传染病防治：中枢神经系统感染.docx

传染病防治：中枢神经系统感染内容提要中枢神经系统感染是由病毒、细菌、结核杆菌、真菌等病原体侵犯脑脊髓膜和/或脑实质所致的严重感染，临床上多表现为发热、颅高压症状以及意识障碍等；脑脊液检查是确诊的重要依据，积极的抗感染治疗以及对症支持治疗常可明显改善病人预后。中枢神经系统感染可分为脑膜炎和脑实质感染二部分，实际上该二部分的病变往往相互影响，前者虽以脑膜感染为主，但可同时累及脑实质，严重者可表现为脑膜脑炎型；脑实质感染感染多数亦可累及脑膜、引起相对轻的脑膜炎症。一般脑膜炎可分为化脓性及非化脓性二大类，前者起病急，由各种化脓性细菌（包括脑膜炎双球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌及革兰阴性菌等）引起；非化脓性组中，由病毒及阿米巴原虫引起者起病多急，而由结核杆菌、新型隐球菌、及其它真菌所致者多呈亚急性或慢性过程。二组的鉴别大多依据于脑脊液（CSF）的改变，化脓性者外观混浊，细胞数1X1（）9L,以多核为主，蛋白质明显增高，糖显著降低；非化脓性者CSF外观一般多清，细胞数0.050.5×io9l,o蛋白质含量大多正常或轻度增高，糖大多正常或轻度降低（结核及隐球菌性脑膜炎例外）。中枢神经系统感染有相似的临床表现，归纳如下。(一)全身症状发热，全身酸痛等毒血症状，部分婴儿及少数成人可有呕吐、腹泻等胃肠道症状、精神萎糜、嗜睡、烦燥等。结核、真菌引起的中枢感染起病常较慢，全身表现不明显。(一)神经系统表现，脑膜炎共有症状与体征为：1.颅内压增高：脑膜的充血水肿和累及实质所致的充血水肿均可导致颅内压增高，临床主要表现有头痛、喷射性呕吐，视乳头水肿，视力模糊，意识障碍及抽搐等，幼儿可见前囱饱满。2 .脑膜刺激征：脑膜炎累及脊神经根部脊膜时，出现颈项强直，克氏征、布氏征阳性。3 .脑实质炎症表现：(1)大脑皮层的病变可引起意识障碍，其程度不一，可自嗜睡，直到昏迷。(2)运动通路的改变：表现为惊厥、瘫痪等。(3)神经反射的改变：因反射通路障碍，腹壁、提睾等浅反射消失或由于大脑皮质的抑制减弱，下运动神经原释放，因而出现膝反射亢进及踝阵挛等。(4)严重的脑实质损害可使脑水肿加剧，引起脑疝。天幕裂孔疝可压迫患侧动眼神经，使患侧瞳孔增大，不规则,对光反应迟钝，枕骨大孔疝可使呼吸骤停。一、病毒性脑膜炎及脑膜脑炎病毒性脑炎和病毒性脑膜炎均是指多种病毒引起的颅内急性炎症，由于病原体致病性能和宿主反应过程的差异，形成不同类型疾病。若炎症过程主要在脑膜，无临床重点表现为病毒性脑膜炎。主要累及大脑实质时，则以病毒性脑炎为临床特征，其病情趋重。大多患者具有病程自限性。病毒性脑膜炎发病率每年为1127/10万。临床表现类同，主要侵袭脑膜而出现脑膜刺激征，脑脊液中有以淋巴细胞为主的白细胞增多。病程呈良性，多在2周以内，一般不超过3周，有自限性，预后较好，多无并发症。病毒侵犯脑膜同时若亦侵犯脑实质则形成脑膜脑炎。根据病情情况可呈大小不同的流行，亦可散在发病。（一）病因目前仅有1/3左右病例可确认为某种病毒引起，其中，乙脑由属于虫媒病毒黄病毒科黄病毒属的乙型脑炎病毒引起，属B类传染病；其他大多数（80%）为肠道病毒，如EeHO病毒4、6和9型，柯萨奇A、B组病毒，流行性腮腺炎病毒，淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒，少见的有肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒等。另外，单纯疱疹病毒I型、II型、腺病毒、水痘一带状疱疹病毒除引起脑实质炎症外，也可仅累及脑膜。肠道病毒引起的病毒性脑膜炎其发病高峰主要在夏秋和早秋。腮腺炎病毒脑膜炎一般多见于冬、春季节，与腮腺炎同时流行。淋巴细胞脉络膜脑膜炎则以晚秋和冬季较常见，而单纯疱疹病毒脑膜炎发病无明显季节性，或由单纯疱疹病毒的直接接触感染，或为潜在感染后的重复反应引起。（二）病理机制病毒各自经肠道（如肠道病毒）或呼吸道（如腺病毒和出疹性疾病）进入淋巴系统繁殖，然后经血流（虫媒病毒直接进入血流）感染颅外某些脏器，此时患者可有发热等全身症状。若病毒在定居脏器内进一步繁殖，即可能入侵脑或脑膜组织，出现中枢神经系统症状，因此，颅内急性病毒感染的病理改变主要是大量病毒对脑组织的直接入侵和破坏，然而，若宿主对病毒抗原发生强烈免疫反应，进一步可导致脱髓鞘、血管与血管周围脑组织损害。