Mindin蛋白在经聚乙二醇干扰素α-2b治疗的慢性乙型肝炎中的动态变化及意义.docx

病毒性肝炎l：10.1244azJCH240110Mindin蛋白在经聚乙二醇干扰素o-2b治疗的慢性乙型肝炎中的动态变化及意义王怡恺，吴凤萍，刘晨瑞，郝苗，吕莎莎，张苗苗，党双锁，张欣西安交通大学第二附属医院感染科，西安710004通信作者：张欣，z661163.m(ORCID：00-0002-5966-0471)摘要：目的分析聚乙二醇干扰素-2b(PEG-IFNa-2b)治疗慢性乙型肝炎(CHB)过程中Mindin蛋白的变化以及作用。方法选取2018年1月一2019年12月于西安交通大学第二附属医院行PEG-IFNa-2b治疗的CHB患者29例，按照临床结局分为治愈组(11=17)与未治愈组(n=12).分别采集治愈组和未治愈组基线、12周和24周的外周血样本，测量血常规、肝功能、乙型肝炎标志物定量和Mindin蛋白含量.分析比较各时间点HBSAg、ALT、AST及Minidn蛋白水平的组间差异.符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组f检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用SPearman相关性分析法对Mindin蛋白与HBSAg、ALT、AST的相关性进行分析。多元线性回归分析探讨HBSAg、ALT水平对Mindin蛋白的影响.结果基线资料分析发现，未治愈组和治愈组HBsAgx抗-HBe、Alb和白磔比值(A/G)水平两组间比较差异均有统计学意义(产值均005)治愈组Mindin蛋白水平呈现持续上升的趋势，24周时Mirldin蛋白水平显著高于基线(P0.05),24周时治愈组Mindin蛋白水平显著高于未治愈组(P=Q.019).治愈组HBsAg水平均显著低于未治愈组，目组内各时间点与基线比较差异均具有统计学意义(尸值均0.05).此外，治愈组ALT和AST的变化均呈现先升高后阐氐的趋势，12周的表达水平均显著高于基线(产值均0.05).未治愈组24周ALT和AST水平均显著高治愈组(产值均0.05)。未治愈组12周时Mindin蛋白水平与ALT呈现出较强的直线相关性(r=0.7608,PQ.05),进一步的多元线性回归分析同样证明两者间存在线性关系(偏回归系数为1.571,P=O.019).结论PEG-IFN-2b抗病毒治疗24周时的Mindin蛋白水平在治愈组和未治愈组间存在明显差异。提示通过检测Mindin蛋白的动态变化可以更好地预测慢性乙型肝炎的治疗结局，为临床提供参考。关键词：乙型肝炎，慢性；Mindin蛋白；干扰素a基金项目：陕西省自然科学基金(2022JCYB-770)DynamicchangeandsignificanceofMindinproteininchronichepatitisBtreatedwithPEG-IFN-2bWANGYikai,WUFengping,LIUChenrui,HAOMiaolLYUShasha,ZHANGMiaomiao,DANGShuangsuo,ZHANGXin.(DepartmentofInfectiousDiseases,TheSecondAffiliatedHospitalofXi'anJiaotongUniversity,Xi'an710004,China)Correspondingauthor:ZHANGXinlzn661(ORCID:0000-0002-596&0471)Abstract:ObjectiveToinvestigatethechangeandpotentialroleofMindinproteininthetreatmentofchronichepatitisB(CHB)withPEG-IFN-2b.MethodsAtotalof29CHBpatientswhoreceivedthetreatmentwithPEG-IFN-2binTheSecOndAffiliatedHospitalofXi'anJiaotongUniversityfromJanuary2018toDecember2019wereenrolled,andacrdingtotheirclinicaloutme,theyweredividedintocuredgroupwith17patientsandunredgrcjpwith12patients.Peripheralbloodsampleswerecollectedfrombothgroupsatbaseline,12weeks,and24weekstomeasurebloodroutineindices,liverfunctionparameters,hepatitisBmarkers,andMindinprotein.HBsAg,alanineaminotransferase(ALT),aspartateaminotransferase(AST),andMindinproteinatdifferenttimepointsweremparedbetweenthetwogroups.Theindependent-samplesttestwasusedforcomparisonofnormallydistributedcontinuousdatabetweentwogroups,andtheMann-WhitneyL/testwasusedformparisonofnon-normallydistributedntinuousdatabetweentwogroups;aSpearmanrrelationanalysiswasusedtoinvestigaterrelation;amultiplelinearregressionanalysiswasusedtoinvestigatetheinflenofHBsAgandALTonthententofMindinprotein.ResultsTheanalysisofbaselinedatashowedthatthereweresignificantdifferencesinthelevelsofHBsAg,HBeAb,albumin,andalbumin/globulinratiobetweenthecuredgroupandtheunredgroup(allP<0.05).ThecuredgrouptendedtohaveagradualincreaseinthelevelofMindin,andthelevelofMindinat24weekswassignificantlyhigherthanthatatbaseline(P<0.05).ThecuredgrouphadasignificantlyhigherlevelofMindinproteinthantheunredgroupat24weeks(B=0.019).ThecuredgrouphadasignificantlylowerlevelofHBsAgthantheuncuredgroup(P<0.05),withasignificantchangefrombaselinetoeachtimepointwithinthecuredgroup(P<0.05).Inaddition,theIeveisofALTandASTintheredgrouptendedtofirstincreaseandthendecrease,andtheexpressionlevelsat12weeksweresignificantlyhigherthanthoseatbasefine(P<0.05).At12weeks,therewasastronglinearcorrelationbetweenMindinproteinlevelsandALTintheuntreatedgroup(亡0.7608,P<Q.Q5)randfurthermultiplelinearregressionanalysisalsodemonstratedalinearrelationshipbetweenthetwo(三1.571,B=0,019),ConclusionThereisasignificantdifferenceinthelevelofMindinproteinbetweenthecuredgroupandthenon-curedgroupafter24weeksofPEG-IFN-2bantiviraltreatment,andtherefore,detectingthedynamicchangesofMindinproteincanbetterpredictthetreatmentoutcomeofCHB,whichprovidesareferenceforclinicalpractice.Keywords:HepatitisB,Chronic;MindinProtein;lnterferon-alphaResearchfunding:NaturalScienceFoundationofShaanxiProvince(2022JCYB-770)Mindin是一种名为Mindin/F-spondin的细胞外基质蛋白家族成员其与胚胎神经系统发育】、卵巢癌(旬、前列腺癌15*、消化系统肿瘤179)、糖尿病肾病口。)、心肌病2-、肠炎、动脉粥m更化3"5等多种疾病有_定相关性。作为一种模式识别分子，Mindin可直接与细菌结合并促进清除病毒和细菌大量研究7-23证明细胞外基质蛋白，如层粘连蛋白、血小板反应素和纤维连接蛋白，作为整合素配体在体外和体内促进中性粒细胞和巨噬细胞的黏附和迁移。