日本早期胃癌治疗现状及发展趋势探讨.docx

日本早期胃癌治疗现状及发展趋势探讨摘要微创、保胃、保功能与个体化已成为日本早期胃痛治疗的显著特色。内镜治疗的适应证与根治性评价体系进一步完善。在外科治疗方面，对于无淋巴结转移的病例，推荐Dl+淋巴结清扫；对可疑或明确淋巴结转移者，行D2淋巴结清扫。尽管早期胃癌的微创手术已广泛用于临床，但基于现有临床研究，第6版日本胃癌治疗指南对微创手术的适应证仍较谨慎，对于临床I期病例，腹腔镜远端胃切除术获强推荐，但腹腔镜近端胃切除术、全胃切除术及机器人手术仅为弱推荐。前哨淋巴结活检结合淋巴引流区清扫、双镜联合手术有望进一步缩小胃切除与淋巴结清扫范围。保留幽门的胃切除术及近端胃切除术开展日益广泛，获指南弱推荐，近端胃切除术的消化道重建推荐食管残胃吻合、双通道吻合或间置空肠，但临床主流是双肌瓣吻合、改良食管胃侧壁吻合（mSOFY）及双通道吻合。早期胃癌手术建议保留大网膜，对迷走神经的保留仍具有一定争议。基于现有证据，无论有无淋巴结转移，早期胃癌均不推荐术后辅助治疗。今后，早期胃癌的治疗将更加精准，微无创、保胃、重功能及个体化的特点将更加显著。近年来，虽然日本胃癌发病率呈下降趋势，但仍占据其国内癌症的第2位1。得益于全民胃癌筛查政策，60%的病例在被诊断时属于早期胃癌（earlygastriccancer,EGO2o与进展期胃癌（advancedgastriccancer,AGC）相比，EGC预后良好，大多可通过内镜或手术切除获得根治。因此，在选择EGC治疗方案时，应确保肿瘤学安全并兼顾病人生活质量（qualityoflife,QO1.）如何优化EGC的治疗，一直是日本胃癌治疗领域努力的方向之一。目前，微创、保胃、保功能及个体化已经成为日本EGC治疗的显著特征。随着我国EGC病例快速增长，日本的经验可为我国提供借鉴。本文将介绍日本EGC治疗的现状，并展望其发展趋势。IEGC概述EGC是指病变累及黏膜层或黏膜下层，不论病灶大小及有无淋巴结转移。目前，基于EGC的三大内镜诊断体系（八尾建史的微血管与微结构理论、小山恒男的腺窝与绒毛状结构理论、八木一芳的血管形态与白区形成理论），癌与非癌、分化型癌（乳头状腺癌、管状腺癌等）与未分化型癌（低分化癌、印戒细胞癌等）的内镜诊断具有很高的准确率，肿瘤浸润深度的诊断准确率也接近70%3。通过内镜检查，即可大致明确是采取内镜治疗还是手术治疗。分化型胃癌常发生于肠上皮化生的胃黏膜上皮，取代原有上皮进行增殖，而未分化型胃癌发生于腺颈部，在黏膜的深面呈破坏性生长，病变表面可覆有正常上皮，导致病灶边界难以判断，内镜治疗不易保证切缘。对于不同分化类型的EGC,不能简单地认为未分化型预后差、分化型预后好。例如，在分化型EGC中，如内镜下见到上皮环内血管，则提示为乳头状腺癌，其恶性程度较管状腺癌高，预后差，约皿的病人伴有黏膜下层的浸润及未分化成分。对于EGC病例，借助多学科综合治疗协作组（MDT）模式，在深刻理解病理与内镜的对应关系、准确解读内镜与影像学表现的基础上，才能对最佳治疗方案作出正确选择。2内镜治疗内镜治疗主要是指内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosa卜esetion,EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection,ESD）根据日本厚生劳动省2019年国家医保数据库资料，101126例内镜或外科手术治疗的胃癌病例中，57396例（56.8%）采用内镜治疗,比例逐年上升，其中ESD的比例高达93%4。2.1 内镜治疗的适应证根据第6版日本胃癌治疗指南（以下简称指南），内镜治疗和外科手术均为EGC的标准治疗方式5o对于部分EGC病例，胃切除加淋巴结清扫可获得更好的预后，但多项研究显示，部分EGC病例的淋巴结转移发生率1%,对于这些病例，内镜治疗在减少创伤与胃功能保留方面较手术更有优势6。日本第2版早期胃癌ESD及EMR指南根据证据的强弱将EGC的内镜治疗适应证分为以下3类7（1）绝对适应证：指淋巴结转移风险1%的肿瘤，内镜切除与手术切除有相当的治疗效果。（2）扩大适应证：指淋巴结转移风险1%的肿瘤，但内镜切除后缺乏足够的长期预后证据。