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2024食管胃结合部腺癌的定义和分型（全文）摘要当前，学界对食管胃结合部腺癌的关注度日渐升高。食管胃结合部跨越胸腔和腹腔两大解剖区域，具有不同于食管和胃的组织学特征，相关学科对其定义和分型等基本问题普遍存在分歧。日本胃癌处理规约总结各方观点，对食管胃结合部给出了全面的定义。近年来，食管胃结合部在概念上逐渐扩展为复杂的功能解剖区域，范围涵盖了远端食管至近端胃。食管胃结合部的静脉和淋巴管网具有双向流动的特点，是该部位肿瘤侵袭和转移规律的重要解剖学基础。N运hi分型和Siewert分型的出现，推动了食管胃结合部癌临床研究的发展。SieWert分型获得广泛认可，被相继引入国际主要临床指南。目前一般建议，SiewertI型和U型肿瘤分期和治疗参照食管癌处理，SiewertIn型肿瘤参照胃癌处理。但日本食管癌和胃癌治疗指南中，对食管胃结合部癌仍使用NiShi分型。近期，国内多学科专家共同制定了食管胃结合部腺癌外科治疗的中国专家共识，对当前相关领域的主要争议进行了总结，并结合国内情况提出了建议。只有回归基本的解剖学、生理学视角，加强多学科的沟通合作，借助新兴的生物信息学、数字技术、材料科学技术，才有望走出传统食管胃结合部腺癌分型和分期面临的困境。近年来，食管胃结合部腺癌（adenocarcinomaofesophagogastricjunction,AEG）的发病率明显上升，引起学界的日益重视1,2o但食管胃结合部（esophagogastricjunction,EGJ）横跨胸腔和腹腔两大解剖区域，又具有不同于食管和胃的组织学特征，即便是定义、分型等基本问题，不同学科的认识并不一致，东西方学者的观点也多有分歧，从而导致治疗策略、手术方式、预后判断等关键问题难以统一观点3。除腺癌外,EGJ还会发生鳞状细胞癌,其临床特点和处理原则又与AEG不同。我们拟从历史的维度，对EGJ及AEG定义和分型的变迁，以及存在的争议和分歧加以梳理，以期为相关研究提供借鉴。一、EGJ的定义传统观点认为，EGJ即食管下段与近端胃的分界线，但如何精准定位这条分界线,不同学科的争议由来已久。解剖学主张采用HiS角向右的水平线，这也被称为外科学分界。组织病理学主张采用食管胃黏膜线（Z线），即食管黏膜多层鳞状上皮与胃黏膜单层柱状上皮的交界4o生理学通过食管测压法，将食管下括约肌的最远端作为分界5o在上消化道造影中，该分界为从His角至胃小弯的连线，食管的纵向黏膜皱裳在此移行为胃的横向皱裳。在内镜下，可根据黏膜颜色差异确定食管与胃的分界，也称齿状线。正常情况下，齿状线与Z线重叠；在食管裂孔疝和重度反流性食管炎的患者中，Z线会向近端移位4o20世纪90年代以来，东西方学者提出了不同的内镜下EGJ判断标准。在日本，通常以食管远端栅状血管末梢作为EGJ的标志6。而在北美洲和欧洲，普遍认可的是胃黏膜纵行皱裳的近端边缘7,8o2007年，有学者提出通过组织病理学方法从微观上精准定义EGJ,其主要特征包括:鳞状上皮黏膜或鳞状上皮岛的远端；深部食管腺和导管的远端；表层腺细胞和下层鳞状细胞组成的多层上皮的远端9o2017年，第15版日本胃癌处理规约总结各方观点，对EGJ给出了较为全面的定义，包括内镜、上消化道造影和病理学三个角度，并确定了内镜优先的原则。内镜下，EGJ定义为食管下段栅状血管的下端；不能判断栅状血管时，定义为胃的纵行皱裳的口侧终末端。上消化道造影下，定义为食管下端内腔最狭小的部位。大体病理学定义为手术标本中管状食管移行至囊状胃时，周径发生变化的部位。组织学病理学方面，如为存在黏膜层结构的非巴雷特食管，则定义为鳞状-柱状上皮结合处；如为巴雷特食管，则以固有腺体及其导管、黏膜肌层的双重结构、栅状血管等为指标；如已失去黏膜层结构，则以大体病理学所见为基础，结合组织病理学检获的食管或胃组织来判定10o二、EGJ的功能和解剖近年来，随着生理学、解剖学研究的进展，EGJ的内涵由简单的解剖学界线，逐渐扩展为复杂的功能解剖区域。