形成铵盐,产生,清除,合成谷氨酰胺等,liver,肠道产氨肠肝循环,血氨,肾脏泌氨,2.血氨升高原因：(1)氨清除不足(2)氨产生过多,?,?,氨中毒学说(ammonia intoxication)血氨增高的原因1.氨清除不足2.氨生成增加,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流 氨绕过肝脏,氨中毒学说(ammonia intoxication)血氨增高的原因1.氨清除不足2.氨生成增加,氨生成增加,1.肠道产氨(intestinal)2.肌肉产氨(muscular)3.肾脏产氨(renal),1.肠道产氨(intestinal),出血肠粘膜淤血水肿细菌丛生氮质血症,肠道产氨增多,2.肌肉产氨(muscular),3.肾脏产氨,呼碱CA抑制剂,蛋白质,NH3,NH3,尿素,正常代谢,Liver failure肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,Blood NH3,Liver failure肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,血 NH3,Shunting Circulation门-体分流,Liver failure肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,Blood NH3,Shunting Circulation门-体分流,NH3,氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism),ATP,（3）谷氨酰胺形成过程中ATP消耗过多。,(4)氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP,ATP,脑 病encephalopathy,?,氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,2.干扰脑内神经递质神经介质成分改变,脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter),兴奋性递质(谷氨酸、乙酰胆碱),抑制性递质(-氨基丁酸、谷氨酰胺),脑功能抑 制disturbed brain function,氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,3.干扰神经细胞膜离子转运有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,细胞,1、降低血氨：谷氨酸2、减少氨的产生：控制肠道出血限蛋白饮食口服不易吸收的抗生素，抑制细菌生长应用尿素酶抑制剂，减少尿素肠道分解导泻、灌肠排出肠内容物（醋灌肠）3、阻止肠道氨的吸收：乳果糖,针对血氨升高可以采取以下措施,假性神经递质学说(FNT hyputhesis),脑干网状结构与清醒状态的维持假性神经递质与肝性昏迷(false neurotransmitter,FNT),脑干网状结构维持大脑皮质的兴奋性和醒觉,脑干网状结构与意识,医学中“意识”只指大脑觉醒程度。意识障碍是脑病的主要表现。分两个方面：意识清晰程度的改变；意识内容的改变（即精神活动内容异常，如朦胧即谵妄）。醒觉时意识存在，睡眠时意识丧失，脑干网状结构是维持意识的基础。,脑干网状结构的上行激动系统,网状结构上行激动系统的突触与递质,上行激动系统多次交换神经元递质有乙酰胆碱、单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺与5-羟色胺）和氨基酸类（氨基丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸）。兴奋性递质和抑制性递质。假性神经递质可取代真性神经递质。,假性神经递质学说(FNT hyputhesis),网状结构与意识假性神经递质(false neurotransmitter,FNT),HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis),gut,liver,brain,正常代谢,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver failure,酪胺苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver Failure肝衰竭,Shunting门-体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting门-体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,正常递质NNT（取代）,神经冲动传递受阻,脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,临床上常用肾上腺能神经介质前体左旋多巴治疗。,血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis),healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0 3.5 branched aa/aromatic aa3.03.5（BCAA)(AAA),Liver failure:BCAA/AAA0.61.2,氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）,血浆氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance),肝功能衰竭时激素灭活减弱胰高血糖素 大于胰岛素AAA只在肝内代谢,肝衰竭灭活能力,胰岛素,胰高血糖素,AAA（只在肝内代谢）糖异生,蛋白质分解代谢,Blood AAA BCAA,摄取、分解BCAA,Blood AAABlood BCAA,血浆氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy),AAA BCAA色aa,3.失衡的后果,血脑屏障,假递质、5-HT形成,血液,FNT,5-HT,?,?,谷胺酰胺,载体,氨基酸失衡引起脑病的机制,1.Cerebral FNT,2.Cerebral NNT,3.Cerebral 5-HT,5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,GABA（-氨基丁酸）学说GABA是最主要的抑制性神经介质。,-氨基丁酸学说1.增加GABA in blood and brain肠道来源 GABA 在肝内清除血脑屏障对 GABA的通透性 增加GABA in brain2.脑突触后膜 GABA 受体与配体的亲和力 和内源性受体激动剂增加。血氨升高可降低星形胶质细胞摄取GABA，并增加GABA的释放突触间隙GABA 升高。,GABA作用示意图,GABA、巴比妥、苯二氮卓等三种配体具有协同非竞争性结合位点。,其他神经毒质在肝脑中作用,1、硫醇抑制尿素合成；抑制线粒体呼吸；抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。2、脂肪酸抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜的离子转运，影响神经传导。3、其它：酚、吲哚等。,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,三、肝性脑病的影响因素,1、氮的负荷增加：上消化道出血、过量蛋白饮食、输血、感染、碱中毒、便秘、氮质血症等内源性 氮负荷过重。,2、血脑屏障通透性增强：GABA、某些毒物 肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 高碳酸血症、饮酒等,3、脑敏感性增高（镇静剂，麻醉剂，止痛剂等）HE患者，脑对毒物敏感性增加。,上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？,肝性肾功能衰竭,概念,严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。,类型,2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。,肝性功能性肾衰竭发病机制,肾血管收缩,肾血流量,G F R,少尿、内环境紊乱,肝衰,？,肾血管收缩的原因1.交感神经兴奋血容量有效循环血量2.RAS活动 主要由于肾素分泌3.激肽系统活动4.前列腺素合成5.内毒素血症 直接作用、TXA2 6.FNT，使肌肉内脏血流,扩张血管力量削弱,防治原则,1.病因防治：预防肝功能进一步恶化；人工肝；肝移植等。,2.肝性脑病治疗原则,针对发病机制,降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。,L-多巴：进入CNS后生成NNT；改善肾功能。,氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液。,预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。,3.肝性功能性肾衰竭治疗原则,药物：八肽加压素-升压、改善肾血流；,手术：腹腔-颈静脉分流术。,小结,各种致肝损害因素引起肝脏组织变性、坏死、肝纤维化及肝硬化等结构的改变，导致肝脏合成、分泌、排泄、生物转化及免疫等多种功能障碍，出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、顽固性腹水及肝性脑病等一系列临床综合征，称为肝功能不全。肝性脑病是肝功能不全的最严重并发症，也是最常见的死亡原因，临床出现一系列神经精神症状。其发病机制迄今尚未完全阐明，目前提出氨中毒、假性神经递质、氨基酸失衡及-氨基丁酸等多种学说。影响肝性脑病的因素很多,上消化道出血是最重要的诱因。,思考题,请说明氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸失衡学说及-氨基丁酸学说在肝性脑病发病中的作用。,典型病例,患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88 mol/L。入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP60/40mmHg，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。,请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。,