SlJn等口】开展的体内及体外实验中显示，经缺血/再灌注诱导后Mindin均能够引起炎症细胞因子及趋化因子的释放，从而促进炎症反应。笔者前期通过测量CCI4诱导急性肝损伤小鼠模型中的Mindin蛋白表达，推测可能是损伤因素CCL诱发某些危险信号介导了Mindin的下调,从而诱发急性肝损伤的进展【24。此外在小鼠肝脏缺血/再灌注L】、非酒精性脂肪肝模型1251中，Mindin的表达均有显著变化.所以Mindin蛋白在肝病的发展和转归过程可能存在关键作用因此，本实验旨在通过观测Mindin蛋白在慢性乙型肝炎(CHB)应用聚乙二醇干扰素-2b(PEG-IFNa-2b)抗病毒治疗过程中的动态表达，以探求Mindin蛋白在CHB病情发展中所起的作用，为CHB的治疗和预后改善提供新的思路。1资料与方法1.1研究对象选取于本院行PEG-IFNa-2b治疗的CHB患者29例，男性15例，女性14例；年龄2060岁，平均(37.7±9.8)岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南(2019毓)【6诊断标准。纳入标准：(1)年龄1865岁；(2)HBsAg阳性超过6个月。排除标准：(1)合并严重心、脑、肺、肾、血液系统等原发性疾病；(2)伴有甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、神经性耳聋、精神病或有精神疾病史；(3)失代偿期肝硬化或肿瘤患者；(4)有酗酒、吸毒史或未能控制的癫痫、糖尿病、高血压和自身免疫性疾病；(5)合并其他嗜肝病毒感染和/或HIV感染；(6)妊娠或哺乳期妇女。患者治愈的标准：(1)血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到；(2)HBeAg阴转；(3)伴或不伴HBsAg血清学转换【27】；不满足上述标准的患者被纳入未治愈组。1.2研究方法入组的CHB患者接受PEG-IFNa-2b(180g次，皮下注射，1次/周；厦门特宝生物工程股份有限公司)治疗。入组患者于治疗基线、12周、24周检测血常规、肝功能、乙型肝炎标志物定量和Mindin蛋白含量使用美国雅培公司生产的Architecti2000化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测血清HBV标志物；使用上海科华生物工程股份有限公司生产的奥林巴斯AU2700生化仪检测肝功能。1.3统计学方法采用SPSS26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以；±s表示，两组间比较采用成组f检验，多组间比较采用单因素方差分析，同组内不同时间段间的比较采用重复测量资料的方差分析；非正态分布的计量资料以M（Q25）表示，两组间匕限采用Mann-WhitneyU检验。采用SPearmarl相关性分析对Mindin蛋白与HBSAg、ALT、AST的相关性进行分析。多元线性回归分析探讨HBSAg、ALT水平对Mindin蛋白的影响。P<Q.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料29例患者中治愈12例，未治愈17例。未治愈组与治愈组间HBSAg、抗-HBe、Alb和白蛋白任求蛋白比值比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）.治愈组、未治愈组和对照组（以11名健康人基线Mindin蛋白含量作为对照，男性5例，女性6例）所测基线Mindin水平分别为（223.7+68.8）PamL、（222.4±66.5）pg/mL和（235.2±54.4）pg/mL,三组间差异无统计学意义（P=0.87）（三1）2.2治愈组和未治愈组不同时间点Mindin与转氨酶、HBsAg的动态变化HBsAg:治愈组HBsAg水平逐渐下降，组内各时间点与基线时比较差异均有统计学意义（P值均0.01）；两组间基线、12周和24周比较差异均有统计学意义（P值均<005）。ALT:治愈组ALT水平先升后降，12周时与基线比较差异有统计学意义（P<0.05）；未01II由金缗未n金总anMfi图1三组间基线Mindin水平比较Figure1ComparisonofbaselineMindinlevelsamongcured,uncured,andhealthyntrols治愈组ALT水平则逐步上升，24周时与基线比较差异有统计学意义（P<0.05）o两组间24周时比较差异有统计学意义（P=O.012）AST:治愈组AST水平初后降，组内各时间点与基线比较差异均有统计学意义（产值均<001）；未治愈组组内各时间点与基线时比较差异均有统计学意义（尸值均<005）两组间24周时差异有统计学意义（p=o.006）oMindin蛋白：治愈组Mindin蛋白水平呈现持续上升的趋势，24周时与基线时比较差异有统计学意义（P<Q.05）；24周时治愈组Mindin蛋白水平显著高于未治愈组（庄0019）（图2,表2）。