EGJ区的开放闭合功能既能阻止胃食管压力梯度推动胃内容物反流进入食管，又能对胃内空气排出（暧气）和呕吐进行调控，是解剖、神经、激素等诸多因素精准平衡的结果口口。目前认为，EGJ区的抗反流屏障至少包括4组结构：食管下括约肌、胃上括约肌、膈及膈食管韧带、胃食管瓣膜12。因此，从功能解剖学角度，EGJ区的范围包括了远端食管至近端胃，亦称EGJ高压区12oEGJ区的静脉和淋巴管网分布也具有特殊性，是EGJ区肿瘤侵袭转移规律的重要解剖学基础。1987年，有学者提出，EGJ区静脉引流由远及近可分为4个区域：胃区、栅状区、穿支区和干区。其中，胃区黏膜下静脉汇入胃左静脉（门静脉系统）；栅状区静脉血液双向流动，是门静脉和奇静脉系统（体循环）之间的“分水岭”；穿支区血管穿出食管肌层，汇合成食管外静脉；干区的静脉干则走行在黏膜下层的褶皱内13o近期，国内也有研究结果证实：穿支区静脉主要汇入奇静脉，而栅状区的毛细血管网主要回流入胃静脉系统；如果肿瘤上缘仅侵及栅状区（齿状线上下1.5Cm）,则纵隔淋巴结发生转移的风险极低,经腹入路即可达到RO切除口4。EGJ区淋巴管网同样具有双向流动的特点，其黏膜下淋巴丛向足侧沿胃小弯和大弯汇入胃周淋巴结，而食管中上段黏膜下淋巴丛向头侧引流口5。同时，食管壁外淋巴管与食管壁淋巴管网相互交通，主要向头侧汇入食管旁淋巴结、气管隆突下淋巴结甚至中上纵隔淋巴结。因此，AEG既可向下转移至胃周淋巴结，也可以向上转移至中、上纵隔淋巴结，亦可横向转移至下纵隔食管裂孔周围淋巴结，甚至发生跳跃式转移；但腹腔淋巴结仍是最主要的转移部位16o特别是当肿瘤位于贲门周围尚未侵犯食管下段时，主要向腹腔淋巴结转移17o随着肿瘤侵犯食管长度的增加，下纵隔淋巴结的转移率也明显增加18o因此，国内专家共识建议，如果肿瘤侵犯食管长度2.0cm,不需要清扫下纵隔淋巴结；侵犯长度为2.04.0cm,需要清扫第110组淋巴结；侵犯长度4.0cm,需要清扫上、中、下纵隔淋巴结19o三、AEG的定义与分型对于外科医师而言，肿瘤分型的目的是指导临床决策，特别是制定手术方案。但由于早期研究中，食管胃结合部癌或AEG的定义含混不清，缺乏统一的分型标准，因此临床决策无法规范，研究结果亦难以评价。1973年，日本鹿儿岛大学外科学家西光正(NiShiMitSUmaSa)提出一项分型方案“Nishi分型。将EGJ上下各2Cm区域内肿瘤(包括鳞状细胞癌和腺癌)根据肿瘤中心与EGJ的关系分为5型：E型，主要位于食管侧；EG型，偏于食管侧；E=G型，跨越食管和胃；GE型，偏于胃侧；G型，主要位于胃侧20。1987年，德国慕尼黑工业大学外科学家Siewert提出一项新的仅针对AEG的分型方案aSiewert分型”，将肿瘤中心位于EGJ上下各5cm范围内的腺癌分为3型：I型为食管远端腺癌，位于EGJ近端15cm,通常从食管特有的肠上皮化生区域即巴雷特食管发展而来；U型即贲门癌,位于EGJ近端1cm至远端2cm,起源于贲门黏膜或EGJ周围的肠上皮化生小片区域；In型为贲门下胃癌，位于EGJ远端25cm,可自下而上浸润EGJ甚至食管远端21oNiShi分型和SieWert分型都引入了“肿瘤中心”的概念，使肿瘤的定位更加精准。从定义上看，Nishi分型的食管胃结合部癌解剖学定位与Siewert11型AEG接近。但日本与欧美学者对EGJ基准线的判定标准不一，两者间难以进行实质性比较和评价。由于NiShi分型较为复杂，且仅限于EGJ上下2cm的范围，不区分鳞状细胞癌与腺癌20,因此主要在日本国内使用。而SieWert分型将病理类型明确为腺癌，解剖范围扩展到EGJ上下5cm,且简化为3个类型，实用性明显增加。