药学监护路径对聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子用药合理性的影响.docx

药学监护路径对聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子用药合理性的影响温嘉瑶I2,又囱卜莹2/毓契，刘香芳2(1华南理工大学生物科学与工程学院，广东广州510006；2.华南理工大学附属第二医院&广州第一人民医院临床药学科，广东广州510180)摘要目的:分析聚乙二醵化重组人粒细胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor,PEGrhG-CSF)合理使用情况，并评估药学监护路径在PEGrhG-CSF合理使用中的作用方法以PEGrhG-CSF药学监护路径为指导，对PEG-rhG-CSF患者进行药学干预服务根据PEG-rhG-CSF说明书、相关指南等，制定PEG-rhG-CSF合理性评价标准，结合层次分析法(analyticalhierarchyprocess.AHP)与优劣解区疆法(techniquefororderpreferencebysimilaritytosolution,ToPSIS),对干预前后PEG-rhG-CSF的合理性进行综合性评价，比较干预前后PEG-rhG-CSF合理性差异结果:建立包括3个一级指标和10个二级指标的评价体系对照组1085病例中，完全合理(C=I)占22.86%(248/1085),基本合理(0,6<0.8)占60.28%(654/1085)不合理(a<0,6)占16.87%(183/10851;经药学干预后PEG-rhG-CSF完全合理、基本合理、不合理分别占50.00%(122/244),47.95%(117/244).2.04%(5/244),两组差异有统计学意义(P<Q.01).对照组不合理主要体现在给药时机不合理、无适应证给药、给药剂量不合理、用药后无血常规监测、重复用药等，干预后，以上不合理情况大幅度减少(哨<0.01).结论:基于AHP-TOPSlS法建立PEGjhG-CSF合理性评价标准有效、可行.PEG-rhG-CSF药学监护路径能有效地提高PEG-rhG-CSF使用合理性，后续可以此为导向为使用PEG-rhG-CSF患者提供个体化药学服务。关键词聚乙二醇化人重组粒细胞刺激因子；药学监护路径；合理用药；层次分析法；优劣解距离法；药师干预中图分类号R969.3文献标识码A文章编号1001-5213(2023)18-2076-05DOI:10.13286/j.1001-5213.2023.18.13TheeffectofpharmaceuticalcarepathwayontherationalityofPegylatedrecombinanthumangranulocytestimulatingfactorWENJiayao1'2DENGXiaoying2/NISuiqin2LluXiangfang2(1.SchoolofBiologyandBiologicalEngineering,SouthChinauniversityofTechnology,GuangdongGangzhou510006，China；2.DepartmentofClinicalPharmacy.TheSecondAffiliatedHospitalofSouthChinauniversityofTechnology&GuangzhouFirstPeople,sHospital,GuangdongGuang-zhou510080，China)ABSTRACT:OBJECTIVEThepurposeofthisstudywastoanalyzePEG-rhG-CSFrationaluse,andevaluatetheroleofpharmaceuticalcarepathwayinPEG-rhG-CSFrationaluse.METHODSAftertheestablishmentofthePEG-rhG-CSFpharmaceuti-calmonitoringpathwaypharmaceuticalinterventionserviceswereprovidedtoPEG-rhG-CSFpatientsunderitsguidance.BasedonPEG-rhG-CSFinstructionsandrelatedguidelines,etc.，thePEG-rhG-CSFrationalityevaluationcriteriawereformulated.CombiningAnalyticalHierarchyProcess(AHP)andtechniquefororderpreferencebysimilaritytosolution(TOPSIS).thera-tionalityofPEG-rhG-CSFbeforeandafterinten/entionwasmprehensivelyevaluated，andtherationalitydifferenceofPEG-rhG-CSFbeforeandaftertheinterventionwascompared.RESULTSTheestablishmentoftheevaluationsystemincluds3primaryindicatorsandIOsecondaryindicators.Amongthe1085casesinthecontrolgroup,completelyreasonable(o=1)ac-untedfor22.86%(248/1085).basicallyreasonable(0.6<0.8)accountedfor60.28%(654/1085),andunreasonable(G<0.6)acuntedfor16.87%(183/1085)；afterpharmaceuticalintervention,PEG-rhG-CSFwascompletelyreasonable,basicallyreasonableandunreasonable，respectivelyaccountingfor50.00%(122/244),47.95%(117/244),2.04%(5/244).Thedifferencebetweentwogroupswasstatisticallysignificant(P<Q.01).Theirrationalitiesofthentrolgroupweremainlyreflectedintheirrationaltimeofadministration,drugadministrationwithoutindications,unreasonabledosage，nobldroutinemonitoringafterinjection.repeatprescription，etc.Aftertheintervention，theaboveirrationalitiesweresignificantlyreduced(bothP<0.01).CONCLUSIONItiseffectiveandfeasibletousetheAHP-TOPSISmethodtoevaluatetherationaluseofPEG-rhG-CSF.PEG-rhG-CSFpharmaceuticalcarepathwayeffectivelyimprovestherationalityofPEG-rhG-CSF,whichcanbeusedasaguidetoprovidepersonalizedpharmaceuticalservicesforpatientsusingPEG-rhG-CSF.KEYWORDS:PEG-rhG-CSF;pharmaceuticalcarepathway;rationaldruguse；AHPmethod；TOPSISmethod；pharmacistsintervention作者简介温嘉瑶，女，硕士研究生，研究方向：IlS床药学通信作者川叼莹，女，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药学、药物经济学据报道，Ie)Oo名化疗患者中，约34.2人因粒细胞减少症住院。重组人粒细胞刺激因子(recombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor,rhG-CSF)是化疗后防治粒细胞减少的药物，但是由于其作用时间短，需每日用药，患者的依从性较差。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(pegy-Iatedrecombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor,PEG-rhG-CSF)是rhG-CSF的长效制剂，每个化疗周期只需给药一次即可.随着PEG-rhG-CSF被广泛应用于肿瘤患者，其不合理使用现象日益突出口闾。本研究拟建立PEG-rhG-CSF使用标准，将层次分析法(analyticalhierarchypress,AHP)(5)与优劣解距离法(techniquefororderpreferencebysimilaritytosolution,TOPSIS)刁结合，对pG-rhG-CSF的合理性做综合评价，并进一步分析以药学监护为中心的药学干预后PEG-rhG-CSF使用的改进情况，旨在探究以药学监护路径为导向的药学干预对提高PEG-rhG-CSF的临床合理应用的效果，为后续PEG-rhG-CSF安全、糜、合理使用提供参考。1资料与方法1. 1资料来源收集2021年112月(对照组)及2022年16月(干预组)入住于广州市第一人民医院(下文?瑜“我院)的月喃4患者S湖斗。纳入标准:患者确诊为恶性肿瘤；有使用PEG-rhG-CSF的记录；具有完整的用药记录、病程记录。上述3个条件需同时具备。排除标准:患者曾接受干细胞移植手术。收集患者基本信息、PEG-rhG-CSF使用情况等资料，通过EXCel2021建立数据库。1.2药学干预1.2 .1建立药学监护路径根据图1对干预组进行药学监护。1.2.2每日杳房临床药师参加查房，给干预组患者提供PEG-rhG-CSF处方用药个体化合理性建议。1.3 合理性评价方法1.3.1建立PEG-rhG-CSF合理使用标准以PEG-rhG-CSF说明书为基础，结合国内外指南旧幻、专家共识皿皿以及循证医学证据，建立PEG-rhG-CSF合理性评价标准，评价标准包括3个一级指标，10个二级指标，见表1。评价结果以分数表示，A表示病例评价指标合理，评为10分；B表示不合理，评为。分。图1PEGihG-CSF临床药学监护路径FiglPEG-rhG-CSFpharmaceuticalcarepathway注(note):或热(febrileneutropenia,FN).1. 