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抗生素在重症急性胰腺炎治疗中的合理应用：争议与进展摘要胰腺坏死感染是重症急性胰腺炎（SAP）常见的后期死亡原因。多数急性胰腺炎临床指南建议避免使用预防性抗生素，预防性抗生素不能降低SAP或坏死性胰腺炎患者的感染率或死亡率。而确定性感染是SAP患者合理使用抗生素的唯一适应证，治疗用广谱抗生素应覆盖肠道细菌，选择抗生素应该考虑SAP的细菌学及抗生素药代动力学。重症急性胰腺炎（SAP）约占急性胰腺炎（AP）的10%20%,病程复杂多变、治疗棘手，病死率可高达30%。SAP可呈现两个死亡高峰：第一个死亡高峰出现在SAP发作后2周内，主要原因是多器官功能衰竭（MOF）,第二个死亡高峰出现在2周以后，主要原因是胰腺及胰周的感染。外科引流在SAP感染治疗中不可替代，但毋庸置疑的是抗生素在SAP治疗中同样具有重要的地位。一、AP临床指南中关于抗生素使用的观点没有一种疾病能像胰腺炎这样有这么多的指南。参与指南的编撰者有消化、胰腺、外科、内镜、营养、重症医学、急诊学会及中西医结合学会等。一方面表明胰腺炎，特别是SAP的诊断与治疗需要多学科的共同参与，另一方面也表明其诊断与治疗的困难。AP抗生素使用目的包括预防性和治疗性两种。多数指南不推荐坏死性及SAP常规预防性应用抗生素，预防性抗生素不能降低病死率及感染性并发症，还可能促使病原菌耐药、增加艰难辨梭状芽施杆菌、真菌等机会获得感染及治疗费用。在治疗用抗生素方面，指南观点较统一，即推荐可疑或明确诊断感染时使用抗生素。胰腺坏死感染可先经验性使用抗生素，再根据细针穿刺（FNA）穿刺物、引流液或血液细菌培养结果选择针对性抗生素。SAP理想的抗生素应具备如下几方面：针对胰腺感染细菌有效（胰腺炎后期的感染多为肠源性感染或院内获得性感染，针对革兰阴性菌和厌氧菌为主），良好的穿透胰腺炎的胰腺组织（有效通过血胰屏障）特性，胰腺、胰周积液/渗出物中药物浓度达到有抗菌药物最低抑菌浓度。抗生素选择是应遵循“降阶梯”策略，针对革兰阴性菌和厌氧菌为主，如碳青霉烯类、喳诺酮类、第三和第四代头抱菌素、甲硝喳等。疗程为714d,特殊情况下可适当延长。二、SAP抗生素应用现状匈牙利胰腺研究组研究了9728例胰腺炎抗生素使用情况，77.1%的胰腺炎患者接受过抗生素，其中2/3预防性使用抗生素患者没有感染症状。国内曾彦博和杜奕奇总结国家临床医学中心胰腺炎数据库资料，发现SAP患者抗生素预防使用率高达70%。三、SAP抗生素使用的困惑与争议1 .预防性使用抗生素困惑与争议：多数临床医师知晓SAP无需常规预防性使用抗生素，但为什么临床实践活动中对指南的依从性不能令人满意呢？一方面临床医师对指南的执行还不到位，另一方面是由于诊断AP是否感染尚困难，国外也同样如此，对北美胃肠病及初级保健医师进行问卷调查，结果表明使用抗生素的理由分别为：发热53.2%、预防使用17.5%.白细胞增高11.7%；胰周水肿7.2%;淀粉酶及脂肪酶增高1.7%、持续疼痛1.4%、不用抗生素仅为3.7%o多数指南认为SAP感染并发症2周后出现，而实际上28%的感染发生在14d以内，甚至1d内即出现感染。2周后开始治疗性抗生素对28%患者而言确实避免了预防性使用抗生素，但也使一部分感染患者没有及时抗生素治疗，可能对SAP预后产生不良影响。既然无法根据胰腺炎发病时间确定给予治疗用抗生素，可否在诊断了SAP合并感染后及时给予抗生素呢？由于SAP常伴有全身炎性反应综合征(SIRS),胰腺炎早期，C反应蛋白(CRP)和白细胞值与感染相关性差，不应作为使用抗生素的指标。合并导管感染、呼吸机相关肺炎与SAP感染难以鉴别。