（3）相对适应证：指通常通过手术切除进行治疗，但由于各种临床情况不能推荐手术治疗时，内镜切除仍有望治愈的肿瘤。最初，EMR和ESD的绝对适应证仅限于直径2cm的分化型黏膜内痛（CTla）,且不伴溃疡（U1.O）。之后,根据2018年发布的JeOGO607研究结果，第5版指南将直径2cm的CTla、U1.0、分化型癌和直径3cm的CTla、U1.1、分化型癌纳入ESD的绝对适应证。2020年，JCOGlOo9/1010研究结果发表，第5版指南中规定的扩大适应证，即直径W2cm的cTla.U1.0、未分化癌，在第2版早期胃癌ESD及EMR指南中被纳入绝对适应证。此外，还增加了新的ESD扩大适应证，即内镜可治愈性（eCura）C-I的绝对适应证病变在首次ESD或EMR后局部复发为黏膜内癌,其长期预后在前瞻性试验得到验证后，将有可能被纳入绝对适应证7。相对适应证的标准疗法是手术切除，而对于高龄和伴有严重合并症的高手术风险病人内镜切除可能是一种选择8。在高龄EGC病人治疗方面，ESD具有良好的短期效果。因此，第6版指南新增了高龄病人内镜切除的临床问题（CQ31）,强烈推荐高龄胃癌病人进行内镜切除，同时注意治疗相关并发症（尤其是肺炎）的风险5。有研究认为，淋巴结转移风险1%但相对较低的高龄EGC病人，是ESD治疗的潜在适应证8。针对这一问题，一项单臂验证性临床试验（JeoGI902）目前正在开展，如结论发现ESD术后5年总生存率（overallsurvival,OS）不劣于胃切除术，23cm的CTla、U1.0、未分化癌，3cm的CTla、U1.1、未分化癌及W3cm的CTlb癌将有望被纳入高龄病人（男性年龄75岁，女性年龄80岁）ESD治疗范围8.2.2 eCura评分系统eCura评分是EGC内镜切除的治愈性评价系统，分为eCuraAxeCuraB（表1）和eCuraC3种类型。其中，eCuraC细分为eCuraC-1和eCuraC-2eCuraC-1是指分化型癌整块切除时水平切缘阳性或为分块切除，且不符合eCuraA、eCuraB的情况；eCuraC-2是除eCuraAeCuraB和eCuraC-1以外的切除状态。根据第6版指南推荐,eCuraC-1和eCuraC-2应追加外科手术治疗，对于不追加手术治疗的病人务必做到知情同意，必要时可再次行ESD或热消融疗法，对于不愿接受额外治疗的病人，需每隔6个月进行随诊观察。考虑到较高的复发和转移风险，eCuraC-2病人原则上应追加外科手术，但在临床实践中，约80%的年龄80岁eCuraC-2病人并没有进行胃切除术9。在这种情况下，建议使用风险评分系统来评估淋巴结转移的风险：如淋巴结转移风险低，可选择随访；如淋巴结转移风险高，则需追加手术，以避免胃癌相关死亡8。考虑到外科手术的创伤及术后QO1.低，日本多项研究表明在病人知情同意下不应积极推荐胃切除术10.表I内循I川除可治愈性评分系统UU)2cm3m分化未分化分化中*TlpTh>TlaHMOHMOHMOVMOVMOVMO1.tO1.tO1.BVOVOVOcCraAU1.ICCimBU1.QfV1.I<3rm分化PpTlb<SM>HMOVMO1.yOVO此外，目前的eCura评分系统仅在病理学上将胃癌分为分化型和未分化型。依据组织学分型及其淋巴结转移风险，制定更详细的治愈标准是将来的发展方向。有研究发现，组织学分型为混合型的未分化EGC淋巴结转移风险更高，而具有双层结构的印戒细胞癌则较低。因此，Shic）tsuki等11认为，直径2cm、PTla、U1.O、水平及垂直切缘阴性、无淋巴管和血管侵犯的单纯未分化癌或具有双层结构的印戒细胞癌eCuraC-2病人也可能无需追加手术。3外科治疗3.1 胃切除范围第6版指南推荐CTI肿瘤应获得2cm的大体切缘，当肿瘤边界不清晰、切除线确定困难时，术前应根据内镜活检结果用夹子标记肿瘤边界5o在切除范围方面，第6版指南中规定，对于CTIN+胃癌病人应行标准根治术，即切除羽以上的胃+D2淋巴结清扫，根据这一要求，只可行全胃切除术(totalgastrectomy,TG)或远端胃切除术(distalgastrectomy,DG)0对于CTINO肿瘤，根据肿瘤部位可以考虑两种缩小手术方式，即保留幽门的胃切除术(PylOrUS-PreSerVinggaStreCtomy,PPG)和近端胃切除术(Proximalgastrectomy,PG)第6版指南对这两种保功能手术进行了弱推荐。