因此，国际食管疾病协会（1995年）和国际胃癌协会（1997年）先后采纳了SieWert分型，将其作为AEG定义、评估和报告疗效的基础22o2006年，SieWert团队发表了单中心1602例AGE手术患者的回顾性队列研究结果，不同SieWert分型间临床流行病学、预后、淋巴结转移特点均存在明显差异：I型女性比例低（男：女为10.7：1）,肠上皮化生多见（79.5%）,未分化优势不明显（54.4%）,肠型生长模式多见（80.9%）;In型性别比例较均衡（2.2：1）,肠上皮化生罕见（0.8%）,未分化优势明显（73.4%）,肠型生长模式少见（38.5%）;11型的表现介于I、In型之间；I型预后优于In型，少有淋巴管侵犯（38.9%）,多见纵隔淋巴结受累（气管分叉处及以上的淋巴结），11型和In型淋巴管侵犯常见（57.0%）,多有下纵隔和腹腔淋巴结受累，腹膜后及脾门淋巴结转移更多见，可能原因为I型多有慢性炎症，导致淋巴管退化，淋巴结转移较少23。结合荷兰、法国、日本的多个临床研究的结果，Siewert团队也提出了针对不同SieWert分型AEG的手术策略：I型，经胸食管切除术；11型，扩大全胃切除术；In型，全胃切除术；对于大多数11型患者，除了按照胃癌的治疗原则进行D2淋巴结清扫外，还需经腹行扩大全胃切除，包括打开食管裂孔切除远端食管和清扫后纵隔下部淋巴结，以实现根治性切除24o四、主要指南和规范对AGE定义和分型的规定2000年，WHO发布第3版消化道肿瘤分类及诊断标准，正式将AEG与食管肿瘤、胃肿瘤并列，作为单独的一类消化道肿瘤。但该标准对于如何诊断AEG态度审慎，仅提出3条概念性的指导原则：不管肿瘤主体位于何处，穿过EGJ的腺癌均称为AEG;完全位于EGJ上方且局限在其上方的腺癌,应视为食管癌;完全位于EGJ下方的腺癌应视为原发于胃25。该标准也建议，根据肿瘤主体位于胃侧还是食管侧，分别按照胃癌或食管癌进行分期。此后，随着SieWert分型的科学性和有效性获得一系列临床研究结果支持，被相继引入国际主要临床指南和规范，“5Cm原则”成为定义和诊断AEG的主流方法。2010年，AJCC第7版肿瘤分期系统发布，将食管癌分期改称“食管与食管胃结合部癌分期”，并采纳Siewert分型，将食管胃结合部癌的范围界定于EGJ上下5cm区域。该分期规定，对于肿瘤中心位于胸段食管远端和EGJ,以及肿瘤中心位于胃（贲门）近端5cm以内，而肿瘤边缘向上扩展至EGJ或胸段食管远端者，均采用食管癌分期26o随后，WHO发布第4版消化系统肿瘤分类标准，继续保留AEG章节，并引入Siewert分型，分期建议参照前述原则25。此举初衷是为了保持AEG分期的一致性26,然而，临床上SieWertIn型AEG惯常按胃癌处理，但第7版分期系统却将其归为食管癌，给临床医师带来巨大困惑，引发了学界的广泛争议27,28,29o面对争议，NCCN率先做出回应，于2011年将食管癌指南改称“食管与食管胃结合部癌（不包括胃的近端5cm）指南”，并引入SieWert分型;同时对胃癌指南注明“包括胃近端5cm的癌”。2014年，NCCN进一步将Siewert分型引入胃癌指南，并统一了食管癌和胃癌指南中有关AEG的推荐意见，明确提出：I型和11型治疗参照食管与食管胃结合部癌指南,In型治疗参照胃癌指南30o2016年，AJCC第8版肿瘤分期系统发布，在食管与食管胃结合部癌及胃癌章节对AEG分期作了统一规定，可称为“2Cm原则”：肿瘤中心位于EGJ以下2cm近侧并侵犯EGJ,按食管癌进行分期；肿瘤中心位于EGJ以下2Cm以远，无论是否侵犯EGJ,均参照胃癌分期31,32。2019年，WHO在第5版消化系统肿瘤分类中，将AEG与食管腺癌合并为“食管与食管胃结合部腺癌”，归入食管肿瘤的章节，并采纳第8版分期系统33o第8版分期系统将SieWertIn型AEG划归胃癌，解决了第7版引发的巨大争议，但11型AEG的归属依旧争议不断。在第8版分期系统及NCCN指南中，均建议对11型AEG参照食管癌分期和治疗。