表1患者基线和人口统计学资料Table1Baselineanddemographicdataofthepatients基线特征未治愈组（11=17）治愈组（n=12）统计值产值男性60%40%/=4.4410.060锚（岁）41.1±9.935.2±9.4¢=1.6320.114HBsAg(Iog10IUZmL)2.6±0.71.9±1.1t=-1.9960.046抗-HBS(mlmL)0.3(0.0-2.2)0.1(0.01.8)Z=-O.1420.887HBeAg(sfoo)0.4(0.3-0.7)0.4(0.3-0.6)Z=-Q.3490.727抗-HBe(s)0.28(0.031.05)0.01(0.011.10)Z=-2.1080.035抗-HBC(Sfco)8.25±0.548.04±1.75t=-0.2790.781TBil(molL)11.9±4.514.2±6.6I=-1.0430.307DBiI(molL)2.7(2.2-4.3)3.3(2.0-4.7)Z=-O.1710.864ALT(LVL)25.3±16.319.8±12.0f=-1.2090.227AST(IVL)25.1±10.120.4±5.1f=-1.2850.199总蛋白（如）71.5±6.769.5±5.9拦0.7980.432Alb(gL)45.9±3.541.7±4.0t=-2.1350.033Gb(gL)25.6±4.127.9±3.7/=-1.4930.149白蛋白/球蛋白比值1.8±0.31.5±0.2t=-2.5720.010GGT(UL)15.5(12.5-22.8)17.0(11.0-38.8)Z=-O.2580.797ALP(ML)74.5±24.863.1±34.0t=-0.8750.382总胆汁酸（PmoI/L）6.2(2.8-9.2)3.2(1.8-7.2)Z=-O.9780.328a-L-岩藻穗甘酶（U/L）26.0±5.126.5±7.9I=-O.5420.588前白蛋白（mg/L）225.8±31.9212.1±46.3t=0.8630.397胆碱酯酶（UQ8097.8±1593.07247.1±1738.3l=-1.5430.131治吼_冬油电蛔O ，IO1224吒G7FN-2b培疗时源(M>PEGMNaQb治疗(A)PCG-IFNQ-ZbiHIIS ) ：S«Je 未含Ci喧35OMO3E1- AXten72.3血清Mindin蛋白与HBSAg、ALT和AST水平的相关性分析治愈组各时间点CHB患者血清Mindin蛋白水平与HBSAg、ALT和AST水平均未有显著相关性（尸值均>0.05）。未治愈组12周时血清Mindin蛋白水平与ALT呈现出输励值线相关性（0.7608,P<0,05）2.4血清Mindin蛋白与HBSAg、ALT和AST水平的回归分析采用多元线性回归分析探讨未治愈组12周HBSAg、ALT和AST水平对Mindin蛋白的影响，结果显示多谈蛔归方程具有统计学意义（F=5.695,P=O.027）,各个自变量的偏回归系数及95%C如表3所示。图2HBSAg、转显酶和Mindin的动态变化Figure2DynamicchangesinHBsAg,transaminase,andMindin表3多元线性回归分析Table3Multiplelinearregressionanalysis指标偏回归系数95%C嘴常量154.68152.698-256.6640.009HBsAg24.129-17.19965.4560.210ALT1.5710.3542.7880.019AST-0.263-1.230-0.7040.5403讨论乙型肝炎的治疗过程中要克服高水平的病毒复制，通常需要强有力的细胞介导的免疫反应1281O目前，IFN和PEG-IFN已经广泛应用于乙型肝炎的治疗过程中IFN可与免疫细胞结合，从而触发包括主要组织相容性复合体I类抗原表达，效应细胞激活以及与细胞因子级联的复杂相互作用"9-3。）；作为其免疫调节活性的一部分JFN还刺激辅助性T淋巴细胞（Thl型细胞）的产生，并减少Th2抑制细胞的产生。这些协同作用的结果是诱导感染细胞中的抗病毒状态，从而直接抑制病毒复制并通过IFN相关的免疫调节刺激增强宿主的特异性抗病毒免疫反应（例如激活巨噬细胞和自然杀伤细胞等效应细胞）田】。另外，IFN可以抑制病毒RNA前基因组包装到核心颗粒中，并且增强了HBsAg在肝细胞上的表达（32）。最近的研究同样表明，PEG-IFN还可能通过抗病毒细胞因子对核CccDNA小染色体的表观遗传调控（331或诱导核HBVcccDNA的特异性非肝毒性降解而发挥相应的功效【34。