（三）临床表现病情轻重差异很大，取决于病变主要是在脑膜或脑实质。一般说来，病毒性脑炎的临床经过较脑膜炎严重，重症脑炎更易发生急性期死亡或后遗症。1.病毒性脑膜炎急性起病，主要表现为病毒感染的全身中毒症状和脑膜刺激症状，如发热、头痛、畏光、肌痛、恶心和呕吐、食欲减退、腹泻和全身乏力等。本病病程在儿童常超过1周，成年病人的症状可能持续2周或更长时间。可有颈项强直等脑膜刺激征，一般很少有严重的意识障碍和惊厥，无局限性神经系统体征。病程大在多23周内。除神经系统的症状和体征外，其他临床表现随患者的年龄、免疫状态和病毒种类及亚型的不同而异，如幼儿患者可出现发热、呕吐、皮疹等症状，而颈强直和前囱隆起等体征轻微，甚至缺如；手-足-口综合征常发生于肠道病毒71型脑膜炎，非特异性皮疹常见于埃可病毒9型脑膜炎。2.病毒性脑炎起病急，其临床表现因主要病理改变在脑实质的部位、范围和严重程度而有不同。大多数患者在弥漫性大脑病变基础上主要表现为发热、反复惊厥发作、不同程度意识障碍和颅压增高症状。若出现呼吸节律不规则或瞳孔不等大，要考虑颅内高压并发脑疝可能性，部分患者尚伴偏瘫或肢体瘫痪表现。若脑部病变主要累计额叶皮层运动区，临床则以反复惊厥发作为主要表现；若脑部病变主要累积额叶底部，题叶边缘系统，患者则主要表现为精神情绪异常。其他还有以偏瘫、单瘫、四肢瘫或各种不自主运动为主要表现者，不少患者可能同时兼有上述多种类型表现，当病变累及锥体束时出现阳性病理征。病毒性脑炎病程大多23周，多数完全恢复，但少数遗留癫痫、肢体瘫痪、智能发育迟缓等后遗症。(四)实验室检查1 .脑电图以弥漫性或局限性异常慢波背景活动为特征，少数伴有棘波、棘慢综合波。慢波背景活动常提示脑功能智能障碍。脑电图异常并不能证实病毒感染性质，某些患者脑电图也可正常。2 .血液检查(1)周围血象：白细胞计数大多正常，亦有减少或中性增多。如出现大量非典型单核细胞，且嗜异反应阳性时，提示EB病毒感染。3 .脑脊液检查(1)常规检查：脑脊液压力正常或轻度升高，色清，白细胞数增加，(10100O)XlO6/L不等，早期以中性粒细胞为主，几小时后主要为淋巴细胞。(2)生化检查：蛋白质正常或稍高，糖及氯化物一般为正常。但在腮腺炎病毒性脑膜炎和淋巴细胞脉络膜脑膜炎患者，糖含量可减少。(3)可见单克隆IgG正常或轻度增高。腮腺炎病毒脑膜炎病例的脑脊液中可测出单克隆IgG腮腺炎特异抗体，并可持续存在1年。4 .病毒学检查绝大多数病毒性脑膜炎实际上没有必要作出确切病原诊断，因为其为良性自限性病程，治疗上只需对症治疗，不需要用抗生素。若为确定病原，可以从脑脊液分离病毒；从急性期和恢复期血清和脑脊液中检测IgM抗体或病毒抗原。（五）预后急性病毒性脑炎的预后与所感染的病原密切相关，同一病毒感染的流行其严重程度每年也可有不同，大多可完全痊愈，不留任何后遗症。单纯疱疹病毒引起者预后较差，不少存活病人留有不同程度的后遗症。（六）治疗本病缺乏特异性治疗。但由于病程自限性，急性期正确的支持与对症治疗，是保证病情顺利恢复、降低病死率和致残率的关键，主要治疗包括：1、维持水、电解质平衡与合理营养供给，对营养状况不良者给予静脉营养剂或白蛋白。2、控制脑水肿和颅压内高压：可采用20%甘露醇、速尿、等药物作脱水疗法。3、控制惊厥发作及严重精神行为异常：主要应去除引起抽搐的原因，如高热、水肿及呼吸道阻塞缺氧等。4、高热的处理：应用物理降温为主，药物降温为辅，可用3040%酒精擦浴，冰袋，口服或鼻饲消炎痛12.525毫克，或用安乃近滴鼻等。5、呼吸衰竭的处理：有效的控制高热、抽搐与水肿，保持呼吸道通畅，给氧，呼吸兴奋剂的应用等。必要时应及早作气管切开及人工呼吸。6、抗病毒药物：无环鸟昔每次510mgkg,每8小时1次，或其衍生物丙氧鸟昔，每5mgkg,每12小时1次。两种药物均需连用1014天，静脉滴注给药，主要对单纯疱疹病毒作用最强，对其他如水痘一带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒也有抑制作用。7、激素治疗肾上腺皮质激素可减轻炎症，水肿，对缓解症状有作用，成人可用氢化考的松100300毫克，每日一次共7天。二、化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎是由化脓性细菌引起的中枢神经系统感染性疾病。