阿法替尼一线治疗中国EGFR突变阳性NSCLC患者数据分析.docx

总结了阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据、剂量调整对中国患者的影响，并分析了阿法替尼治疗进展后的后续治疗。在中国，肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，占2018年新诊断肿瘤的18%,也是导致癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSC1.C）是最常见的亚型，诊断时常为晚期。EGFR突变在中国较常见，见于35%50%的NSC1.C患者。相比之下，EGFR突变在欧洲人群中约占14%,在北美和南美洲人群中约占24%。在中国人群中，EGFR突变最常见于女性、非吸烟者和腺癌患者。中国人群中,EGFR突变最常见的两种类型是1.858R突变和19外显子缺失突变（DeII9）。后者更常见。不常见EGFR突变包括G719X、1.861Q和S768I等°一项纳入5363例中国肺癌患者的研究显示，不常见EGFR突变见于12%患者中，最常见的罕见突变为20外显子插入突变和G719X突变，约分别占31%和21%。目前，中国有6种EGFRTKI己获批用于EGFR敏感突变NSC1.C的一线治疗。分别为第一代EGFRTKl厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代EGFRTKl阿法替尼和达可替尼，以及第三代EGFRTKl奥希替尼。由于阿法替尼在中国获批的时间并不长，在中国常规临床实践中的经验有限。为了进一步了解阿法替尼在中国的应用，近日发表的综述，总结了阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据、剂量调整对中国患者的影响，并分析了阿法替尼治疗进展后的后续治疗。阿法替尼在中国患者中的临床疗效目前己有多项涉及大量中国患者的IIbIII期研究正在开展（表1）。表I阿法替尼在EGFR突变阳性的晚期NSC1.C患者中进行的11b11I期研究汇总UUUMn«,UDuanIJMlMAArtWbomCmc>l*tonCwUttnCNntMMbsptt<1tCMAtn.CHfltottBABAU<Mt>A1neMwrfterofn242m2Vi»e18½MlEtfWOty>CeuMryOr次OUMtrWOW0*o:wOm:WASiM55Oo:NMAU4OS附,32MFgSkM3SculK<XNnOtMrIKOtMr11»IMU9S2S*W*TetaMnSM却nMAin47*MnFr11UinQel。傅SWM>O)Sgmagg«3CUMln1nM%A4nc<4rco1，:O18too5SXM.dOr0OOO112-S9M110UIS0OOOOO2Icocr%。MMWWIM-1MUKM2-266OOOO2£6E5%tp*.IFJWMU三,M42DCnQSI51Siso51.fctXlQKUMtWNO1O-Uncoovnon111111MMUr*4WWtMtMM4trw>Art,%MRMWNtNtUIS19ImcMymanNlmhtIU)MHjOMI1.OIOJUlM*SMn("crtfMm2>mt72”Z7.MSMless*196243MS0212-M19)MtM314MJ»72MOM“216,MUONt-XRA>K13HfAN1434210.184*M11mfQXe31.,¾×40MS7P445Fatwnhund<vcv9rdwctm.NKM3，Q2MVtrmf44h<enttMMAMtoTtM.640642663M(XtCOfrmoniTHA¼-MIS014O939-(X*<r*O6O13111<1<1OO6ON-gss11<xoO6O4O44fr<>4<>V<1n<1ONVmt>ng<1vO<1NCCfMme*1H<1VW0N-0Mt2<11x<C9nFn0tnB!00t93N>9,2OerMnftWtnK,W.40%wrMW*M*(kva1JM三nt*C*">m>v,e6s.<W!jn<ojUMt»uot>ty6Uw*kaiurQM*mw*torIBS8*DH911uMcmQMd11mMhlMiwsx'A£A>n*cOCRCM*M4COWcm.DOtAgmw*<KOG为Cooc*wO<o*>jrG*omcprm>varm.h«OrWrtrtMKiC4VMlESJQC*.grmMQ.05Owfl5oWS内cq%sbs*«$SmMtgvmurwrCrton在III期1.UX-1.Ung6试验中（中国患者约占90%,大约10%的患者接受阿法替尼治疗3年），与伯类化疗相比，阿法替尼显著提高了无进展生存期（PFS）e在接受阿法替尼治疗的中国患者人群中，19外显子缺失突变患者的PFS获益似乎略大于1.858R突变患者（HR：0.21vs.0.33；图IB）。在一项19外显子缺失突变患者的预先计划分析中，相较于化疗，阿法替尼显著延长了总人群和中国患者的OS（表1和图2）。1.UX-1.Ung6研究中，与化疗相比，总人群和中国患者人群在接受阿法替尼治疗后均有较高的客观缓解率（ORR）O在中国患者人群中，阿法替尼治疗组的ORR为67%,而化疗组的ORR为24%（PVo.0001）；此外，阿法替尼治疗组的疾病控制率（DCR）显著更高（92%vs.77%,P=0.0003）,中位缓解持续时间更长（9.7个月vs4.2个月）（表1）。值得注意的是，在所有检测的突变亚组（1.858R、Dell9等）中，阿法替尼组的ORR显著高于粕类化疗组，在Dell9突变患者中尤为显著（ORR：78%vs.27%；OR=9.17；P<0.0001）,>AfatinibGenVCisTime(monts)18562Median,monthsHR(95%Cl):hvahie：A-mqzo.sudp。HUl11.015.59OX(0.21-0.43)NumberatriskAlatinib217GeovCis110NumberofpatientsTbtei327GenderMale115Female212Ageatbaseline(<65vs65<65years2565years71EGFRmutebocategoryDeny1.858R(common)290De1191661.8SR124Othr(uncommon)37BaseUneECOGscore0841243SmokinghistoryNevecsmoked251<15packyear.slop>1yar11Othcu11911Vex-smokr65HRl-H0.301)I0.3750.251>0.30510.213Q0.259，40.213II0.332一0.651卜0.2220.3120.2560.10.513111/4416"FavorsafatinibFavorsGenVCis<0,0001图1在1.UX-1.Ung6研究中,接受阿法替尼或吉西他滨+顺伯治疗的中国患者的PFS（WUetal.Onco.TargetsTher.2018;11:8575-8587）（八）KaPlanMeier曲线；（B）森林图AUMnO«?a275MS760423lM23201131OOGmOtg”X3433322B2521,5,264OOO图2在1.UX-1.Ung6研究中，接受阿法替尼治疗或吉西他滨+顺伯治疗的中国患者的OS（WUeta1.onCo.TargetsTher.2018;11:8575-8587）（八）总人群（中位OS：23.1vs23.2个月；P=0.78）；（B）De119突变患者（中位OS：31.6vs.16.3个月；P=0.015）；（C）1.858R突变患者（中位OS：18.7vs.24.5；P=0.22）在11b期1.UX-1.Ung7试验中（亚洲患者占比50%）,与吉非替尼相比，阿法替尼显著改善了PFS（HR=O.73；P=O.Ol7；表1）和治疗失败时间（TTF）（HR=0.73;P=0.007）,亚洲和非亚洲患者之间没有显著差异。此外，在整个1.UX-1.Ung7人群中，观察到阿法替尼相较于吉非替尼有OS改善的趋势（HR=O.86）,亚洲人与非亚洲人之间无交互作用（Pinteraetion=0.44）,在总体人群中，阿法替尼组的ORR、DCR和DOR均高于吉非替尼组（表1）；两组之间的ORR差异具有统计学意义（P=0.0083）。