因此，IFN主要通过诱导机体发生抗病表2HBsAg4转氨能和Mindin基线、12周和24周的动态变化Table2DynamicchangesinHBsAg1transaminase,andMindinatbaseline,12weeks,and24weeks未治愈组(c=17)台愈组(11=12)统计值户值HBsAg(Iog10IUmL)基线2.6±0.7L9±1.1V-L9960.04612周27(19-3.1)0.6(0.3-15)Z=-3.504<0.l24周17(11-27)0.3(0.0-13)Z=5.436<0.lALT(UA)基线25.3±16.319.8±12,0/=-1.2090.22712周27.0(18.0-57.0)40.0(19.0-106.0)Z=-1.0590.28924周58.8±35.430.8±18.3f=2.7020.012AST(UL)基线25.l±10.120.4±5.1/=-1.2850.19912周55.0(41.0-60.0)68.0(46.0-11L0)名-1.0820.27924周60.9±25.637.1±15.443.0180.6Mindin(pg/mL)基线222.4±66.5223.7±68.8f=-0.0510.95912周260.1±65.0259.5±71.9/=0.0240.98124周251.5+38.4317.3+51.2t=-2.6730.019毒免疫反应，从而清除病毒，而且抗病毒免疫应答主要由细胞毒性T淋巴细胞介导【蚣36L故T淋巴细胞的启动对于机体的抗病毒免疫反应尤为重要Mindin蛋白作为模式识别分子和整合素配体可以启动T淋巴细胞，Li等【脑】研究表明T淋巴细胞的有效启动依赖于Mindin蛋白。因此可进一步推断，高水平的Mindin蛋白对于促进HBV的清除和疾病的康复发挥着重要作用。本研究通过对治愈组与未治愈组Mindin蛋白水平的变化进行观察，发现治愈组24周Mindin蛋白含量与基线相比显著提高（P<0.05）.然而未治愈组各时间点与基线相比，Mindin蛋白水平均无显著性差异（尸值均>0.05）组间比较同样发现，24周时治愈组Mindin蛋白水平显著高于未治愈组（P=0019）.因此，两组间Mindin蛋白水平变化的差异，尤其是24周Mindin蛋白水平的变化可能是预测患者临床治愈的重要因素，Mindin蛋白对于促进HBV的清除起到了重要作用。进一步分析Mindin蛋白与其他指标的相关性，结果显示，治愈组患者Mindin蛋白水平与其他指标均无相关性，而未治愈组Mindin蛋白水平与ALT水平呈现出较强的直线相关性。ALT水平可反映肝脏的炎症水平，因此Mindin蛋白与其存在的正相关性也反映了其与肝脏炎症程度密切相关.线性回归模型结果支持ALT水平与Mindin蛋白水平存在线性关系（P=O.027）。T淋巴细胞的启动与聚集同时也促进了肝脏的免疫病理学损伤1381O乙型肝炎发生的肝损伤并不是HBV直接对肝细胞产生破坏，而是机体自身的免疫系统在清除潜伏在肝细胞内的HBV时，对自身肝细胞产生损伤的结果【叼。肝细胞的损伤可以导致血清转氨酶的升高，这一病毒学反应十分重要。在IFN或PEG-IFN治疗乙型肝炎的过程中可发生转氨酶水平的明显升高本研究中，治愈组ALT水平先升后降，而未治愈组ALT水平呈逐步上升趋势0治愈组12周ALT水平较基线显著上升（P<（）.05）；未治愈组12周ALT水平与基线相比并无显著差异（P=O.295）,而24周时较基线显著提高（P<0.05）因此，ALT高峰的推迟也从一定程度上解释了患者疗效不佳。一部分原因可能是因为该部分患者的免疫系统并未在早期激活，从而导致了应答不佳。综上所述，Mindin蛋白作为免疫系统的重要增强因子，通过启动T淋巴细胞在PEG-IFN-2b治疗CHB的过程中起到了重要作用。目前，对于Mindin蛋白的作用机制和主要的生化反应途径仍不清楚，希望本研究可以抛砖引玉，期待未来对于Mindin蛋白有更加深入的研究，为CHB的治疗和预后判断提供新的指标。伦理学声明：本研究方案由西安交通大学第二附属医院伦理委员会审批，批号为2018033所有研究对象入组前均签署了书面知情同意书。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：王怡恺、张欣负责课题设计，资料汇总分析，撰写论文；吴凤萍、刘晨瑞、郝苗参与收集数据，修改论文；吕莎莎、张苗苗负责数据分析和整理；党双锁、张欣负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：11SUNP.ZHANGP.WANGPX.ctal.Mindindeficiencyprotectstheliveragainstischemia/reperfusioninjury!J.JHepa<ol.2015,63(5):1198.1211.DOI:10.1016j.jhep.2015.06.033.