（一）病原学多数化脓性球菌均可引起化脓性脑膜炎，以肺炎链球菌、脑膜炎球菌及流感杆菌最常见，其次有葡萄球菌、肠道革兰阴性杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、沙门菌属等）及厌氧菌等。脑膜炎奈瑟菌仅存在于人体，可自带菌者咽部、病人的血液、脑脊液和皮肤瘀点中检出。系革兰染色阴性双球菌，能产生毒力较强的内毒素。肺炎链球菌为革兰阳性有荚膜的双球菌，已知有86种血清型，其中18种血清型可引起伴菌血症的肺炎链球菌肺炎，6种荚膜型（1、2、4、7、8、14）分别可单独引起严重感染。儿童以1、6、14和19型为主。国内引起脑膜炎的肺炎球菌对青霉素不敏感或耐药的菌株增多。流感杆菌系革兰阴性短小杆菌，本菌分为a、b、c、d、e、f6个型，其中b型荚膜株的致病力最强，菌体有荚膜，表面有纤毛，从而增强了对黏膜的黏附力。本菌进入呼吸道黏膜上皮，并可侵入血流繁殖，侵入中枢神经系统。（二）流行病学1.季节：流脑有严格的季节性，冬春季为多见，流感杆菌脑膜炎亦以冬春两季为多：肺炎球菌脑膜炎全年均可发病,但冬春二季的发病率较高;腮腺炎病毒脑膜炎亦然；夏秋季节则以肠道病毒脑膜炎为多见。2 .家族中发病情况：若兄弟姐妹中有二人同时发病。则多见为流脑及流感杆菌脑膜炎。3 .医院内获得感染的化脓性脑膜炎：主要为耐药程度高的革兰阴性杆菌如肺炎杆菌、沙雷菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌，以及耐药性葡萄球菌及厌氧菌等。4 .细菌入侵途径病原菌可通过下列途径达到中枢神经系统。(1)脑膜旁邻近器官的感染或其它部位的感染：脑膜炎患者伴鼻窦炎时，其致病菌可为肺炎双球菌，金葡菌及溶血性链球菌；中耳炎：在急慢性中耳炎时，致病菌可破坏骨壁或经血行侵入蛛网膜下腔，病原菌以肺炎双球菌，变形杆菌及大肠杆菌为主；上呼吸道感染：脑膜炎双球菌可先引起鼻咽部感染继而入血；肺炎：在肺炎球菌和金葡菌脑膜炎中，以肺炎为入侵途径者占半数左右；败血症：金葡菌败血症可并发金葡菌脑膜炎，据统计并发率可达38%,革兰阴性菌败血症也可并发脑膜炎；皮肤病肿：可为金葡菌脑膜炎的主要原发灶。(2)颅外伤：脑外伤所致的鼻漏常引起复发性脑膜炎，其病原菌80%为肺炎双球菌，其它常见菌为革兰阴性杆菌及金葡菌。此外，颅外伤可使额骨骨折，在蹬骨、蜗窗、前庭窗、耳咽管等处发生裂缝。可与蛛网膜下腔相通，出现脑脊液耳漏，其的致脑膜炎的病原与鼻漏相似。(3)神经外科手术后：约有50%的革兰阴性杆菌脑膜炎发生于颅脑手术后。(4)腰椎穿刺污染：病原菌以金葡菌及铜绿假单胞菌为多见。(三)发病机制与病理病原体进入机体后是否入侵中枢神经系统，取决于机体的免疫状态及细菌的毒力两方面因素。在机体防御功能正常、细菌毒力弱的情况下，存在于一些部位的细菌仅处于寄居或带菌状态而并不致病；当人体免疫力明显下降或细菌毒力强时，细菌可自不同途径入侵脑膜而致病。化脓性脑膜炎最初病理现象是血脑屏障的破坏。细菌在血流中繁殖时，或用抗生素治疗后，细菌溶解，释放大量细菌活性产物，如细胞壁、内毒素和磷酸壁等。这些物质刺激脑血管内皮细胞、巨噬细胞、星形细胞和小胶质细胞，产生细胞因子如TNF-a、IL-loTNF-a和IL-l在诱发炎症反应中起协同作用，可活化脑血管内皮细胞上的CD18促白细胞黏附受体，使白细胞黏附于血管壁，释放蛋白溶解酶,破坏内皮细胞间的连接，导致血脑屏障渗透性增高，使白血球和血浆大量进入脑脊液中。另外，这些细胞因子可激活花生四烯代谢产物如前列腺素，并可产生血小板活化因子（PAF）,从而使血脑屏障渗透性进一步增加及脑内血栓形成。上述炎症介质及其细胞相互作用的结果，引起蛛网膜下隙的炎症反应，最终导致脑水肿、颅内压增高以及脑内细胞功能和代谢紊乱等一系列病理生理改变。（四）临床表现各种细菌所致的化脓性脑膜炎（简称化脑），有相似的临床表现，可归纳为感染、颅内压增高和脑膜刺激征三方面。临床表现很大程度取决于年龄，年长儿及成人可出现典型表现。常见病原菌引起的化脓性脑膜炎的临床特点：1.流行性脑膜炎（简称“流脑”）多发于冬春季，通常3,4月为高峰。任何年龄可被感染,但婴幼儿易感。起病急，以发热、头痛、呕吐、皮肤粘膜瘀点和脑膜刺激征为主要临床表现。少数病例起病急骤、病情凶险,有的以全身瘀点瘀斑和严重的循环衰竭为主（败血症休克型）；有的以脑实质损害为主，迅速出现惊厥、昏迷、呼吸衰竭（脑膜脑炎型）；其死亡率很高。瘀点与脑脊液涂片及培养阳性率较高，可超50%。2 .肺炎链球菌脑膜炎（简称“肺脑”）发病率仅次于流行性脑脊髓膜炎，多见于1岁以下的婴儿（占80%）和老年人，冬春季较多，常继发于肺炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、败血症或颅脑外伤。其炎症渗出物多分布于大脑顶部表面，故早期颈项强直不明显。由于渗出物中纤维蛋白较多，易致粘连和包裹性脓肿。硬膜下积液或积脓、脑脓肿、脑积水等并发症较其他化脓性脑膜炎多见。患者一般病情较重，病程多迁延和反复，脑脊液涂片及培养阳性率较高。3 .流感杆菌脑膜炎主要由b型流感杆菌引起，多见于出生3个月至3岁小儿，秋季较多，多数起病急，突然高热、呕吐、惊厥；部分起病稍慢，先有明显的呼吸道感染，经数日或数周后才出现脑膜炎表现。偶见皮疹，常并发硬膜下积液，亦可伴会厌炎、关节炎、蜂窝织炎及肺炎。易发生轻度贫血。脑脊液涂片常见极短小的革兰阴性杆菌。4 .葡萄球菌脑膜炎主要有金黄色葡萄球菌引起，各年龄组均可患病，但以新生儿及年长儿多见。多发生与夏季。常先有化脓性病灶如新生儿脐炎、脓疱疮、蜂窝织炎、败血症等。常为金黄色葡萄球菌脓毒败血症的迁徙病灶之一。病程中可见尊麻疹、猩红热样皮疹和小脓疱。脑脊液成脓性、混浊、易凝固，涂片见成堆革兰阳性球菌。血及脑脊液见可获阳性结果。5 .大肠埃希菌脑膜炎多见于出生3个月内婴儿，特别是新生儿及早产儿。本菌主要来自母亲产道、婴儿肠道及脐部等。此外、脊拄裂、尿布皮炎、中耳炎亦可为侵入门户。年长儿患病时应仔细检查背部中线皮肤有无交通窦道。脑脊液除化脓性改变外，常有臭味。预后差，病死率高。（五）实验室检查1 .血象白细胞明显增高，可达（2040）×1O7L,以中性粒细胞为主，可达080090°严重者白细胞总数可减少。C反应蛋白（CRP）是一种重要的急性时相蛋白，细菌感染时CRP浓度升高。有学者研究发现，革兰阴性菌脑膜炎的脑脊液和血清CRP含量均高于革兰阳性菌脑膜炎，可作为辅助检查方法。2 .脑脊液检查压力增加，外观混浊或脓样。白细胞数明显增加，达100OX1()6l以上，高者达数万，以中性粒细胞为主。蛋白明显增加，糖及氯化物早期可正常，晚期降低。脑脊液涂片及培养可找到病原菌。对初次腰椎穿刺脑脊液正常的可疑者，可再次复查。3 .细菌学检查(1)涂片检查脑脊液沉淀涂片用革兰染色常可找到病原菌。(2)细菌培养取鼻咽拭、血及脑脊液培养可获得病原菌。血培养阳性率为40%50%。对脑脊液常规阴性者，有时培养也可获致病菌。4 .特殊检查(1)脑脊液病原菌的抗原检测常用方法有对流免疫电泳、乳胶凝集法、血凝抑制试验、RIA.荧光抗体测定及ELlSA等，能较快检出脑脊液中各致病菌相应的抗原。(2)聚合酶联反应(PCR)适用于脑脊液革兰染色、细菌抗原检测及培养为阴性的脑膜炎病人，以PCR检测致病菌特有的基因片段,但有假阳性。（3）赏溶解物试验通过检测内毒素可间接证实革兰阴性菌的存在。（4）脑脊液酶学检测脑脊液中含有多种酶，可以鉴别化脓性脑膜炎与病毒性脑膜炎，磷酸己糖异构酶（PHI）和乳酸脱氢酶（LDH）在化脓性脑膜炎时升高，PHl较LDH敏感。（六）预后目前，发达国家的化脓性脑膜炎患儿成活率有了明显改善，总死亡率低于10%,脑膜炎球菌脑膜炎低于5%,但是持续性后遗症的发生率仍没有明显下降，约10%到230%。（七）治疗化脓性脑膜炎的治疗主要包括抗菌、对症及支持治疗。1.抗感染素治疗：治疗原则是：选用对病原菌作用强的抗菌药物。在脑脊液中浓度高的品种。足够的疗程，能快速杀菌达到无菌化。可根据致病菌种类尽量选择抗菌作用强的抗菌药物，再根据药物透过血脑屏障的能力（表）选用在脑脊液中浓度高（明显高于细菌最低抑菌浓度MIC）的抗菌药物。表常用抗菌药物的脑膜通透性易透入炎症时可达有效浓度炎症时可达一定浓度脑脊液中浓度低于MIC基本不能透入氯霉素青霉素氨节西林头泡哌酮两性霉素BSD贩拉西林头泡喂肠阿米卡星庆大霉素多粘菌素类甲硝嗖头抱吠辛头泡曲松妥布霉素奈替米星林可霉素类异烟朋头抱他唳氨曲南红霉素酮康哇利福平拉氧头施培氟沙星酮康嗖(>800mgdl)伊曲康哇乙胺丁醇美罗培南环丙沙星阿奇霉素口比嗪酰胺磷霉素克拉霉素氟康嘎氧氟沙星氟胞咯咤鞘内给药应尽量避免，给药不当常因药物在脑脊液中浓度过高而导致惊厥、昏迷等严重不良反应，甚至死亡。疗程因不同病原菌而异。流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为57d；流感杆菌脑膜炎的疗程不少于IOd（热退后至少继续7d）；肺炎球菌脑膜炎在热退至正常后继续用药1014d；革兰阴性杆菌脑膜炎由于复发率高，疗程至少4周；继发于心内膜炎的链球菌脑膜炎则需46W；CSF中细胞数及各项生化指标需恢复正常，CSF细菌涂片及培养均需转阴。