这些终点结果在亚洲与非亚洲人群中并无差异。阿法替尼治疗EGFRTKI初治患者的大规模单臂IIIb期研究结果（研究1200.66；NCTOI953913）提供了阿法替尼对亚洲患者疗效的进一步证据。共有541例患者接受了治疗，超过四分之三（76.2%）的患者来自中国。接受阿法替尼治疗后症状进展时间（中位TTSP为14.0个月）和PFS（中位PFS为12.1个月）明显改善。关于阿法替尼在中国患者中的真实世界研究少有发表,但目前的数据证实了临床试验的发现。近期对60例接受阿法替尼治疗患者（30%为罕见EGFR突变，40%伴基线脑转移瘤）的分析显示，接受一线阿法替尼治疗的患者中位PFS为12.3个月。在中国台湾进行的许多其他真实世界研究也证实了临床试验的结果：阿法替尼治疗后，具有常见EGFR突变（1.858RDell9）的NSC1.C患者的中位PFS约为12个月，而罕见突变患者的中位PFS约11-20个月。此外，1.UX-1.Ung6和1200.66研究的子分析表明，与常规化疗相比，阿法替尼对中国的脑转移瘤患者具有临床获益，并可减缓中枢神经系统的进展。阿法替尼的耐受性及剂量调整的影响与全球研究一致，在1.UX-1.Ung6和1200.66研究接受阿法替尼治疗的中国患者中，最常见的治疗相关不良事件（AE）为腹泻、皮疹/瘗疮和口腔炎。根据现有数据，对于中国患者，耐受性指导的剂量减少降低了不良事件的频率和严重程度，且不影响疗效。在1200.66研究中，约四分之一患者至少减少了一个剂量，与治疗相关的不良事件得到了有效控制，包括腹泻和皮疹，因此中断治疗并不常见(<10%)o在治疗的前6个月，PFS和TTSP都未受到剂量减少的影响。剂量未减少组的PFS和TTSP分别为11.3个月和14.7个月，剂量减少组的PFS和TTSP分别为14.1个月和17.7个月。1.UX-1.ung6>1.UX-1.ung7.一项台湾真实世界研究和一项全球真实世界研究(其中44%的患者为亚洲人)也报告了类似的PFS结果。在1.UX-1.Ung6研究中，在治疗的前6个月接受阿法替尼剂量减少的患者与未接受阿法替尼剂量减少的患者相比,PFS没有显著差异(12.3vs.11.0个月；HR1.00；P=0.982；图3A)。67例接受阿法替尼治疗的患者(28%)因治疗相关不良事件而要求减少剂量(表1),这些患者有54例(81%)出现了3级治疗相关不良事件；剂量减少后，仅有12%的患者出现N3级治疗相关不良事件(图3B)。在1.UX-1.ung7研究中，阿法替尼组和吉非替尼组因治疗相关不良事件而停药的发生率无差异(每组6%；表1),但在接受阿法替尼治疗的患者中，因不良事件而减少剂量的患者更多(42%vs.2%),这可能是因为阿法替尼的剂量调整方案定义明确。与1.UX-1.Ung6相同，在前6个月内进行或不进行剂量减少的患者的PFS没有显著差异(12.8个月vs.11.0个月；HR=1.34;P=0.144)o在台湾的真实研究中，在治疗的前6个月接受40mg阿法替尼的患者的中位PFS为12.0个月，而接受<40mg剂量患者的中位PFS为11.0个月(HR=0.84;P>0.05)。阿法替尼获得性耐药的机制及后续治疗一代EGFRTKl的主要耐药机制是EGFRT790M突变，可在约50%-70%的患者中检测到，与1.858R相比，19外显子缺失突变患者更易出现T790M突变。多项研究显示，阿法替尼之后出现T790M突变的几率与一代EGFRTKl类似，为40%-73%.回顾性分析的数据显示，对于阿法替尼一线治疗后疾病进展且T790M突变阳性的NSC1.C患者，接受奥希替尼治疗可有临床获益。在一项全球、观察性研究(GioTag)中，204例患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗后，中位TTF超过2年(19外显子缺失突变亚洲患者接近4年)。更新数据显示，总人群的中位OS为41.3个月，19外显子缺失突变患者的中位OS为45.7个月。