另外，目前胃局部切除术和胃段切除术仍应作为临床研究的方法。3.1.1 PPGPPG的适应证为cTlN0M0,可保留胃上部必病灶远端边缘距幽门>4Cm5。PPG保留胃右血管及幽门下动静脉，要求Dl+淋巴结清扫。针对PPG术中不清扫No.5和不彻底清扫No.6淋巴结的问题，Mizuno等12研究发现，在Tl期的中段胃癌中No.5和No.6区域淋巴结转移极少，特别是No.6i区域淋巴结转移为0。因此，对中段EGC行PPG时可不清扫No.6i淋巴结。在肿瘤学上，实施PPG的病人5年生存率可达97%98%o韩国一项回顾性研究结果显示，腹腔镜下保留幽门的胃切除术(Iaparoscopicpylorus-Preservinggastrectomy,1.PPG)和腹腔镜下远端胃切除术(Iaparoscopicdistalgastrectomy,1.DG)治疗中段EGC的3年无病生存率(disease-freesurvival,DFS)分别为98.2%和98.8%,差异无统计学意义，证实了1.PPG的安全性13。关于PPG术后并发症和QO1.方面，日本一项长期随访问卷调查研究显示，PPG术后腹泻和倾倒综合征发生率远低于DG,在病人营养状况和体重维持方面亦具有明显优势，但PPG的特征性并发症是胃排空障碍13-14o3.1.2 PGPG是主要针对胃上部EGC的缩小手术，其主要优势是保留胃功能和改善营养状态。指南中，对于贲门胃底区的CTlNO肿瘤，若行RO切除手术可保留远端或以上残胃，则推荐行PG,淋巴结清扫要求D1+。多篇文献报道了关于近端EGC病人行PG与TG有相似的术后生存率。因此，对于CTINC)近端胃癌，PG的肿瘤安全性较好15。YamaShita等16通过对日本国内大规模病例研究发现，SieWertIl型、直径4cm的食管胃结合部肿瘤中，pTl4期病例极少发生No.4d、NO.5、No.6淋巴结转移，可经腹行PG,按指南中PG+D2淋巴结清扫对cN+或T2的食管胃结合部腺癌亦可行PG。但目前PG尚无前瞻性随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT),所有报告均属于术后的观察研究。研究发现，与TG相比，PG术后加餐、腹泻、倾倒综合征发生较少，在减少体重减轻与移植术后血红蛋白、铁蛋白、维生素B12水平方面具有优势PG术后应特别关注反流性食管炎和吻合口狭窄,但迄今对PG术后最佳消化道重建方式尚缺少高级别循证医学证据支持。指南中推荐3种重建方法，分别是食管残胃吻合、间置空肠(Jejunalinterposition»Jl)和双通道吻合(double-tractreconstruction>DTR),但目前在日本较为流行的是食管残胃吻合中的双肌瓣吻合(doubleflaptechnique,DFT),DTR及改良食管胃侧壁吻合(modifiedsideoverlapwithfundoplicationbyYamashita,mS0FY)o1.1 .2.1DFTDFT由Kamikawa首次提出，故又称为Kamikawa法°2018年，日本Kuroda等18开展了多中心回顾性研究评价DFT,结果显示，DFT已成为PG首选的消化道重建方式，464例病人在随访1年后接受内镜检查，B级以上反流性食管炎发生率为6.0%,吻合口漏为1.5%,吻合口狭窄为5.5%。DFT抗反流效果明显，但操作相对复杂，手术时间长，并且术后存在一定的吻合口狭窄发生率。为克服这些问题，有学者尝试增加肌瓣的宽度、采用器械吻合代替纯手工缝合、将双肌瓣改为单肌瓣等方法进行改进。1.2 .2.2mSOFYSOFY是由YamaShita等19提出的一种抗反流术式，操作相对简单，将残胃与膈肌脚固定后，通过食管的旋转，将食管左侧壁与胃壁侧侧吻合，达到抗反流效果。在27例行SOFY病人随访中，有1例病人出现严重的反流症状，原因是由于吻合部位移向小弯侧、左侧吻合线与残胃长轴错位及旋转不足导致。随后，Yamashita对其进行改良，即mSOFY,食管逆时针旋转90度后将右侧壁与胃壁侧侧吻合，吻合线始终平行于残胃长轴，这样可使食管保持在残胃中线。在36例行mSOFY病人中，B级以上反流性食管炎发生率为10.7%,吻合口狭窄发生率为2.8%,虽然反流性食管炎发生率高于DFT(6%),但降低了吻合口狭窄发生率及手术操作难度20。