难治性高血压 惠汝太.ppt.ppt

高血压,诊断:1）有无继发原因 2）有无靶器官损害：有、无，程度 3）携带的其他心血管危险因素 4）合并其他疾病高血压治疗：存在3个问题亟需解决：1)提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗,3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险,难治（顽固）性高血压定义,除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，使用 3个降压药(包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（4-8周）后，血压仍140/90 mm Hg（糖尿病、肾病患者仍高于130/80 140/90 mm Hg）定义为难治性高血压。难治性高血压可分为三种情况：（1）收缩期难治性高血压（最多），（2）舒张期难治性高血压，（3）收缩压/舒张压均不达标。近来认为：只要用 4个降压药，血压仍不达标，可以诊断为难治性高血压。,3年随访,小剂量利尿剂与-1 阻滞剂没有显著增加血糖与糖尿病发生率,国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险 因素早期识别与干预。,难治性高血压存在4大未决问题,1）患病率？没有确切的数据；没有控制的高血压：老年与肥胖是最常见的危 险因素，越来越多（50年代婴儿潮出生的人正进入老年队伍）难治性高血压 会越来越多。2）原因、发病机制不明：特别难治性高血压的遗传因素，目前一无所 知。明确原因有助于更有效预防或治疗，长期临床治疗。3）目前关于难治性高血压药物治疗的建议，都是经验性的。由于这类患 者携带多种危险因素，伴有多种疾病（呼吸睡眠暂停，糖尿病，慢性 肾病，动脉硬化疾病），已用多种药，常常被传统的临试验排除。缺乏系统的2-4个药联合治疗的临床效果研究。成功治疗会获益？降压治疗可能会改善预后，但，目前缺乏以容易控 制的高血压为对照组的研究结果。4）预后？估计会比较差，靶器官损害？没有循证医学的证据,一，患病率-占高血压的10%左右ALLHAT研究：入选33 000;47%女性,35%黑人,19%西班牙裔,36%伴糖尿病。5年随访，50%以上需要 3降压药 降压药 血压不达标率 1-2个 51%2个 34%3个 27%惠汝太小组：北大荒、山东：12%Framingham 研究：舒张压达标率90%（90 mm Hg）,收缩压达标率49%（140 mm Hg）老年人收缩压达标率更差。NHANES：慢性肾病者，血压控制在130/80 mm Hg只有 37%；伴糖尿病，仅有25%血压控制在130/85,二，难治性高血压的诊断1.排除9类影响血压达标的因素2.排除假性难治性高血压3.排除药物影响4.排除继发性高血压,二，难治性高血压的诊断1.排除9类影响血压达标的因素 1）老年（75岁），2）左心室肥厚，左心室储备功能差，降压速度要慢-加重冠心 病。3）肥胖(BMI 30 kg/m2):特别舒张压更难控制（肥胖激活 RAA系统，脂肪细胞释放促分泌物，刺激醛固酮释放（Hypertension.2005;45:356；Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2002;67:163 Proc Natl Acad Sci U S A.2003;100:14211）4）合并慢性肾病（血清肌酐1.5 mg/dL）5)合并糖尿病 6）钠摄入量太大 7）黑人 8）居住在东南方（地域）9）遗传危险因素：上皮钠通道(ENaC)/亚单位（BMC Medical Genetics.2005;6:4）CYP3A5 酶(11-羟类固醇脱氢酶2型)：代谢皮质醇、皮质酮，特别在肾脏；CYP3A5 等位基因(CYP3A5*1)与黑人收缩期高血压相关，携带此等位基因的 患者高血压难治。,2.排除假性难治性高血压,1）血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高；2）降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够；3)白大衣高血压4)生活因素：(1）肥胖：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治性高血压的机制：排钠障碍,交感活性增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活）(2）高盐摄入。特别盐敏感患者：老年，黑人，慢性肾病患者(3）酒:（a）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险升高12%-14%（J Hypertens 2005;23:737 743）；饮酒后4-6小时，血压降低，之后血压升高，SBP可达180（b）酒伤肝，肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访）（Acta Med Scand.1980;207:245）。（c）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2 mm Hg，舒张压降低6.6 mmHg，高血压患病率从42%降到12（Hypertension.1999;33:653）,特别老年，糖尿病，慢性肾病患者 1）镇疼药，荟萃分析发现NSAIDs 平均增加动脉压5.0 mmHg；NSAIDs 与选择性COX-2抑制剂，减弱几类 降压药的疗效：利尿剂，ACEI，ARB，阻滞剂；2）拟交感胺：滴鼻剂，减肥药,安非他命-样兴奋剂,莫达 非尼（新中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲酯 等传统的中枢兴奋类药物相比,有起效快,毒副作用小,无 依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症首选）3）避孕药，4）激素类，5)中药：麻黄，甘草，6）红细胞生成激素,3.排除药物影响,4.