亚洲患者的OS结果尚不成熟。1.UX-1.Ung3、6、7的事后分析中，37例患者停止使用阿法替尼后接受了奥希替尼治疗，其中54%为亚洲患者，不论治疗线数，奥希替尼的中位治疗时间为20.2个月，数据分析时，中位OS尚未达到。10例患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位PFS-2为53.3个月。上述研究显示，EGFRTKI的治疗顺序会延长EGFR敏感突变患者的无化疗治疗时间。日本的一项回顾性分析显示，与既往接受一代EGFRTKI治疗相比，接受阿法替尼进展后再接受奥希替尼患者的ORR更高(83%vs54%,P=0.007),DCR也更高(91%vs71%,P=0.03)EGFRTK1+EGFRTKI顺序治疗的缺点之一是仅适用于一线治疗后T790M突变的患者，而对于T790M突变阴性患者，一线治疗后耐药的治疗选择有限，伯类双药化疗是这些患者的主要治疗选择。阿法替尼治疗失败后T790M阴性患者，可以考虑使用靶向药物，这取决于是否确定了特异性耐药机制。例如,在MET扩增患者中，可以考虑选择MET抑制剂,capmalinibJepotinib或SaVOlitinib,另外，同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体可能是潜在的治疗选择。对于AX1.激活(与EMT相关)患者，几种AX1.抑制剂正在临床开发中，包括DS-1205cbemcentinib(BGB324)和dubermatinib(TP-O903)。对于BRAF或PI3K突变患者中，选择参加MEK抑制剂(如SelUmetinib)或mTOR抑制剂(如SaPaniSertib)的临床试验可能是合适的选择。阿法替尼VS.其他EGFRTKl关于首选一线EGFRTKI,目前的CSCo临床指南没有具体建议，而是由临床医生决策。在选择一线治疗时，可以考虑许多因素，包括EGFR突变的类型、是否存在脑转移、患者偏好、年龄和体力状况、每种药物的疗效和安全性及其对患者报告结局（PROs）的影响、后续治疗选择和治疗成本。表2总结了评估EGFRTKl在中国患者（或包括中国患者在内的更广泛的亚洲人群）中的疗效和安全性的前瞻性临床试验数据。表2EGFR突变阳性NSC1.C患者（中国或亚洲患者）中EGFRTKl的前瞻性临床试验数据比较EGFRTK1THaInM<fc*nPFS,monthsMdt*nOS,monthsOM1.%MostCOmmonGr*d>3AE,%Itof.1.UX-1.ungSIWIid234«卬Any：36fUhRe:16Stcmititn:60rrM131】1.U×lung79411.0”27.9”NRAny:31DUrrhM:BIMVACrW9F4tgu:6ErlotinibENSURf110HOM33Any:44IMK6网o11malS31).1222Any:17kreMdA1.T:4KMh:2IHlCTONGo901”12813.022.9¼FgirrMdbilirubin2闻】GeHimbCTONG0901»12810.420.1S2Any:2n1.UX-1.ung7，811.024.SNRAny:18lrrMdA1.TAST8Rath/3m?I2S.30IErlotinibOfQefrtmlbFUUMA”wIIQ3S.8HAny:48IncreMedAST:6DrtM:3OcreMed<petrte:Iins3)FlAURA<ClfmOnMr659.8NRnAny:23IncreasedA1.T:6182)CXMnertIfMbRAURA6”16216.S37.180Any:40Dc<reMed“petite:>ProlongedOT3UwlRAURA(ChinM7117.3NRaAny49DcrMdnuvohl<ount6DecreaiedWBCIymphocytecount4/4ISrokx>g«dQT:4DevMedAST:4IcoUmbCONVINCE148IIJ30.SNRRMk15Di11:7124)tkpthreeABbedOfom1¾<neqency>tTfNtmen