(2HUHS.XINN.LIUJX.eal.CharacteriwionofF-spondininJapa-ncscflounder(ParslichthysOlivaceuS)anditsroleinthenervoussystemdevelopmentofteleosu(J.Gene.2016,57512Pl3):623-631.DOI:10.1016j.g0c.2015.09.037.31GYLLBORGD.AHMEDM,TOLEDOEM,etal.Thematricellularpro-tcinR-spondin2promotesmidbraindopaminergicneurogenesisanddiffereniationJ),StemCellReports.2018.11(3):651-664.DOI:10.IOI6j.stemcr.2OI8.O7.OI4.4LEES.JUNJ.KIMWJ,etal.WNTsignalingdrivenbyR>spondinIandLGR6inhigh-gradeserousovariancancerJ.AniicancerRes.2020>40(Il):6017-6028.DOI:10.21873am>canres.14623.5ARDURAM.GImERRE2ROJASI.ALVAREZ-CARRldNL.etal.Thesecretedmatrixproteinmindinincreasesprostatetumorpro-grcssionandtumor*bonccrosstalkviaERK172rcgulationJ.Carci-nogenesis,2019,40(7):828-839.DOl:10.1093/carcin/bgz105.6)JlNC.LlNJR.MAL.ctal.Elevatedspondin-2expressioncorrelateswithprogressionandprognosisingastriccanccrJ.Oncotargct.2017,8(6):10416-10424.DOI:10.18632onco<argct.14423.7LUHM.FENGY.HUYL.ctal.Spondin2promotestheproliferation,migrationandinvasionofgastriccancercells(J.JCellMolMed.2020k24(1):98-113.DOI:10.111ljnm.14618.8)WANGLF,LIUYS.YANGB.etal.TheextracellularmatrixproteinmindinaienuaescoloncancerprogressionbyblockingangiogencsisviaEgr-I-mediatedrcgulationJ).Oncogenc.2018.37(5):601-615.DOI:10.1038onc.2017.359.9CHENGXS.HUOYN.FANYY.ctal.MindinservesasatumoursuppressorgeneduringcoloncancerprogressionthroughMAPK/ERKsignallingpathwayinmiccJ.JCellMolMcd.2020,24(15):8391-8404.DOI：10.Illijcmm.15332.(10JKahveCIOGLUS.GucluM.UstundagY.ctal.Evaluationofse-rumSpondin2levelsinchedifferentstagesoftype2diabeticnc-phropathyJ.Nephrology.2015.20(10):721-726.DOI:10.Illl/ncp.12507.(IllMURAKOSHIM,TANIMOTOM,GOHDAT,Gal.Mindin:AnovelmarkerforPodOCyteinjuryindi<be(icnephropathyJ.NephrolDialTransplant.2011.26(7):2I53-2i60.DOI:10.1093ndtgfq708.(I2DOdANT,YETIMM.GELJKO,ecal.InvestigationofmindinlevelsinhypertensivePdIielHSwithleftventricularhypertrophyandQRSfrag-mentationonClecirocardiographyIJ.AcuCardiol2018.73(6):544-549.DOI:10.1080/00015385.2017.1418616.13ZHULH.HUANGL.ZHANGXJ.ctal.Mindinregulatesvascularsmoothmusclecellphenotypeandpreventsncoin(imaformationJ.ClinSci.20l5fc129(2):129-145.DOI:10.1042CS20140679.