排除继发性高血压,继发性高血压比想象的多：解决认识问题，提高警觉有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压患者，发现10%为继发性高血压，60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:609-15）,阜外医院青年难治性高血压309 例住院患者病因分析,青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率 原发性高血压 185例 59.9%继发性高血压占 124例 40.1%肾动脉性高血压 88例 28.5%主动脉缩窄 13例 4.2%原醛 9例 2.9%肾实质高血压 5例 1.6%Liddle 综合征 3例 1.0%其他原因 3例 1.0%未分类 3例 1.0%其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤 未发表资料，2010（2002-2008年，16-30岁，平均年龄24.05.2岁）,排除继发性高血压（至少10%）,引起难治性高血压的4类常见疾病：1）梗阻性呼吸睡眠暂停:低通气指数（AHI）10-15/分;（间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高），2）肾实质病（血清肌酐 1.6 mg/dl 的患者占3%；慢性肾 病患者血压达标率不到16%，1.5mg/dl(133mmol/L)时，3个药很难使血压达标 3）原醛（占10%？）:血压180/110的高血压中13，难治高血压中占20 4）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育 不良）:若患者有闪电式肺水肿的表现，是两侧肾动脉狭 窄的证据。,少见的继发性高血压原因 1）嗜铬细胞瘤 2)Cushings综合征 3)甲亢 4)主动脉缩窄 5)颅内肿瘤 肾上腺，肾，肾动脉，主动脉,分泌盐皮质类固醇,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。,原醛比率 中国高血压3.4亿全部高血压中约 6.1%为原醛 2000万1期高血压 2%2期高血压 8%（SBP180-179，DBP100-109）3期高血压 13%（SBP180,或DBP110）难治性高血压 17%-23%高血压患者自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾：非常常见。肾上腺孤立瘤：在普通人群中月2%；（报告范围1.1-10%）,原发性醛固酮增多症,原醛诊断步骤：1,临床提示 2,生化证据 3,影像定位,左侧肾上腺增生，主动脉钙化,左侧肾上腺腺瘤,分泌盐皮质类固醇,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺。,GRA-嵌合基因突变易位：束状带分泌醛固酮，在ACTH的调控之下,髓质-嗜铬细胞瘤,嗜铬细胞瘤：新的检查方法,1.嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质（本例AII高）；2.变去甲肾上腺素、变肾上腺素（Meta-NE，Meta-E）：基本上不受药物影响，不受嗜铬细胞瘤是否发作的影响3.24小时尿儿茶酚胺,尿VMA-淘汰4.扫描定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥曲肽-PET5.激发试验，抑制试验：对患者有一定危险，一般不再做。检查顺序：先生化：功能确定，再影像：定位CT（B超，MRI）123I/131I-MIBG下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平正电子发射示踪X线体层扫描（PET）,尽管40多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的。人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。Endocr Patho.2003.14(3):193-212；Ann NY Acad.Sci.2002,970:29-40。,嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区,嗜铬细胞瘤：阵发性高血压50%,低血压，体位性低血压,PNMT:苯乙醇胺氮位甲基移位酶COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶,异位嗜铬细胞瘤,女，39岁，阵发性高血压、低血压11年，诊为原发性高血压，因心脏杂音在XX医院诊为瓣膜心脏病来我院换瓣，检查心瓣膜无疑常。临床症状：高血压12年，药物疗效差血生化检查：参考值范围血AngII 1935 pg/ml(立位)53-115 pg/ml血钾 4.46 mmol/L 3.5-5.5 mmol/L血PRA 0.01 ng/ml(立)1.9-3.9 ng/ml血醛固酮正常,CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位,参考值血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml尿NE 1212 ug/24h 15-18ug/24h尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/24,手术后病理诊断腔静脉旁嗜铬细胞瘤5.543.5cm，局灶侵入包膜，少数血管内见肿瘤细胞，除外恶性可能。临床随访：术后血尿生化检查：恢复正常。,我们的经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素 诊断嗜铬细胞瘤（2005.12 2009.2）,基因突变引起的继发性高血压 7个导致嗜铬细胞瘤的致病基因 8个导致盐敏感高血压的致病基因,基因突变（10个）引起的继发性高血压,患者22岁，13岁查体发现高血压，2006年来阜外医院就诊,血压160/120mmHg化验:血钾：3.05mEq/L,24小时尿钾：37mmol/L,双肾上腺：正常；双肾超声、CT、扫描：无异常；PRA：立位 0.03ngAI/ml，血醛固酮：78.5 pg/mL（参考63.0239.6 pg/mL）24小时尿醛固酮：0.42ug（参考1.08.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压血钾无反应。临床特点：1.少年高血压（95有继发原因），2.降压药反应不 好，3.低血钾，4.安体舒通治疗无效。汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太.Clin Endocrinol(Oxf).2007;67(5):801-4,拟诊：非原醛低血钾高血压，见于三种情况：Liddle，AME，MR受体激活型 突变AME：HSD11B2基因功能丧失突变，不能把皮质醇转变成皮质酮，皮质 醇与MR结合，水钠潴留，导致高血压（常染色体阴性）apparent mineralocorticoid excess(AME)：诊断：高血压，低PRA,低血浆醛固酮,24小时尿游离皮质醇比皮质酮增多，螺内酯有效。Liddle 氏综合征：一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C末端-或-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因SCNN1B or SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道 持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾。汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太 Clin Endocrinol(Oxf).2007;67(5):801-4.,1:liddle；4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1；5：Gordon；3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型；降压药作用点。,TALLH:Henle 氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管（MR受体）；ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLCKB：氯通道复合因子肾B；NCCT：钠氯共转运体。,Liddle 氏综合症（5）,Liddle 氏综合征（11）,Liddle 氏综合征我们发现这位患者在 SCNN1B 与SCNN1G 的 C末端583密码子存在AGCTC缺失引起的移码突变（frame-shift mutation）,在585位引入一个新的终止密码子，导致PY模体（PY motif）缺失。,汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太 Clin Endocrinol(Oxf).2007 Nov;67(5):801-4.,治疗反应：氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾4.0mEq/L阿米洛利10mg维持治疗,汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太.Clin Endocrinol(Oxf).2007 Nov;67(5):801-4.,肾血管高血压,（1）动脉硬化：最常见（2）大动脉炎（3）FMD：肌纤维发育不良,Copyright 2007 by the American Roentgen Ray Society,Desai,M.Y.et al.Am.J.Roentgenol.2005;184:1427-1431,肾血管高血压：-39-岁女性Takayasus 动脉炎，早期表现,胸主动脉心电图-门控双反转回复成像显示典型的动脉壁增厚 Takayasu动脉炎(箭头).,反转回复（inversion recovery）扩散权重影像,肾血管高血压：FMD 肾动脉肌纤维发育不良,中层型FMD：串珠样“string-of-beads”特征,主动脉缩窄：肋骨下缘切迹,18岁男性高血压患者，用5个降压药，血压170/110mmHg；测四肢血压，左上肢收缩血压较右上肢低50mmHg；发现下肢收缩血压比上肢低70mmHg，拟诊：主动脉缩窄，影像及手术证实。（认真查体，均可发现）。第一次就诊的高血压患者，量四肢血压；下肢(压脉带）,这种患者若不及时，早期治疗，血管发生永久重塑，即使手术矫正后，血压难以恢复正常。,主动脉缩窄,四，难治性高血压的治疗非药物治疗-不可忘记、不可忽视,低盐 减体重,锻炼，适度控制酒,顽固性高血压的治疗：各种传统联合不达标，联合用药,联合用药 能进一步降压1.安体舒通阻滞剂 5-10mmHg2.双CCB：降舒张压好 氨氯地平合心爽或异搏定 6/8mmHg3.ACEIARB 5-6mmHg 注意高血钾，及肾功4.加用/阻滞剂 卡维地洛、拉贝洛尔，阿尔马尔，奈比洛尔5.双利尿剂 20-25/10-12.5mmHg 安体舒通双克 安体舒通+速尿 双克+阿米洛利,安体舒通+双阻断：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,双阻断：螺内酯+ACEI或 ARB,即使没有醛固酮升高，螺内酯也有效。注意高血钾问题!螺内酯治疗顽固性高血压：Ann Pharmacother.2010 Nov;44(11):1762 数据来源:MEDLINE(1966-July 2010),国际药物文摘(1970-July 2010),Cochrane 数据库(2009)关键词：spironolactone or resistant hypertension结果:5 个前瞻性研究显示：有效，有益；1个回顾性研究。顽固性高血压在常规治疗基础上（3个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量）螺内酯能进一步降低血压 22/10 mm Hg副作用：高血钾，月经异常，肾功不全，男性乳房胀痛,安体舒通-收缩压,安体舒通-舒张压,依普利酮Eplerenone,英国高血压学会：安体舒通：4线降压药，遇到的问题：作用：拮抗盐皮质激素受体，拮抗雄激素受体（性欲低下，乳房发育）是孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调）乳房发育的发生率:剂量依赖性，发生率 安体舒通150mg/天 52%高血钾：特别与ACEI类一起用，心衰患者多见，可引起死亡。新药：依普利酮Eplerenone：50-150mg qd，贵，38/50 已经证明降压有效，需要验证是否会减少心脑血管事件。,阿米洛利（amiloride）,阿米洛利是上皮钠通道(ENaC)阻滞剂，间接阻断醛固酮Eide等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利2.5mg的血压反应。