各种细菌性脑膜炎的的病原治疗方案不同。流脑国内大多数地区以青霉素作为首选药物，氨芾西林亦可作为替换药物。头抱嚷肠、头泡曲松等的脑膜通透性好，亦是治疗流脑的有效药物。肺炎球菌脑膜炎肺炎球菌对青霉素一般仍敏感。但本病的炎症反应剧烈，常在脑组织中形成粘连，造成脑积水或失语、偏瘫等后遗症，病死率高达28%左右。近已发现肺炎球菌的耐药株，青霉素的MIC达12mgL,国外报道耐药率为20%,临床工作中应对此引起警惕。如分离菌株对青霉素不敏感，应选用头抱曲松或万古霉素。流感杆菌脑膜炎国内大多采用氨芾西林或氯霉素作为首选药物，也可采用抱嘎的或头抱曲松，在临床实践中均已取得良好疗效。4 4）.葡萄球菌脑膜炎、大肠埃希菌脑膜炎等的病原治疗可分别选用万古霉素、头抱曲松等敏感抗生素。5 .对症支持疗法高热时用物理或退热剂降温；惊厥者可给地西泮（安定）每次0.20.3mgkg（最大剂量不超过IOnlg）,缓慢静脉注射，或用苯巴比妥钠负荷剂量1020mgkg,12h后给维持量每天45mgkg,肌内注射。此外，有休克或颅内压增高时，应积极采用抗体克及降颅内压处理。保证足够的热量与液体量，对意识障碍及呕吐的患者应暂禁食，宜静脉补液，并精确纪录24h出入水量，细致检查有无异常的抗利尿激素分泌。如有液体潴留，必须限制液体量每天3040mlkgo当血钠达14Ommol/L时，液体量可逐渐增加到每天6070mlk0对年幼、体弱或营养不良者，可补充血浆或少量鲜血。6 .糖皮质激素目前认为激素作为抗炎物质在化脓性脑膜炎时可减少细胞因子释放，减轻脑水肿，降低颅内压和血脑屏障的作用。一般轻型病例不用，重症病人或脑膜易于粘连的病例，如肺炎球菌脑膜炎在有效抗生素应用的同时给药。(八)预防1.化脓性脑膜炎再发的原因多与免疫功能低下、先天畸形及后天损伤有关，必须及时治疗。2 .药物预防肺炎链球菌脑膜炎的药物预防可试用利福平，剂量IOmgkg,每天2次。服用2d,但鼻咽部细菌清除率仅70虬预防流脑可服SD或环丙沙星等。3 .免疫预防(1)流行脑膜炎的免疫预防:A群、C群为主的流脑预防注射多糖菌苗，保护率高，超过90%。(2)肺炎链球菌脑膜炎的免疫预防：目前有23价肺炎链球菌疫苗推荐适用于2岁以上肺炎链球菌疾病高危人群,包括年龄在65岁以上者、糖尿病病人、充血性心力衰竭病人、肝病病人、慢性酗酒者、脾切除者、肾病病人、其他心或肺疾病病人、脑脊液渗漏者及HIV感染病人。前往肺炎链球菌疾病高发区者亦应接种。(3)流感杆菌脑膜炎的免疫预防：流感杆菌b型荚膜多糖疫苗由磷酸多核糖基核醇(PRP)组成，在18个月至6岁儿童有效率为90%,但对婴儿无效，而此组人群对流感杆菌高度易感。两种组合疫苗、白喉CRMI97蛋白结合疫苗（HbOC）及脑膜炎球菌结合疫苗（PRP-0MP）可适用于所有儿童。三、结核性脑膜炎结核性脑膜炎（结脑）是由结核杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，是肺外结核病中最严重的一种类型。（一）病原学结核分枝杆菌是小型、杆状、需氧、不产芽抱的细菌。可在环境中发现，主要存在于土壤和水中。结核分枝杆菌及其他大多数分枝杆菌生长皆极缓慢；在多数培养质中的倍增时间均达1824小时。在固体培养基上，2.55周亦难见到可分辨的菌落。（二）流行病学目前半数以上患者为成人，其余为儿童，结核杆菌的播散有以下数种途径：儿童大多于继发于粟粒性结核，经血行播散而来；婴幼儿结核性脑膜炎往往来源于原发综合征,尤其是纵隔淋巴结的干酪样坏死破溃到血管，细菌大量侵入血循环，导致本病；少数患者可由脑内结核瘤、结核性中耳炎或脊椎结核盲接蔓延引起。除原发综合征外，肺部、泌尿生殖系、消化道等结核常是成人结核的原发病灶。成人结脑中3/4有上述病灶，而且以肺外为主。根据该病可并发于粟粒性肺结核，但通常在发病后数周才出现，也有人认为是室管膜下结核灶（RiCh灶）破溃至蛛网膜下腔所致，而非直接由血行播散至脑膜。（三）发病机制结核菌到达蛛网膜下腔，在人体过敏性增高的情况下，引起变态反应性炎症，感染波及软脑膜、蛛网膜，形成多数散在的以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的细小结节。