mSOFY抗反流效果、吻合口狭窄发生率仍需大样本研究验证。1.3 .2.3DTRDTR是由日本Aikou等21最先报道。JUng等22的回顾性研究发现，腹腔镜下近端胃切除术(Iaparoscopicproximalgastrectomy,1.PG)+DTR在维持维生素B12水平和预防术后贫血方面具有明显优势，DTR组只有5.4%的病人需要补充维生素B12,而腹腔镜下全胃切除术(Iaparoscopictotalgastrectomy,1.TG)组为88.5%,而且DTR对体重维持的效果也比较明显。但另一项研究结果显示，对DTR术后病人进行胃排空扫描发现部分病人可能出现摄入饮食逃脱残胃，直接进入空肠，这可能使病人无法从DTR中获益23。Tanaka等24对DTR进行改良，使用体内线性吻合器，向后扭转胃和空肠，然后将残胃后壁与空肠后壁吻合，术后影像学检查显示胃入口扩大，使造影剂主要流入残胃，方便更多的食物进入残胃，术后营养不良的情况减少。由于这些研究仅是在小范围人群中进行，还需要更广泛的研究。对于残胃较小、食管离断位置较高的病例，DTR是一种较好的重建方法,1.4 .2.4JIJI的主要目的是利用空肠在残胃和食管之间建立一道抗反流屏障，防止术后残胃反流。近年来，许多研究发现，保留1015cm间置空肠的效果较为理想，重建后对反流性食管炎具有明显优势25。Kameyama等26对Jl进行改良，提出了间置空肠储袋(Jejunalpouchinterposition,JPI),对空肠段折叠以增强食物的储存能力；但MoChiki等27发现，插入的空肠显示运动异常，导致食物残渣易在储袋及残胃内滞留，使病人在术后有时会出现胃胀不适。因此，Jl对反流和残留食物的影响仍存在争议，需要大样本RCT和更长的随访时间来确定Jl和JPI的有效性。3.2 淋巴结清扫在第15版日本胃癌处理规约中，胃部的区域淋巴结被详细分类和编号。目前，虽然N分期是基于转移淋巴结的数量，但淋巴结分组对术中淋巴结清扫具有重要指导意义。多数EGC的淋巴结转移局限于胃周淋巴结和No.7、8a、9淋巴结28。因此，对于TINoMo胃癌，日本胃癌学会建议行Dl+淋巴结清扫。根据第6版指南，D2淋巴结清扫适用于cN+或2cT2肿瘤，DI或Dl+淋巴结清扫适用于CTlNO肿瘤5oDl淋巴结清扫适用于不符合EMR和ESD适应证的CTla肿瘤，以及直径<1.5cm的分化型CTIbNo肿瘤，其他CTINO肿瘤应行Dl+淋巴结清扫。由于术前和术中对肿瘤浸润深度和淋巴结受累程度的诊断仍不可靠,所以在无法排除淋巴结转移可能的情况下应行D2淋巴结清扫。不同胃切除术式的淋巴结清扫范围见表2。一同一切除术大的淋巴枢阳_DODlDUD2全H切除术<DINol7DI«Nn&a.9.ll>DI*Nn8,9.llp.lld.l2送烟W切除术<DINoIJ.44*.4d.S.6.7DUNa8.9DRNa8,9.ll>.l2a保用*”的W切除术<DINl.3.44».4d.6'.7DI*Nn8,9-3.3 保留迷走神经手术目前，日本指南对于是否保留迷走神经还没有明确推荐。Kim等29的RCT研究中，对EGC病人(n=163)行保留迷走神经的DG,在术后腹泻及食欲方面，保留迷走神经组较常规组具有明显优势，而长期生存及复发率方面差异无统计学意义，表明保留迷走神经可明显改善术后QO1.oYamaguchi等30对PPG中是否保留迷走神经进行对照研究，结果显示，保留迷走神经腹腔支组比未保留腹腔支组BMI增高、手术时间延长，而两组之间术后胃潴留的发生率差异无统计学意义。Furukawa等31认为，手术经验丰富的外科医师可安全开展保留迷走神经腹腔支的1.PPG,但术中保留迷走神经腹腔支并未给病人带来益处。而PPG术中保留迷走神经肝支在保留胆囊收缩功能、防止胆囊结石方面具有明确的价值。因此，日本主流的做法是保留迷走神经肝支而不刻意保留腹腔支。3.4 大网膜切除传统的胃癌根治手术定义为胃切除及清扫包括大网膜在内的第1站和第2站淋巴结。然而在EGC中，淋巴结转移主要位于胃周区(第1站淋巴结)，因而EGC的大网膜保留具有理论可行性。