<*reUtedA£sreported«1.UX-Iwq61nd7,tretment-<mef9encA£sreportedforochertnahSdbEtoWChcommon(GFRmuuecm'The<*M.trendWarT<1rEPTSWVthMabfWbrMMbinAMnpMnbGlWKungTM076,95%C1.0.54-106>,th<«ewmno)ignifkAn<Mfewcen05(HROMCl067-133)Asn(MtMrmttDeuonfMNOMJre6cjtM<MfeWKtSPB(X0S1.9S*Cl:0.62-1.0>or0$CHROM95%Q061>1.1J)brt*wnont>jnd9efccbmCTONG0901ilTerewm,*grt6untWTCrwementmwith<nmertrwb9eMrvbcrt0tnbinAMnpbcn½GRAURA(HKo.54;95¼Cl:0.4l-072ktherewa»nogrwhcant(MferenceinOSIX100.95%Cl07-132)Thrtew*mavgrfinf<speormcrrtFFSwithu<nertM)Sgdt>rWbrd<X>nBbCChfwePMn<，mRAIMA0*0$6,95%Cl.037985A£:AtKenemt.AUAtonrtea11wotrrakrase;AST:ASarUtCa11norJnsferase;HR:HaurdQbo;9IntenMaISgdae«e;NRNotracdMSClCM02nallakm9ucer;OMO«rMmponwr*.OSOvwalMJrVMtPFSFtogtvuMxvfrwufMM.TKi¾oinrkruwrMitor,WBCWrtblood<dl在这些前瞻性临床试验中，中国患者接受不同EGFRTKI治疗后的中位PFS为9.8-17.8个月.在IIl期F1.AURA试验中，观察到最长的PFS来自奥希替尼治疗组。各研究的中位OS约20.1-37.1个月，仍是F1.AURA研究中奥希替尼的中位OS最长。在亚洲或中国患者中，尚无任何一种EGFRTKI表现出更明显的OS优势。此外，现有药物的联合疗法（如EGFRTKI联合化疗）在EGFR突变阳性NSC1.C肺癌治疗中可能比单一靶向药物有相似或更好的疗效。EGFRTKl具有重叠的、基于类别的耐受性特征。现有数据表明，不同EGFRTKl治疗后不良事件的类别和发生率存在差异。例如，阿法替尼与N3级皮疹/座疮、腹泻和口腔炎的相对较高发病率相关。结论与展望阿法替尼是中国EGFR突变阳性NSC1.C患者有效且耐受性良好的一线治疗选择。目前没有可用于比较二代和三代EGFRTKl的前瞻性数据。根据F1.AURA研究数据，奥希替尼对中国患者来说或是一个有优势的一线治疗选择。然而，由于奥希替尼治疗失败后的治疗选择有限，最好将其保留用于将发生T790M突变导致耐药患者的二线治疗。在缺乏有力的比较性数据的情况下，我们需要进一步的研究来确定最合适的EGFRTKl用药顺序，以最大限度地提高中国肺癌患者的临床获益。从5项著名临床研究数据，看阿法替尼为肺癌EGFR突变患者带来的获益肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手，发病率和死亡率居高不下，使得医生和患者都很头痛。其中，非小细胞肺癌(NSC1.C)占肺癌总数的80%90%°NSC1.C的形成与多种驱动基因突变密切相关。其中最常见的是EGFR突变，常见于女性和不吸烟者，其中亚洲人群突变率达50%o在精准医学时代，靶向治疗己成为驱动基因阳性NSC1.C治疗的一线选择。即所谓众矢之的，靶药言欢。目前对于EGFR突变的晚期NSC1.C,一线治疗有多种EGFR-TKI可供选择，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奥希替尼。可靶向药种类繁多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等各种替尼患者听得头都晕了，到底哪款药更适合且更有效呢？