3.2用AHP法为二级指标赋值AHP法利用EXCel进行赋值。邀请我院肿瘤相关的临床医学专家(的副主任医师)、药学专家(共7名，的副主任药师,3名主管药师，2名药师)采用19标度法对二级指标进行相对重要性评价，设置各指标权重，最后设置的权重需进行一致性检验。1.3. 3TC)PSlS法评价的过程采用EXCel进行TOPSIS法评价划。具体步骤如下:(1)按评价标准打分；(2)计算各病例到最优解及最劣解的欧式距离；(3)计算每个病例与理想解的相对接近程度C,C1越大，PEG-rhG-CSF越合理。参照文献，设定G=1为用药完全合理，c,>08为用药合理，0.6三Cr<0.8为基本用药合理，c<06为不合理用药。表1肿瘤患者应用PEG-rhG-CSF合理性评价标准TabIEVaIUationCriteriaforrationalIISeOfPEG-rhG-CSFintumorPatientS指标名称一级指标二级指标评价依据评价结果用药指征适应证肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症的预防A:符合（1）或（2）;B:不符（1）一级预防:接受高度FN风睑化疗方案的患者;接受中度FN风睑化疗方案的合（1）和（2）;患者且合并一项及以上的风险因素年龄>65岁并且接受足剂量强度化疗，既往接受化疗或放疗，持续中性粒细胞减少，肿瘤累及骨髓，近期外科手术/开放性创伤，肝功能不全（总胆红素>34.2mol.L-1）,肾功能不全（肌肝清除率<50mLmini）,既往发生FN,恶性血液淋巴系统疾病,营养/体能状况差;接受低FN风险化疗方案的患者（治愈性化疗或术后辅助化疗），一般不予以常规预防性使用PEG-rhG-CSF,但是若患者正在接受根治性化疗或术后辅助化疗，有存在FN等可能导致死亡的不良预后因素，则需要考虑预防性使用（2）二级预防:既往化疗周期中发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件的患者禁忌证（1）对PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及对大肠埃希菌表达的其他制剂过敏者A:不符合（1）和（2）和（2）严重肝、肾、心、肺功能片碍者（3|B符合（1）或（2）或（3）骨髓中幼稚细胞未显著减少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚细胞的脆（3）;性白血病患者用法给药途径重复用药给药时机给药剂量用药监测基线血常规检查不良反应处理皮下注射A:符合；B:不符合同时给予rhGCSF与PEG-rhG-CSFA:不符合；B:符合化疗结束后24hA:符合；B:不符合体质量>45kg,固定剂量每次6mg;体质量<45kg,按IOolJg.kg-1计算用量A:符合；B:不符合治疗前做血常规检直A:符合；B:不符合（1）无发生不良反应Am（I）或（2）或（3）或（2）用药后，患者出现骨痛、关节痛、肌肉酸痛处理方法:告知患者12周症状就（4）;B:不符合（1）或（2）会消失，如患者无法忍受可服用非笛体抗炎药如布洛芬、对乙酰氨基酚等药物或（3）或（4）;（3）用药30min内患者出现发热的现象处理方法:必要时可予非留体抗炎药如布洛芬、对乙酰疑基酚等药物处理（4）其他不良反应处理:注意监测间质性肺炎、休克等严重不良反应的发生，若发生严重不良反应，及时停药并给予相应处理治疗过程血常规监测用药期间，定期复查血常规，特别注意中性粒细胞数值变化A:符合；B:不符合疗效评价（1）用药后发生FNA不符合（1）和（2）和（2）用药后出现三级以上的粒缺（3）；（3）用药后影响后续化疗的进行用合（1）或（2）或（3）1.3.4统计学处理使用SPSS26.。和Excel2021对数据进行分析°非正态分布的连续变量以中位数、四分位间距描述，并进行Mann-Whitney检验。计数资料以比率或组成比表示，使用X2检验或FiSher精确检验。所有检验均为双侧，P<0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1患者一般情况本研究共纳入1329例患者：干预组244例，对照组1085例。2组的基线特征见表2。2. 2药师干预对PEG-rhGCSF合理使用的影响与对照组相比，干预组的PEG-rhG-CSF总体合理率大幅度提升，从22.86%（248/1085）提高到50%（122/244）F三,PEG-rhG-CSF给药时间不合理、无适应证给药、用药后无血常规监测、重复给药和剂量不合理发生率均显著少于对照组（P<0.05）,见表3。3. 3AHP-Te）PSIS综合评价结果AHP方法构建的判断矩阵通过一致性检验（CR二0.0097<0.1）,并求得各指标权重，见表4o评分体系中，适应证权重最高，其次依次为禁忌证和重复给药。表5为病例与最优方案的c,值分布。对照组。的中位数为0.6199,干预后G的中位数为0.8650,并且对照组和干预组PEG-rhG-CSF不合理率（ci<0.6）存在显著差异（P<0,01）,表明干预后PEG-rhG-CSF合理率大大提升。3讨论4. 1基于AHP-TOSlS法建立评价体系本研究通过AHP-TC）PSlS法量化PEG-rhG-CSF的整体合理情况及干预前后合理性变化程度，客观地展示药师干预前后PEG-rhG-CSF合理性变化。药师可以根据合理性变化程度实时掌握干预效果动态，并及时做出调整。