(14)GULENGB.LIANYM.RENJL.Mindinisuprcgula<cdduringcolidsandmayactivateNF-kappaBinaTLR-9mediatedmanncrJ.WorldJCtasiroemerol,2010,16(9):1070-1075.DOI:IO.3748wjg.vl6.i9.IO7O.15ZHANGC.QINJJ.GONGFH.ctal.Mindindeficiencyinmacrophagesprotectsagainstfoamcellformationandatherosclerosisby(ar-ge(ingLXR-B(J.ClinSci.2018.132(11):1199.1213.DOI:10.1042/CS2OI8OO33.1.IUYS.WNGLF.CHENGXS.al.Thepauern-recogni(ionmol-cculcmindinbindsintcgrinMac-Itopromotemacrophagehago-CygSiSviaSykactivationandNF-Bp65translocauon(J.JCellMolMed.2019.23(5):3402-3416.DOI:10.11!l)cmm.14236.BONNANSCCHOUJ,WERBZ.Remodellingtheextracellularmatrixindevelopmentanddiscase(J.NatRcvMolCellBiol.2014.15(12):786-801.DOI:10.IO38nrm39O4.WECKBACHLT.COLAA、WINKELMANNM.e(a).Thecykinemid-kinesupportsneutrophiltraffickingduringacuteinflammationb>,promotingadhesionvia2incegrins(CD11CD18)J.Blood.2014,123(12):1887-1896.DOI:10.1182blood-20i3-06-510875.AERBAJ1NA1W.LIULH.ZHUJQ.ctal.Gliamaturationfactor-rcguIatcsmonocytemigrationthroughmodulationofl*intcgrinJ.JBiolChenu2016.291(16):8549.8564.DOI:10.IO74jbc.Ml15.674200.KlMGD.LEESE.YANGHN.ctal.2intcgrins(CD11!8)arces-sentialfortheChemosensoryadhesionandmigrationofpolymorphouclcarleukocytesonbacterialcclluloscJ.JBiomcdMatcrRcsA.2015,103(5):1809-t8l7,DOI:10.1002jbm.a.353l6.ALTORKIT,MULLERW.BRASSA.e(al.Theroleof,integrininden-dri(iccellmigrationduringinfec(ion(J.BMCImmunol.2021.22(1):2.DOI:10.1I86sI2865-020-00394-5.Benedictoa.marquezj.herreroa.cta.DCCrCaSCdcxprcssionofthe>intcgrinontumorcellsisassociatedwithareductioninlivermetastasisofcolorectalcancerinmiccJ.BMCCancer,2017,17(1):827.DOI:10.1186sl2885-Ol738232.1.EES.BOWRlNK.HAMADAR.ctal.ExtracellularmatrixIumicande-positedonthesurfaceofneutrophilspromotesmigrationbybindingtobea2integrinJ.JBiolChem.2009284(35):23662-23669.DOI:10.1074/jbc.M109.026229.ZHANGX.WANGWJ.ZHAIS,ctal.ExpressionofMindin.apatternrecognitionmolecule,inumousemodelofacuteliverinjuryinducedbycarbon(e<rachlorideJ.JClinHepatol,2019,35(2):36837l.DOI:10.3969/j.issn.1001