入选38例患者,所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗2周，平均血压下降3131/15 11mmHg；其中26例用双利尿剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）,收缩压/舒张压进一步下降11/4 mmHg（Eide等:J Hypertens 22:2217-2226,2004）,48/52,二线降压药,中枢药物：可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片；利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益 直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，防止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。,第三代受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol）强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；对1阻滞作用强度为2受体的290倍。1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90%;常用量:5mg，qd,连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。,奈比洛尔（nebivolol）治疗高血压,233 例高血压患者（Adv Ther.2010 Sep;27(9):655-64.）达标率奈比洛尔5 mg/天，1月70%1月后血压未达标加,双氢克尿噻 12.5 mg，1月94%1月后血压仍未达标加双克25 mg；每月随访一次，共5月。仅nebivolol组糖代谢改善：1月,胰岛素抵抗 HOMA-IR 减轻 26%，6 月稳定在低水平;双克 HCT 阻断胰岛素抵抗 的改善。合并糖尿病时需要beta阻滞剂：选对代谢影响小的奈比洛尔（5mg qd），或卡维地洛12.5mg-25mg bid，或比索洛尔5-20mg qd（20mg以内beta-2阻滞作用甚微）。,阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）：75mg-300mg qd，我们一例服药600mg qd 直接肾素抑制剂，已经证明降压有效，需要验证是否会减少事件。改善肾功。,中性内切酶(NEP)抑制剂,中性内切酶(NEP)一种新的血管活性肽,分解集中血管收缩肽(血管紧张素 I，II,内皮素)；血管扩张肽(利钠肽与激肽)。血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂，象 ACEI,抑制NEP 是降压治疗的一个新的靶点。最近研制的该类药物有奥马曲拉(omapatrilat),法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat)奥马曲拉（Omapatrilat）：(80 mg/d)，降低SHR-sp，DOCA-盐高血压，盐敏感高血压大鼠血压；轻-中度高血压患者的血压（Ruilope,等Am.J.Hypertens.2000，13,134A）；治疗心绞痛。奥马曲拉：大的临床试验OVERTURE（Circulation 2002，106,920926）,与OCTAVE（Tabrizchi,R.Omapatrilat.Bristol-Myers Squibb.Curr.Opin.Investig.Drugs 2001，2,1414 1422）证实：把ACEI 与 NEP 抑制剂结合有效治疗高血压与心衰。副作用：血管性水肿。山帕曲拉sampatrilat：降低高血压患者的血压（Norton等 Am.J.Hypertens.1999，12,563571）。,内皮素受体A 拮抗剂:达卢生坦（darusentan)Lancet，2009，374,（9699）,1423-1431 难治性高血压：随机双盲,北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚117 个中心，入选 379 难治性高血压（治疗14周血压不达标），对照剂(n=132)，达卢生坦50 mg(n=81),100 mg(n=81),or 300 mg(n=85)每日一次。主要终点事件：坐位收缩、压舒张压（NCT00330369）平均临床收缩压、舒张压 下降 对照剂：9/5 mm Hg(SD 14/8),达卢生坦50 mg 17/10 mm Hg(15/9),100 mg 18/10 mm Hg(16/9)300 mg 18/11 mm Hg(18/10)(p00001 for all effects).主要副作用:液体潴溜相关，周围水肿 达卢生坦 对照 水肿 67(27%)19(14%)达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。,难治性高血压非药物治疗：器械治疗,1，经皮导管肾交感神经消融2，颈动脉压力感受器起搏治疗3，持续气道正压呼吸,基因组药理学尝试,28.6,-28.6,-25.6,-13.7,-12.6,-23.3,-17.2,-10.6,-7.9,-35.3,-35.5,-14.7,-14.2,SBP,SBP,SBP,DBP,DBP,DBP,P=0.129,P=0.076,P=0.009,P=0.027,P=0.949,P=0.816,-20,-20,-30,-20,-10,0,-10,-10,0,0,(a),(b),(c),仅双克2周 的血压放应.（b）仅双克4周血压放应（c）非双克或双克+其他药,AA+AG,GG,泛素酶NEDD4L rs4149601 A 等位基因携带者 对双克特别敏感,罗芳,Wang Y,Wang X,Sun K,Zhou X,惠汝太.Hypertension.2009，54(4):796-801.,CC:-10.8 vs CT+TT:-7.7 mmHg,樊晓寒,Wang Y,Sun K,Zhang W,Yang X,Wang S,Zhen Y,Wang J,Li W,Han Y,Liu T,Wang X,Chen J,Wu H,惠汝太 Clin Pharmacol Ther.2007;82(2):187-96,ACE2-CC基因型携带女性，对ACEI反应好,肥胖流行，抵消控制其他心血管危险因素的获益？肥胖高血压,