CT/MRI胰周存在气体表示有感染，其阳性率也仅为40%。FNA细菌培养也有25%假阴性，比较经外科手术证实的AP感染不同技术诊断感染的阳性率，临床、影像及FNA诊断阳性率分别为80%、94%、86%(80.07)o2019年世界急诊外科学会(WSES)指出不再作为常规使用CT引导下FNA进行革兰染色和细菌培养指导抗生素治疗。同时SAP患者腹膜后区域出现气体提示感染，但仅少数患者有此表现，WSES推荐血清降钙素原浓度有助于预测发生感染性胰腺坏死的风险。2 .治疗性使用抗生素困惑与争议：SAP治疗性使用抗生素适应证没有异议，困惑与争议一是经验性选择哪种(些)抗生素。胰腺炎指南中在经验性抗生素选择时特别强调应考虑抗生素穿透胰腺达到有效组织浓度的特性，实际上对抗生素对组织的穿透性研究多数是2004年以前，是基于当时认为预防性使用抗生素能够有效降低胰腺炎感染并发症，而在2004年ISenmann等发表的第一篇预防性抗生素使用不能预防感染性胰腺坏死的研究后，有关抗生素对胰腺组织穿透研究也戛然而止。DeWaele认为这些研究多基于动物实验研究，没有涉及坏死胰腺组织，对于穿透坏死胰腺组织研究甚少。2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南中特别指出AP时，血胰屏障已破坏，抗生素选择无需考虑“血胰屏障”。SAP的经验性抗生素使用困惑与争议二是经验性抗生素合理的覆盖与耐药，指南中推荐的经验性抗生素如碳青霉烯类、喳诺酮类、第三和第四代头施菌素、甲硝喳等。推荐的抗生素多是基于国外抗生素敏感实验结果，实际上国内外药敏结果差异甚大，尽管国内外在SAP感染并发症的病原菌差异不大。国内181菌株的耐药研究结果表明常见细菌的耐药有别于国外(如SMART研究)，与国内的CHINET研究结果也有差异，甚至与全院的耐药也不一致，主要是由于SAP患者抗生素使用时间长、种类多、联合应用频繁。中国产超广谱B-内酰胺酶(ESB1.)大肠杆菌及肺炎克雷伯菌超过55%,欧美国家一般不超过20%o据CHINET报告自2005至2018年肺炎克雷伯菌对主要碳青霉烯类耐药增加8倍。我国喳诺酮类对革兰阴性杆菌耐药率甚高，2019WESE也特别强调喳诺酮类药物在世界范围内的耐药率很高，因此喳诺酮类药物应仅用于对B-内酰胺类药物过敏的患者，碳青霉饰只用于危重患者。在SAP治疗过程中，细菌耐药不断变化。有研究提示住院15Od后，肠球菌、念珠菌、肠杆菌及非发酵菌均明显增加，其中肠球菌、非发酵菌增加更为明显，而肠球菌以屎肠球菌增加为主。同时肠杆菌科对抗生素敏感性明显下降。ZiIberberg等总结4453例复杂腹腔感染革兰氏阴性(G-)菌为84.7%,革兰氏阳性(G+)菌40.0%,10%对第三代头抱菌素耐药，26.6%接受经验性碳青霉烯类治疗，经验性使用碳青霉烯类及非碳青霉烯类比较，感染后住院时间缩短，但治疗费用明显增加，艰难梭状茅施杆菌感染风险也有所增加，而死亡率并没有下降。尽管反复强调抗生素合理使用，但国内腹腔感染患者产ESB1.细菌仍持续增加。在选取抗生素时，务必结合我国病原菌耐药的流行病学。每个胰腺炎中心应该定期对AP患者的细菌学及耐药持续监控、及时总结，选择合适的抗生素。四、结语胰腺炎特别是SAP的病情复杂性、严重性，影响治疗性抗生素选择的因素众多，临床医生需要在指南的指导下，结合本中心病原菌的流行病学特征及其耐药特点选择合适的经验性抗生素，根据药敏及临床治疗效果维持或更改治疗用抗生素，治疗用抗生素推荐短程方案，对于有手术适应证的患者要及时手术引流及坏死组织清除，外科手术干预SAP感染要遵循升阶梯治疗原则。