AHP-TC）PSIS法还可用于同一科室或同一医疗机构的不同时间纵向的合理用药评表2纳入病例基线资料表例/(%)JTab2Indudedcaftiebaielinedataiiheetcatije(%)项目对照组（n=1085）干预组（n=244）总计x2uP体质量kgM(Q,Q3)p57(50,65)55(49,63)1239940.122年龄13290.1630.68<60岁456(42.03)106(43.44)>60岁629(57.97)138(56.56)性别13294.8710.03男596(54.93)115(47.13)女489(45.07)129(52.87)ECOG13292.2990.13=11056(97.33)233(94.49)>229(2.67)11(4.51)癌种13291.7380.19非实体瘤52(4.79)7(2.87)实体痛1033(95.21)237(97.31)临床分期13290.5700.45I-132(12.17)34(13.93)I11-IV953(87.83)210(86.07)治疗方案/例（）13290.5340.98化疗士靶向/免疫861(79.35)195(79.92)放疗士靶向/免疫24(2.21)4(1.64)同步放化疗士靶向/免疫189(17.42)44(18.03)犯向/免疫3(0.28)O(O)其他8(0.74)1(0.41)注(note):(1)对照组患者入弼间为2021年I-12月；干预组患者入!院时间为202萍16月(theadm松松iontimeofcontrolgroupWatMrOmJanuarytoDecember2021;theadm松松iontimeofinterventiongroupW淞fromJanuarytoJune2022!.(2)经药师ZF预后无适应证用药的病例S量减少(thenumberofunindicateddrugUeC淞e松decrea松edafterPharmaC淞t松interveti):(3)受不可控因索即响202群上半年肿薪4住院2021JJEl>(affectedbyuncontrollablefacto松thenumberofadm松¾Jio除intheoncologydepartmentinthefir¾11halfof2022w淞reducedcomparedwiththe松ameperiodin2021).a衷示采用中(激(酸位数间8巨)表RexP碑淞ed昭ngthemedian(interguaile松PaCjng)表3对照组与干预组PEG-rhG-CSF不合理情况的比较例()Tab3COmPa淞OnOfUnrea松OnabIe松ituationOfPEG-rhG-CSFbetweenCOntrOlgroupandinterventiongroupca松e(%)评价指标对照组（n=1085）干预组(n=244)X2P合理不合理合理不合理适应证968(89.22)117(10.78)234(95.90)10(4.10)11.1430.01禁忌证1085(1)O(O)244(100)0(0)给药途径1085(1)0(0)244(100)0(0)重豆给药1024(94.38)61(5.62)241(98.77)3(123)8.385<0.01给药时间426(39.26)659(60.74)150(61.48)94(38.52)40.025<0.01给药剂量1000(92.17)85(7.83)237(97.13)7(2.87)7.622<0.01基线血常规监测1085(1)0(0)244(100)0(0)不良反应处理1085(1)0(0)244(100.0)0(0)治疗过程血常规监测989(9115)96(8.85)237(97.13)7(2.87)9.961<0.01疗效评价1056(97.33)29(267)238(97.54)6(2.46)0.0360.851总体合理情况248(22.86)837(77.14)122(50)122(50)73.053<0.01注(note):"耘沫椽H(notdetected).表4各指标的归一化相对权重Tab4Weight松OfindeXe指标权重用药指征适应证0.1786禁忌证0.1367用法给药途径0.0854重豆用药0.1028给药时间0.0905给药剂量0.0905用药监测基线血常规检直0.0243不良反应处理0.0970治疗过程血常规监测0.0970疗效评价0.0970表5对照组、干预组与理想值的相对接近度分布例()JTab5DistributionofproximitytotheidealSolutionforcontrolandinterventiongroup战赧e(%)分值对照组(n=1085)干够目(n=244)Pcl248(22.86)122(50.0)<0.010.8=c<l0(0)0(0)<0.010.6=c<0.8654(60.28)117(47.95)<0.01c<0.6183(16.87)5(Z04)<0.01价，以及不同科室间或不同医院间同一药物的合理情况横向比较。3.2药学监护路径为提高医院环境中药物的合理应用率,研究者们提出多种医院药品管理方法，比如处方审查、合理用药信息弹窗提醒、用药教育等”。通过药学监测路径提高PEG-rhG-CSF合理性的相关研究报告目前尚未检索到。故尝试采用药学监护路径，改善药物不合理情况。本研究建立的PEG-rhGCSF药学监护路径主要包括处方审查、不良反应处理、用药教育、席评价4部分，涵盖PEG-rhG-CSF使用全过程，可为患者提供第化、怖化药学服务。