Kim等32对EGC大网膜全切除与部分切除病例进行回顾性研究，发现大网膜全切除组手术时间明显短于大网膜部分切除组，随访时间为37.738.1个月，所有病人均无复发，表明保留大网膜具有肿瘤学安全性。目前，日本指南中对CT1.2期胃癌推荐行保留大网膜的根治术(离胃大网膜血管约3cm处离断胃结肠韧带)，保留结肠侧的大网膜51.3.5 腹腔镜手术日本2019年国家医保数据库显示，胃癌外科手术共43730例,其中22838例(52.2%)为腹腔镜下胃切除术(Iaparoscopicgastrectomy,1.G),且呈逐年上升趋势4。目前，日本的JCoGO912和韩国的K1.ASS-Ol两项多中心RCT证实了cl期(CT1.2N0M0)胃癌病人行1.DG后5年DFS,术后并发症及安全性等非劣于开放远端胃切除术(Opendistalgastrectomy,ODG),推荐1.DG作为Cl期胃癌外科标准治疗选择之一5。但日本胃癌学会利用国家临床数据库(NatiOnalCliniCalDatabase,NCD)研究发现，cl期病人中行1.DG者B级以上胰瘦发生率稍高33。因此，行1.DG时应注意保护防止术后胰痿的发生。我国C1.ASS-02研究结果证实，对于d期胃癌，1.TG和开放全胃切除术(OPentOtaIgaStreCtomy,OTG)具有同样的安全性。基于日本NCD的回顾性队列研究显示，对于Cl期胃癌，1.TG在术后胃肠功能恢复、缩短住院时间方面优于OTG,但吻合口漏发生率较OTG明显增高34。基于这些研究结果，第6版指南对Cl期胃癌强推荐1.DG,弱推荐1.TG或1.PG。关于CTlN+胃癌是否可行1.G,虽然C1.ASS-Ol和K1.ASS-02均显示出1.DG与ODG之间的非劣性，但日本学者认为尚不能将其结果延用至日本，所以第6版指南中尚未明确推荐5。对于Cn期(CTI2N+或cT34aN0)胃癌，我国C1.ASS-Ol研究结果显示，1.DG和ODG的3年OS分别为83.1%和85.2%,3年内复发率分别为18.3%和163%,两组之间差异无统计学意义，证明了1.DG的非劣效性。韩国HI期K1.ASS-02研究报告也表明1.DG和ODG之间的非劣性。此外，日本J1.SSGO901研究的II期结果显示1.DG术后严重的并发症非常少，但C1.ASS-Ol研究则认为1.G有缝合不佳倾向，应谨慎对待。值得注意的是，第94届日本胃癌学会年会上公布了J1.SSG0901的HI期结果，1.DG组5年DFS和OS不劣于ODG组，该结果应会使日本第7版指南修订中更新1.G的适应证。3.6 机器人手术目前，机器人胃切除术(roboticgastrectomy,RG)在日本已普及，2018年日本国民保险将其纳入报销体系。一些研究己证实，RG的安全性、远期肿瘤学效果与1.G相当，且术后并发症发生率较低35。但由于缺乏RCT研究结果，目前指南对其适应证的推荐较为谨慎，仅对cI期胃癌弱推荐行RGo对比RG与1.DG治疗CTl4aN+胃癌的单中心RCT发现，RG组术后炎性反应、并发症发生率及恢复时间优于1.DG组36。但是韩国一项多中心非随机对照研究显示，RG与1.G在围手术期指标方面差异无统计学意义37。另外,日本一项针对胃癌手术短期疗效的RCT研究显示，虽然RG术后并发症总发生率显著降低，但腹腔感染发生率无明显优势，且手术时间长、费用较高38。目前，日本JeoGl907研究纳入CTI2N0-2胃癌病人，对比RG与1.G的疗效，以进一步验证RG的安全性、有效性，其结果将为RG治疗的远期肿瘤学效果提供依据5。3.7 前哨淋巴结(SentinelIymPhnOde,S1.N)导航手术S1.N定义为淋巴液引流的第1站淋巴结或直接从原发肿瘤转移的第1站淋巴结。日本从20世纪90年代开始研究EGC的S1.N活检,针对胃癌淋巴引流途径高度可变性提出了放射性同位素与蓝色染料相结合的双示踪方法，并对S1.N的分布进行了评价39。日本一项前瞻性多中心试验显示，直径4cm的CTl或cT2期胃癌的S1.N检出率为98%,判定转移状态的准确率为99%40。Kinami等41以胃周围的主要供血动脉为基础划分了5个独立的淋巴引流区，其中前哨淋巴引流区(sentinellymphaticbasin,S1.B)被认为是最重要的淋巴区域，是EGC淋巴结转移最早的区域。因此，S1.N阴性时仅清扫S1.B即可，进一步缩小淋巴结清扫范围。