若治疗及时、有效，病变可以完全吸收,反之，病变转至慢性和出现典型结核病理改变，如结核性肉芽肿、干酪样坏死等。病灶周围有炎症和纤维蛋白性渗出，后者多集中于脑底部，分布在WiIliS动脉环、脚间池、视交叉及环池等处。渗出物可压迫和损害视交叉、动眼神经和面神经等，导致视力减退、全盲及其他相应的颅神经症状。炎症累及下丘脑，可引起植物神经功能紊乱。渗出物阻塞环池则引起脑积水。病程后期由于炎性粘连，使蛛网膜结及浅表血管间隙回收脑脊液的能力减弱，导致非阻塞性脑积水。受脑膜病变的波及，脑实质浅层亦出现炎症，严重者可出现结核结节、结核瘤。下丘脑病变常引起植物神经功能紊乱。脑内动脉亦常受累，若形成血栓则引起脑梗塞。中脑动脉最易累及，并导致偏瘫；较小动脉栓塞则引起类似大脑炎的各种症状。脊髓蛛网膜和脊髓实质亦常出现渗出、结节和干酪样坏死。（四）临床表现1 .一般症状起病缓急不一，以缓慢者居多。低热，或为高热，常伴畏寒、全身酸痛、乏力、畏光、精神委靡、食欲减退等。小儿结核性脑膜炎的临床表现多较隐匿，缺少特征性。2 .神经系统症状、体征(1)脑膜刺激征多数病例早期即出现。粟粒性肺结核者若常规作脑脊液检查，有时脑脊液已出现显著改变，但病人并无脑膜刺激征。在婴幼儿和老年人的，脑膜刺激征多不典型。(2)颅内压增高征象有头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿、意识障碍，严重者出现脑疝、枕骨大孔疝，可迅速导致呼吸停止。(3)脑神经损害征象多见于面神经，次为外展神经、动眼神经、视神经，可为单侧，或为双侧，多数在疾病充分显现时才出现，但有时可以是结核性脑膜炎的首发征象。(4)脑实质损害征象表现多变，有瘫痪、去大脑强直、手足震颤与徐动、舞蹈样运动等不同表现，取决于病变损害部位。(5)植物神经受损征象表现为皮质一内脏联合损害如呼吸、循环、胃肠和体温调节紊乱等，亦可出现肥胖、尿崩症或抗利尿激素增高综合征。（6）脊髓受损征象可出现脊神经受刺激或脊髓压迫、椎管阻塞等症状、体征。（五）实验室检查1.脑脊液检查通常出现以下变化：压力增高，外观清晰或呈毛玻璃样，放置数小时后可因纤维蛋白增多而出现纤维薄膜;细胞数（IOo500）X6l,60%95%的病例以淋巴细胞占多数，但于疾病早期，4%17%的病人可以中性粒细胞为主；蛋白质含量多数病例IOoO2000mgL;56%88%病人的糖含量减至2.24mmolL以下。另以5ml脑脊液3000转min离心30分钟，沉渣涂片作抗酸染色找结核杆菌，脑脊液作培养及动物接种等则可增加病原确诊的机会。检测脑脊液中结核杆菌抗体或DNA的技术正在摸索中，腺甘脱氨酸酶（ADA）是与细胞免疫相关的酶，与T细胞的分化有关，阳性率90%左右。3 .影像学检查应常规作胸部摄片，以便了解肺内有无病变。CT可以揭示脑实质粟粒性结节、结核瘤等。其他表现多见者依次为：基底池的渗出物，脑水肿、脑积水及脑梗死等，间接改变也能提供可靠诊断依据。4 .眼底检查可发现脉络膜血管附近有圆形或椭圆形苍白色外绕黄圈的结核结节。（六）预后预后取决于人体的反应性、疾病的严重程度、结核菌的药物敏感性，以及治疗早晚和是否彻底。婴儿和40岁以上病人的预后较差，3岁以下患儿的病死率达18%55%。有神志改变如澹妄、昏迷者的病死率达30%以上。治疗宜彻底，治疗1L5年者有6.6%复发，不足1年者复发率高达25%o(七)治疗1 .抗结核治疗结脑的有效、正规治疗包括以下几方面。(1)选用易透过血脑屏障的抗结核药物，使CSF中药物能达到有效浓度常用的抗结核药物中以异烟朋(IsoniazidJNH)及叱嗪酰胺(PZA)较易透过血脑屏障，当脑膜炎症时它们在CSF中浓度与血中浓度几乎相等，而利福平(RFP),乙胺丁醇(EMB)在炎症脑膜脑脊液中的浓度也能达到有效水平。链霉素(SM)和对氨水杨酸(PAS)等不易透过血脑屏障，当脑膜炎症时通透性略有增高，但在脑脊液中的浓度仍低于MlC,因此在治疗结脑时首先应选用INlkPZA.RFP及EMB。(2)尽量选用杀菌剂及能渗透入巨噬细胞内的药物INlLPZA、RFP及SM均为杀菌剂，而EMB及PAS等为抑菌剂，治疗结脑时当然选用杀菌剂更为有效。由于结核菌是胞内寄生菌，因此治疗时必须选用能渗透入巨噬细胞中的药物，INH.PZA及氟喳诺酮类能渗透入巨噬细胞内杀灭结核菌，而RFP、SMEMB及PAS均不易渗入巨噬细胞内，因此，仍以用INHPZA及氟喳酮类为好。(3)联合用药。单独应用任何一种抗结核药物均极易产生耐药性，至少需同时应用2种药物才能减少或延缓耐药性的产生。