3.3PEG-rhG-CSF合理情况应用本研究建立的综合评价方法,干预前PEG-rhG-CSFc)的中位数为0.6199,不合理的病例(3<0.6)183例，占16.87%,提示PEG-rhG-CSF的合理情况还有待提高。结合PEG-rhG-CSF综合评价结果与各指标评价结果,发现问题主要集中在以下几点：(1)PEG-rhG-CSF给药时机不合理，多数为化疗后24h之内给药。就疗效而言，化疗后24h之内给予PEG-rhG-CSF,损害新生成的粒细胞，从而影响中性粒细胞的恢复，影响PEG-rhG-CSF疗效,增加FN的风险。就安全性而言，化疗后24h之内给药的患者比化疗后24h给药患者发生不良反应的概率更高皿0(2)PEG-rhG-CSF无适应证用药以及给药剂量过量。PEG-rhG-CSF虽然能有效地防止化疗后粒细胞减少，但PEG-rhG-CSF无适应证使用、剂量过量会增加患者白细胞升高的风险回。(3)PEGMhG-CSF与rhG-CSF重复用药，即同时给予PEG-rhG-CSFrhG-CSF。就药效学而言，PEG-rhG-CSF与rhG-CSF作用的受体是一样的，同时使用会产生竞争拮抗作用，降低疗效.就药动学而言，因相对分子质量过大，PEG-rhG-CSF主要经粒细胞介导清除，rhG-CSF增加体内粒细胞的浓度会加快PEG-rhG-CSF代谢，降低药效。针对以上问题，临下药学科与肿瘤科综合协作，PEG-rhG-CSF合理率大幅度地提高。PEG-rhG-CSF合理与基本合理率(q>0.6)从83.16%升至97.95%(P<0.01,提示采用药学监护路径干预后PEG-rhG-CSF应用得到较大改善。各项PEG-rhG-CSF评价指标合理率也有很大提升,特别是给药时机、适应证、给药剂量、重复给药以及治疗过程血常规监测等指标的合理性均大幅度提高(P均小于0.05)。本研究基于AHP-TC)PSIS法建立PEG-rhG-CSF综合评价标准及方法，全面、客观地评价了药学干预前后PEG-rhG-CSF合理使用情况。此外，通过建立药学监护路径为使用PEG-rhG-CSF的患者提供个体化药学服务，有效地提高了PEG-rhG-CSF合理率。参考文献：(1BarnesG.PathakA.SchwartzbergL.Pharmacoeconomicsofgranulocytecolony-stimulatingfactor:acriticalreviewJ.AdvIher,2014,31(7):683-695.2SunXS，wangZ，RenSH.etal.PEG-rhG-CSFforprophylaxisofneutropeniaafterchemotherapyinpatientswithnonsmallcelllungcancer:amulticenter,prospective,randomizedstudy(J.ThoracCancer,2022,13(17):2429-2435.3李晓燕，潘莹，魏看，等.聚乙二醇化重组人粒细胞剌激因子在日间化疗中心患者中的应用分析J.中国临床药学杂志，2022,31(1):11-14.4敖澜嘉，刘志娴.聚乙二醇化重组人粒细胞剌激因子专项处方点评与分析切.药学与临床研究，2021,29(6):464-467.5SaatyTL.Theanalytichierarchyprocess:planning,prioritysetting.resourceallocation!M.TheAnalyticHierarchyProcess，Planning，PrioritySetting.ResourceAllocation，1980.6赵小丽，朱倩倩，赵佩，等.基于加权TOPSlS法评价重组人血小板生成素的合理使用网.中国医院药学杂志,2022,42(4):431-434.7许健，孔令提.基于加权TOPSlS法的药学干预对阿帕替尼处方合理率的影响JJ.中华全科医学，2022,20(9)：1598-1602.8GriffithsEA.RoyV,AIwanL,etal.NCCNguideIinesjin-sights:hematopoieticgrowthfactors,version1.2022J.JNatlComprCancerNetw,2022.20(5):436-442.9秦叔逵，马军.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021)阴.临床肿瘤学杂志，2021,26(7):638-648.(10史艳侠，邢错元，张俊，等.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)J).中国医学前沿杂志(电子版)，2019,11(12):86-92.11马军，秦叔逵，朱军，等.硫培非格司亭临床应用专家共识JJ.临床肿瘤学杂志，2020,25(5):461-465.12中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会.同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识(2020版)J.国际肿瘤学杂志，2021,48(1)：11亿13范生根，魏来，李妍君，等.ToPSIS法在WPS表格中的实现J.信息技术与信息化,2020(6):59-63.14 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