今天就来重点介绍一下阿法替尼的一线应用情况。毕竟阿法替尼身为一个堂堂的二代靶向药，却有着！超一代功效。阿法替尼的前世今生阿法替尼是一种口服的、不可逆的、ERBB家族受体阻滞剂，能够阻断HERl(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信号，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。2013年7月阿法替尼在美国上市，之后陆续在全球70多个国家获批用于治疗EGFR突变的晚期NSC1.C患者。2016年4月美国FDA和欧盟批准阿法替尼用于经粕为基础的化疗治疗后进展的晚期肺鳞癌患者的二线治疗。2017年2月在我国上市，获CFDA批准用于EGFR突变阳性肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。2018中国临床肿痛学会(CSCo)原发性肺癌诊疗指南明确推荐阿法替尼作为IV期EGFR突变NSC1.C患者的一线治疗选择(1类证据)。阿法替尼的服用方法：推荐剂量是40mg口服每天1次，餐前至少1小时或餐后2小时服用，直至疾病进展或无法耐受。阿法替尼作为第二代TKl中首个获批的不可逆ERBB家族受体阻断剂，其临床效果和安全性一直备受人们关注。阿法替尼VS化疗：一线治疗肺癌疗效可观1全球数据：1.UX-1.ung3在2012年ASCO会议上公布了1.UX-1.ung3的研究结果：阿法替尼相较标准化疗可显著延缓疾病进展。1.UX-1.ung3是一项大规模、随机、开放标记的全球III期临床试验，旨在比较阿法替尼与标准化疗(培美曲塞和顺钳)作为一线治疗应用于EGFR突变的IlIb期或IV期NSC1.C患者的疗效。该研究共纳入345名EGFR突变阳性的NSC1.C患者。研究结果显示，阿法替尼组患者的无进展生存期(PFS)为11.1个月，而标准化疗组(培美曲塞/顺钳)则为6.9个月。值得重视的是，在EGFR敏感突变(de!19和1.858R)患者中，阿法替尼组的PFS为13.6个月，而化疗组则为6.9个月。在与治疗相关的不良事件中，阿法替尼组的停药率为8%,而化疗组为12%。2亚洲数据：1.UX-1.ung6在2013年ASCO会议上，吴一龙教授公布了HI期临床研究1.UX-1.ung6,该研究比较了EGFR突变阳性的晚期肺腺癌亚洲患者一线治疗阿法替尼与吉西他滨/顺伯的疗效和安全性。研究结果显示，与化疗组相比，阿法替尼组的中位PFS明显延长(11个月vs5.6个月)；此外，阿法替尼组的客观反应率(66.9%vs23%)、疾病控制率(92.6%vs76.2%)均较高在所有晚期肺腺癌亚洲患者中，阿法替尼组与化疗组的药物相关不良反应(NG3)分别为36%、60.2%o在EGFR突变阳性的晚期肺腺癌亚洲患者中，1.UX-1.Ung6是最大的前瞻性研究，这一研究为阿法替尼优于标准化疗提供了更进一步的临床证据。1.UX-1.ung3/6是阿法替尼对比化疗的随机对照研究，两项研究均表明，在总体人群中，阿法替尼组和化疗组中位总生存相仿。其中在携带del19的患者中，阿法替尼组的总生存均优于化疗组；而在1.eu858Arg突变患者中，阿法替尼组未见优于化疗组.阿法替尼VS吉非替尼：一线治疗的更佳选择1亚洲数据：1.UX-1.Ung7在2015年ESMO公布的全球随机非盲Hb期1.UX-1.ung7试验表明，相较于吉非替尼，第二代EGFR-TKI能显著改善晚期EGFR突变型肺癌患者的PFSo1.UX-1.ung7研究共纳入319例患者，随机分入阿法替尼组和吉非替尼组。结果显示，在中位PFS方面，阿法替尼组和吉非替尼组分别为11.0和10.9个月；与吉非替尼相比，阿法替尼治疗组PFS风险比下降了27%<,此外，在第24个月使用阿法替尼的无进展患者是吉非替尼的2倍。耐受性方面，两组的重度不良反应事件发生率相近，药物毒性作用稍有差异。两组中观察到的不良事件均可预测、也可治疗，两组的停药率均一致处于较低水平(6.3%)。作为一线治疗用药，阿法替尼比吉非替尼更能让EGFR激活突变型晚期肺癌患者获益。可考虑将阿法替尼作为EGFR突变阳性NSC1.C患者的一线治疗选择。