鉴于结脑是一种严重的结核病，故需3种或4种药物联合应用以加强抗结核作用，最佳联合除了考虑药物在CSF中的浓度、是杀菌剂还是抑菌剂、能否进入巨噬细胞内等因素外，更重要的是防止联合用药后所产生的严重不良反应。(4)鞘内注射。一般无需鞘内注射，其适应证为：开始治疗已属结脑晚期，有椎管阻塞及脑积水表现者；脊髓型病人；经正规治疗l2w症状、CSF未改善者；严重肝脏损害不能全身用INH及PZA时。通常鞘内注射SM(从IOnIg渐增至IoOnIg)加地塞米松2mg,qd,连续注射至出现蛛网膜炎症状(尿潴瘤、下肢麻木或轻瘫)时停止注射，隔日注射效果不如每天注射满意。INH能较好地透过血脑屏障不需鞘内注射，但严重肝功能损害时INH应停止口服改为鞘内注射，剂量及方法与SM等同。(5)出现肝毒性反应时的用药调整。肝毒性反应是结脑治疗中最棘手的问题之一。若临床症状不明显仅轻度黄疸及转氨酶升高，可在严密观察下暂减少或停用PZA,待黄疸消退，肝功能恢复正常后再继续PZA治疗。若出现严重肝损、深度黄疸则除了停用PZA之外，还要停用INH,以防发生肝衰竭。此时可将INH改为鞘内注射,待肝功能恢复后再口服。必要时亦可脑室内给药。(6)长程治疗。按上述方案要坚持2年治疗，停药后才不会复发，曾有人提出包含PZA的强化短程疗法的治疗时间只要6m,但我们在临床实践中遇到治疗1L5年停药后仍有复发者，因此只要病人能耐受以坚持2年最佳。2 .激素应用在强有力的全身抗结核治疗中加激素可以缓解发热、盗汗、疲乏等毒血症症状，可加快意识的恢复，又可减少渗出、减轻蛛网膜下腔的粘连、降低颅内压、稳定血脑屏障功能等，因此在重型结脑治疗中加激素是有用的辅助治疗。通常用泼尼松龙4060mgd或地塞米松IOnIgd,分24次口服或肌注，至病情稳定，CSF明显好转(尤其糖及蛋白接近正常)才逐渐减量至停用，疗程需l3m。3 .对症治疗(1)降颅压和脑积水的治疗降颅压常为紧要的治疗问题。可采取静滴甘露醇、山梨醇、尿素等高渗液、联合吠塞米利尿脱水剂和醋氮酰胺减少脑脊液生成等治疗。，而药物脱水对梗阻性脑积水引起的高颅压疗效不佳时，应考虑施行脑室引流、分流手术等方法。（2）其他：高热及惊厥不止时，可用冬眠II号或其他镇静剂。为了改善神经系统代谢过程可用谷氨酸、复合维生素B、维生素B12及大量维生素C等；因呕吐、入量不足、脑性低钠血症时应补足所需的水分和钠盐。（八）预防可通过注意以下措施来预防本病的发生：注意营养，加强锻炼，增强体质；劳逸适度，保持情绪乐观；积极治疗原发结核，彻底清除结核病灶，防止继发感染；按时预防接种，接种卡介苗不但可预防肺结核等的发生，而且在新生儿时期接种卡介苗，使结核性脑膜炎的发病率明显降低。四、隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎（简称“隐脑”）是指隐球菌侵犯中枢神经系统所引起的严重感染。该病多是细胞免疫功能低下人群最常见的中枢感染性疾病之一，近年正常人群发病率有升高趋势。（一）病原学隐球菌至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新生隐球菌。新生隐球菌在组织中呈圆形或椭圆形，直径一般在46m,大小为红细胞的23倍，个别可达20Um,有很厚的透明荚膜。在普通培养基生长良好，生长最适宜温度为30?C左右，且能在37?C生长。可分为4种血清型（A、B、C、D型）。新生隐球菌系环境腐生菌，广泛生存于土壤和鸽粪中，偶可在水果、蔬菜、牛乳，以及健康人体的口腔、鼻腔、咽部、胃肠及皮肤等处分离到。（二）流行病学隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于2050岁。儿童相对少见，男性较女性为多，呈散发性分布。人群发生约0.20.8/100000,然而，近20年随着HIV的流行，隐球菌病显著增加，隐球菌感染是AIDS患者最常见的四个机会性感染之一，约80%隐球菌病患者与HIV感染有关。1.传染源。鸽粪是新生隐球菌新生变种临床感染的重要来源，此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等排泄物亦可分离出隐球菌，而土壤中的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成。2.传播途径。