在EGC治疗中，基于S1.N活检提出了多种外科手术方法。Hiki等42最早设计出腹腔镜联合内镜手术（Iaparoscopicandendoscopiccooperativesurgery,1.ECS）,将ESD与腹腔镜胃壁切除术相结合，已安全应用于胃黏膜下肿瘤病人。此外，非暴露内镜胃壁内翻手术（non-e×posedendoscopicwall-inversionsurgery,NEWS）是一种改良1.ECS,NEWS作为一种微创手术，无需经腔内进入即可实现全层切除，有望成为一种有前景的手术。Kinami等43通过回顾性研究对比前哨淋巴结导航手术（sentinellymphnodenavigationsurgery,SNNS）与标准胃切除手术的临床疗效。S1.N活检的敏感度和准确率分别为84%和98.6%。在SNNS组中，81.6%的病人行改良胃切除术或保功能的根治性胃切除术联合S1.B清扫，与指南相比，淋巴结清扫范围进一步缩小。在原始数据集和倾向性评分匹配的比较中，行SNNS病人的OS和DFS均不低于标准胃切除术病人，显示出SNNS的安全性。目前，SNNS可能是在充分评估EGC淋巴结基础上最微创的保功能手术。未来如果SNNS在EGC中应用的安全性可在大规模RCT中证实，那么以其为基础的缩小手术有望成为更理想的EGC手术方式。4术后辅助治疗EGC包含了PlA期（PTiN0）、pIB期（PTIN1）、PlIA期（PTlN2）、PnB期（PTIN3a）、PlnB期（PTIN3b）。虽然EGC病人预后良好，术后5年OS>90%,但仍有1.8%8Q%的病人存在淋巴结复发可能44。目前,各指南均不推荐PTINO病人行辅助化疗。而对于PnA期（PTIN2）、PlIB期（TlN3a）和p11lB期（pTlN3b）病人，由于尚无日本国内研究证明pTIN+MO胃癌病人能从术后辅助化疗中获益，故日本指南不推荐化疗，这是其与美国国家综合癌症网络（NeCN）或中国临床肿瘤学会（CSC。）指南的不同之处。目前，对于pTIN+MO胃癌病人是否行辅助化疗的证据主要来自回顾性研究，存在一定争议，如果有大规模RCT研究证实这类病人能从辅助化疗中获益，日本指南可能将作出相应调整。综上所述，随着对EGC的研究不断深入，其治疗方式己逐渐由传统开放手术向内镜治疗、1.ECS、腹腔镜及机器人等微创治疗发展。在肿瘤根治基础上，进行微无创、保胃保功能、个体化的精准治疗，将成为今后EGC治疗的主流。“无创”将是今后的终极追求，具有丰富的想象空间。随着光敏剂的开发，内镜下光动力治疗值得期待；根据EGC的临床病理特征及分子分型，筛选出敏感人群，将靶向、免疫治疗前移，有望使部分病人避免手术。附参考资料：21世纪以来胃癌治疗进展及未来展望胃癌作为中国发病率及死亡率均位居前列的恶性肿瘤，具有异质性高、预后差等特点。进入21世纪，随着基因组学、腹腔镜微创技术、靶向治疗及免疫治疗的迅速发展，胃癌诊疗水平取得了长足进步。本文总结21世纪以来胃癌防治领域中的重要研究进展，并对未来进行展望，期待在胃癌早期筛查、诊断和精准治疗方面取得更大进步和突破，进一步提高患者的总生存率，将胃癌转变为可以控制的“慢性病。关键词胃癌；微创治疗；肿瘤分期；D2根治术；围手术期治疗；靶向治疗；免疫治疗；进展；展望胃癌是中国常见的恶性肿瘤之一，国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据1显示，胃癌新发病例数和死亡病例数均位居恶性肿瘤的第3位，其中新发病例数39.7万例，死亡病例数28.9万例。中国胃癌患者具有分期晚、异质性强及预后差的特点，严重威胁着患者的生命健康。进入21世纪，胃癌领域取得了多方面的突破性进展。本文拟回顾和总结21世纪以来胃癌治疗领域的突破性研究进展，为未来临床研究的深入开展、临床实践的方案制订拓展思路。21世纪以来胃癌治疗进展大致分为以下几个阶段：2001-2010年主要是全球胃癌的分期方法走向统一，以及进展期胃癌D2手术方式的统一；20112023年主要是胃癌治疗进入微创治疗、靶向治疗和免疫治疗时代；2024年以后胃癌研究的发展方向包括预防、早期诊断，以及基于大数据和人工智能(artificialintelligence,Al)进行分子分型的精准化、个体化治疗，进一步降低胃癌的发病率，提高患者的生存率。