2韩国数据：一项来自韩国的真实世界数据研究纳入了从2014年10月-2016年12月期间一线使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗的EGFR突变晚期NSC1.C患者，探索3种EGFR-TKI在韩国真实世界实践中的应用情况。结果显示，使用阿法替尼组患者的PFS为19.1个月，高于吉非替尼的13.7个月和厄洛替尼的14.0个月。阿法替尼的疗效和安全性保持高度的稳定，尤其对于Del19突变患者疗效显著。3中国数据：2019年世界肺癌大会公布了阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性的NSC1.C中国患者的临床数据。该试验回顾性研究了阿法替尼治疗晚期NSC1.C患者的有效性与安全性。共纳入60名患者，其中65%的患者接受了阿法替尼的一线治疗。结果表明，接受阿法替尼一线治疗的患者中位PFS为12.3个月；接受阿法替尼一线治疗的患者中，常见EGFR突变患者的中位PFS为15.6个月，罕见EGFR突变患者的中位PFS为5.2个月；接受阿法替尼一线治疗的两组患者(4OmgVS30mg)的中位PFS为14.5个月VS5.2个月；接受阿法替尼二线或以上治疗的两组患者(40mgVS30mg)的中位PFS为3个月VS5个月。由此可以看出，阿法替尼一线治疗晚期EGFR突变肺腺癌是有益的，中位PFS为12.3个月，且阿法替尼初始剂量为40mg的患者的PFS更长。通过多项研究数据的证实，阿法替尼一线治疗EGFR突变型NSC1.C的疗效优于一代TK1.阿法替尼的疗效和安全性保持高度的稳定，尤其对于Del19疗效卓越。可以说，阿法替尼己经一跃成为一线治疗的选择。EGFR-TKI耐药，路在何方？众所周知，EGFR-TKI类药物都会产生耐药。一线接受吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治疗后的患者，最常见的耐药机制为T790M突变，约占50-70%o目前已有奥希替尼、阿美替尼获批用于T790M突变的患者。阿法替尼虽然与一代TKl耐药机制相似，但有研究显示一线使用阿法替尼相比第一代TKI,能够延缓患者耐药时间。对于EGFR突变型患者，如果能够接受一代或二代TKI序贯三代TKI的模式，将有助最优化患者的治疗疗效。阿法替尼序贯奥希替尼为EGFR突变型肺癌患者带来持久获益在2019年CSCO大会上，GioTag研究揭示了对于EGFR突变型肺癌患者，TKI治疗的顺序对于患者的长久获益有影响。它就是GioTag研究。GioTag研究旨在评估患者接受一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗的疗效。要求患者携带EGFR敏感突变(DelI9/1.858R),一线接受阿法替尼治疗，耐药后出现T790M突变，二线接受奥希替尼治疗。主要研究终点为治疗时间(TOT)0初期结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼的最新中位TOT达27.6个月，这种治疗顺序能够有效地延迟化疗，为患者带来持久的获益。最终研究结果显示：总人群的中位OS为41.3个月，中位TOT为28.1个月；2年总生存期(OS)率为80%。在不同的亚组中，阿法替尼序贯奥希替尼治疗也显示出了明显了获益,特别是Del19突变亚组患者，中位OS达45.7个月，中位TOT达30.6个月。GioTag研究中，有50例(24.5%)为亚洲患者。在进一步对亚洲患者进行亚组分析时发现,对于EGFRT790M突变的亚洲NSC1.C患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位TOT达46.7个月，其中阿法替尼治疗14.0个月，奥希替尼治疗19.6个月。综上所述，一线阿法替尼进展后使用奥希替尼的治疗顺序，能够为EGFR突变NSC1.C患者带来更为持久的获益，特别是亚洲患者，获益更大。阿法替尼可以作为我国EGFR突变NSC1.C患者的一线选择。