隐球菌病一般认为主要是从呼吸道吸入环境中的隐球菌袍子，导致肺部感染，而后血行播散至中枢神经系统。此外，消化道也可能是引起感染的另一途径，因为从各种食物中可分离到隐球菌。人与人、人与动物之间一般并不传播。3易感人群。人群普遍易感，但有一定自然免疫能力。（三）发病机制隐球菌的发病机制是多因素的，与病原菌的菌量、毒力以及机体免疫状态等因素相关。隐球菌侵犯中枢神经系统,病变的范围较广，易侵犯脑脊膜，也可同时侵犯脑实质，病变程度很不一致，可导致脑组织充血、水肿，也可引起脑组织局部缺血、软化，病变常见于脑基底节、丘脑和大脑皮质区。此外，还可形成颅内肉芽肿、脑积水。（四）临床表现隐脑在中枢神经系统真菌感染中最为常见，多见于成年人，起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程，起病前可有上呼吸道感染史。少数患者急性起病，多数为免疫抑制或缺陷患者，病死率高，约2周即死亡。约12.5%患者伴有颅外感染,AIDS患者则高达50%o根据中枢神经系统隐球菌感染的症状、体征和头颅CT改变。一般临床分为3种类型：脑膜炎型：临床最为常见，病变主要侵犯脑膜，临床表现为脑膜刺激征；脑膜脑炎型:AlDS患者最为多见，除脑膜病变外，还有脑实质的损害，可出现相应部位的症状和体征；肉芽肿型：相对少见，可因颅内肉芽肿压迫脑神经造成相应的神经系统症状和体征。通常头痛是最早或唯一的症状，97%的隐球菌脑膜炎患者在病程中出现头痛。90%患者在病程中可出现发热，体温一般在39?C以下，个别患者可出现高热。中、后期约1/4患者可出现视物模糊、畏光、复视、视力下降，甚至完全失明，可能与与隐球菌直接导致视神经通道受损、视神经炎、视神经萎缩、脉络膜视网膜炎及颅内压高有关。尽管颅脑CT/MRI显示脑实质损害，然而除视神经受累外，其他感觉、运动神经损害相对少见，约10%患者在后期可出现听力下降、偏瘫、共济失调、腱反射亢进或减弱，以及局灶性神经系统的定位体征等。尽管隐球菌脑膜炎以脑膜炎型多见，然而约2/3患者脑膜刺激征缺如或不明显。此外，后期还可出现性格、行为异常，定向力障碍以及意识模糊、昏睡、昏迷等，抽搐少见。约1/3的患者在入院时有不同程度的意识障碍，与颅内压显著增高及脑实质弥散性损害密切相关，预后不佳。此外，HIV感染者，常伴有严重颅外播散性感染，包括菌血症、淋巴结累及等。(五)实验室检查1.常规检查。隐球菌脑膜炎患者的外周血白细胞数通常呈正常或轻度增高，个别患者明显增高，且以中性粒细胞增多为主。脑脊液多有不同程度的异常，呈非化脓性改变。70%患者的脑脊液压力明显增高，大多数大于L96kPa(200mmH20),甚至超过4.9OkPa(500mmH20)。脑脊液外观清澈、透明或微混。90%以上患者有细胞数轻至中度增多，半数在(100500)×1O7L,常以单核细胞增多为主，早期可以多核细胞占优势。90%以上病例的蛋白含量呈轻度或中度增高，个别可达4gL以上。大多数患者糖含量显著下降，甚至为零。氯化物轻至中度降低。AIDS患者并发隐球菌脑膜炎时，往往脑脊液常规、生化检查正常或轻度异常。2 .真菌学检查(1)直接镜检。脑脊液离心沉渣以墨汁涂片镜检则是隐球菌脑膜炎诊断最简便而又迅速的诊断方法，约70%隐球菌脑膜炎患者可获阳性结果。(2)分离培养。分离培养能确诊隐球菌，需时25d。培养阳性率并不很高，约30%50%°方法方法主要有乳胶凝集试验(包括CoA)、ELlSA和单克隆抗体法。其中乳胶凝集试验最为常用，脑脊液标本检测的敏感性为93100%.特异性93%98%,GM和G试验的评价。(六)预后未经抗真菌药物治疗的隐球菌脑膜炎患者均会死亡，治疗后仍有10%40%的病死率。存活者也有20%25%的复发率。部分患者治愈后留有严重的后遗症，包括视力丧失、脑积水、智能减退等。(七)治疗隐球菌病的治疗包括抗真菌药物治疗、对症治疗、免疫制剂治疗、手术治疗及原发病的治疗等。1.抗真菌药物治疗(1)多烯类抗真菌药物两性霉素B是本病治疗的首选药物之一，疗效优于其他抗真菌药物。由于两性霉素B不易透过血脑屏障，静脉滴注后，脑脊液中的药物浓度甚低，需长疗程应用。对于难治性隐球菌脑膜炎患者可以同时进行两性霉素B静脉和鞘内注射。常用剂量0.5-0.7mgkg.d；,总剂量一般达3g以上。两性霉素B脂质制剂的不良反应低于普通的两性霉素B,疗效与两性霉素B相似。(2)嗽咯类抗真菌药物目前能用于系统性隐球菌感染的三嗖类药物包括氟康嗖、伊曲康嗖和伏立康嗖。氟康嗖具有较好的药代