120012(HO年：全球在分期和治疗方面求同存异1.1 胃癌分期统一对肿瘤进行分期治疗的理念己被广泛接受。TNM分期是目前国际上应用最广泛的肿瘤分期方法，最早由法国学者PieiTeDenoiX于1943-1952年提出2后来，国际抗癌联盟(UnionforlnternationalCancerControI,UICC)和美国癌症联合会(AmericanjointCommitteeonCancer,AJCC)建立了国际性的TNM分期标准，并分别于1968年和1977年出版了第1版恶性肿瘤TNM分类法手册3-4。此后，UICC和AJCC负责颁布和修订恶性肿瘤TNM分期标准(表1)4t>在胃癌的治疗方面，日本一直是全球治疗方案的引领者，其制定了完善的胃痛治疗指南和胃癌治疗规约，成为世界各国参照的标准。1962年，日本胃痛协会(JapaneseGastriccancerAssociation,JGCA)首次制定了胃癌处理规约5,并提出了分期的概念，旨在帮助外科医师进行淋巴结清扫。JGCA的N分期是根据受累淋巴结的部位进行划分。前4版UICC和AJCC的TNM分期中，N分期与日本N分期方法一致，都是根据淋巴结转移的解剖学位置来划定。1997年，UICC和AJCC修订并统一了TNM分期(即第5版UlCC/AJCC分期)，自该版开始不再使用第4版的N分期方法，而是使用转移淋巴结数量来代替位置进行N分期。与JGCA的N分期相比，第5版UICC/AJCC的N分期更加简洁、可重复，对预后的判断更为敏感。自此之后，胃癌领域一直存在着UICC/AJCC的TNM分期系统与JGCA分期系统长期并存的更杂局面。为了促进世界范围内的交流与协作，2008年8月，AJCC.UIeC和国际胃癌协会(IntemationalGastriccancerAssociation,IGCA)在美国召开了1次旨在修订和统一胃癌分期的会议，并首次邀请日本的胃癌专家参与胃癌TNM分期的制定工作。随后，为实现国际标准化，第14版日本胃癌处理规约6采用了UICC/AJCC的TNM分期标准，与同时期修订的第7版UleC/AJCC的TNM分期进行了一致性修订，首次实现了UlCC、AJCC和JGCA3个分期系统的统一。这为全球范围内横向评价胃癌治疗效果提供了权威的标准，对促进胃癌诊治的国际交流和临床研究具有不可估量的作用。»11MTNM分闲发展时阈衰Tab.1TiunorTNMstapnfdevelopmentschedulerTNMstagingVemon1943-1952PIeneDenoixproposedTNMstaging196SUICCveraon11975UICCVerag21977AJCCacraoQ11978UICCVCnlan3呢AJCCvmionJ1987UICCVenMm41988AJCCVerag31992AJCCve1141997UICC/AJCCveraoo52002UICCAKCeran62009Uiccajccve11on72016UlCaAjCCVenKm81.2 局部进展期胃癌D2手术统一在胃癌根治术中，切除肿瘤的同时进行胃周淋巴结清扫已成为公认的手术方式，但对于淋巴结清扫的范围究竟应该多大，一直存在争议。在东亚国家如日本，推崇D2淋巴结清扫，而西方国家则更多采用Dl淋巴结清扫。针对这个问题，研究者们进行了许多探讨。英国MRC试验7结果显示，接受Dl术和D2术患者的5年总生存（overallsurvival,OS）率差异无统计学意义（33%vs35%,P=0.43）,胃癌相关死亡率和无复发生存（recurrence-freesurvival,RFS）率差异也无统计学意义（P>0.05）°同年，荷兰DUtCh试验8结果发布，初步证实了MRC试验的结论：接受Dl术和D2术患者的5年OS率和复发风险差异无统计学意义，但D2术的术后并发症和围手术期死亡率明显升高。基于上述研究，西方国家更多采用Dl术。直到2010年，DUtCh研究9的15年随访结果发布，发现D2术可以显著降低胃癌相关死亡率（37%vs48%,P=0.01）>远期局部亚发率（12%vs22%）和区域复发率（13%vsl9%）,从而奠定了D2淋巴结清扫在胃癌根治术中的标准地位。比D2范围更广的淋巴结清扫是否能使患者进一步获益一直存在争议。日本的JCOG9501试验10对此进行了探讨。该研究纳入了523例T2b、T3或T4期胃癌患者，263例接受D2手术，260例在标准D2术的基础上，增加腹主动脉旁淋巴结清扫（para-aorticlymphnodesdissection,PAND）结果显示，两组间的5年OS率、无复发生存（progression-freesurvival,PFS）率和复发风险均未见显著差异,但D2+PAND组手术时间、失血量和并发症发生率显著增加。因此，目前不推荐将D2+PAND作为进展期胃癌根治的标准手术方式。基于上述Dutch研究和JCOG9501试验提供的证据，D2根治术作为局部进展期胃癌的标准手术方式在世界范围内己逐渐趋于统一。1.3 全球围手术期治疗的不同模式目前研究表明，围手术期辅助治疗可延长胃癌患者术后的生存时间。然而，胃癌围手术期的治疗模式在全球各个地区还不太一致。目前主要有3种主流的模式：以北美为主的手术+术后同步放化疗模式，以欧洲为主的术前新辅助化疗+手术+术后辅助化疗模式，以及以东亚人群为主的D2根治术+术后辅助化疗模式。INT-O016研究11证明了术后放化疗的优势，其结果显示，接受术后同步放化疗对比单纯手术可提高生存率（36个月vs27个月，P=0.005）,为在北美采取手术结合辅助放化疗奠定了基础。胃癌术前新辅助化疗的相关研究早期主要在欧洲进行。2006年,英国的MAGIC研究12结果显示，ECF方案（表柔比星+顺钳+5-氟尿嗑咤）术前化疗较单纯手术可明显降低肿瘤大小和分期，提高患者的OS率和PFS率，为新辅助化疗在欧洲胃癌患者中广泛使用提供了强有力的证据。随后，德国的F1.oT4研究13证实术前F1.oT方案（5氟尿嚏咤+亚叶酸钙+奥沙利伯+多西他赛）方案优于ECF方案，因此欧洲将围手术期化疗的推荐方案改为F1.OT方案。术前新辅助治疗的研究随后也在亚洲开展，包括PRoDIGY研究14、RESoV1.E研究15和JCoGO501研究16。韩国的PRODlGY研究14对比了新辅助DOS方案多西他赛+奥沙利伯+替吉奥（Sr）化疗+手术+术后s-辅助化疗和手术+术后s-辅助化疗用于治疗可切除晚期胃癌患者的疗效，结果显示，DOS方案新辅助化疗作为围手术期化疗的一部分可提高患者的PFS率和OS率。中国的RESO1.VE研究15结果表明，与手术+术后XE1.OX方案（卡培他滨+奥沙利伯）辅助治疗相比，术前SOX方案（S-l+奥沙利伯）+手术+术后SoX方案辅助治疗可显著地改善胃癌患者的生存。然而，日本的JCoGO501研究16却发现，与手术+术后S-I辅助化疗相比，增加术前CS方案（Sl+顺钳）新辅助化疗并没有改善BOrrmannIv型胃癌或大的（直径超过8cm）IH型胃癌患者的生存。因此，日本胃癌指南中不推荐对此类患者行术前新辅助治疗。与新辅助治疗的争议不同，在胃癌辅助化疗方面，全球逐渐达成了共识。近年来，在亚洲进行的几项临床试验，证实D2术后加以辅助化疗，可以进一步提高患者的生存率，从而奠定了D2根治术+术后辅助化疗用于治疗胃癌的模式。日本的ACTS-GC试验17是第1个探索胃癌D2术后是否需要辅助化疗的研究，共纳入1059例II11I期胃癌患者，其中530例仅接受D2手术治疗，529例在D2术后接受S1辅助治疗1年，D2+Sl组的3年OS率和RFS率均显著高于单纯D2手术组。2011年，该研究的5年随访结果18发布，进一步证实了上述结论。胃癌术后S-I单药辅助治疗成为HTII期胃痛患者术后辅助治疗的标准方案。JAeCRoGC-07试验19则证实在胃癌D2根治术后辅助治疗中，对于病理学分期为In期的患者,S-I联合多西他赛双药组对比S-I单药组,3年RFS率和OS率表现更优。与上述ACTS-GC试验类似,韩国主导的C1.ASSlC试验20结果也显示,无论3年无病生存(disease-freesurvival,DFS)率还是OS率，XE1.oX组较单纯手术组都显著获益。既然术后辅助化疗有益，那么在此基础上增加放疗，能否给亚洲的胃癌患者带来生存获益呢？答案是否定的。韩国的ARTIST-I研究21结果显示，术后放化疗组(卡培他滨联合顺柏2个周期后卡培他滨同步放化疗再化疗2个周期)和术后化疗相比，并未提高3年DFS率(74.2%vs78.2%,P=0.0862)针对D2术后淋巴