但有学者认为，此型AEG的流行病学、临床、病理学和基因组特征均与食管腺癌不同，仍应归入胃癌的范畴34o或许只有通过遗传特征分析，而不仅是大体位置，才能更准确识别AEG的根本特征32,35o相对于欧美国家在AEG分型和分期上的摇摆不定，日本对食管胃结合部癌始终坚持采用Nishi分型。在2017年第4版食道癌处理规约36和2018年第5版胃癌处理规约37中，食管胃结合部癌定义为肿瘤最大径4cm且中心位于EGJ上下2cm区域,肿瘤累及或越过EGJ的所有类型肿瘤。由于缺乏高等级循证医学证据，两份指南对食管胃结合部癌的淋巴结清扫范围及手术切除范围只提供了较低级别强度的推荐；同时也承认，临床上判断EGJ有时存在困难，如晚期癌症患者往往无法通过内镜识别EGJ,合并食管裂孔疝的患者也难以借助影像学手段明确EGJo2018年，国内多学科专家共同制定了AEG外科治疗的中国专家共识，对当前AEG领域的主要争议进行了归纳，并结合国内情况给予了推荐意见。共识中对AEG做出定义：肿瘤中心处于食管-胃解剖交界上下5cm区域内的腺癌，并跨越或接触EGJ;采纳第8版分期系统的“2Cm原则”，根据肿瘤中心与EGJ的距离，分别参照食管癌或胃癌分期；指出Siewert分型仍是目前普遍实用的AEG分型方式，对手术入路的设计有较好的指导价值，I、11型参照食管癌分期系统和治疗指南，In型参照胃癌分期系统和治疗指南；NiShi分型适用于瘤体最大径44cm的病例，对淋巴结清扫范围有一定指导价值，但我国AEG患者诊断时病情往往偏晚，肿瘤最大径4cm者比例较高，N运hi分型的使用明显受限38o五、启示与展望毫无疑问，SieWert分型仍是目前应用最广、实用性最强的AGE分型方案。然而，SieWert分型是否需要继续完善，是否真正适用于中国患者，是否应探索更好的AEG分型方案，值得我们深思。理想的分型和分期，应该能够反映肿瘤的根本特征，以便采取有针对性且恰当的治疗方案，获得最佳的治疗结果和预后，这也是评价任何分型和分期方案的核心标准。回顾学界对AEG定义、分型等基本问题认识的变迁，有助于我们的思考回归理性和客观。早期对EGJ的认识只限于一条解剖学界线，随着生理学和功能解剖学研究的深入，EGJ的定义得到拓展，逐渐从“线”演变为“面然而，由于AEG临床研究兴起，EGJ成为AEG定位最重要的参考线，临床上仍倾向于将EGJ“简化”为“线”，以使定位更精准、更易量化。这样的处理方式却可能使人们忽略EGJ作为一个功能解剖结构的特殊性，使AEG临床研究脱离解剖和生理学基础。将EGJ的功能解剖等基础研究与AEG的临床实践有机结合,有望为EGJ研究注入活力，为AEG研究带来机遇。AEG分型和分期研究的演进，反映出AEG的外科治疗经历了由胸外科主导，逐步转变成胸外科与腹部外科既分工又合作的过程，体现出临床实践孕育临床问题、临床问题引导临床研究、临床研究又将推动临床实践的内在规律。早先，AEG手术多由胸外科完成，因此出现了第7版分期系统中AEG被归入食管癌的情况。随着临床实践的发展，第8版分期系统又将SieWert11I型AEG划归胃癌。如今,除EGJ鳞状细胞癌和SieWertI型AEG仍由胸外科处理，II、In型已多由腹部外科或胃肠外科进行手术。II型AEG未来是否会纳入胃癌的范畴尚不得而知，但多学科合作共治AEG将是大势所趋。通过简易的测量获取数据，在此基础上建立AEG的分型方案和分期系统,在方便实用的同时，也有可能形成了分型和分期发展优化的天花板。EGJ区域本就狭小，EGJ线作为基准却无公论，肿瘤大小形态也无定数。不论是以肿瘤中心为基准，还是以肿瘤边缘为参考定位AEG,都是希望尽可能提示肿瘤起源的部位及其组织学类型，但其本质仍是用可度量的物理性状定义复杂无常的肿瘤生物学行为。似乎只有不断增加参数，才能尽量消减这种不确定性；这又使AEG分型和分期越发复杂和不稳定，导致其既不实用也不准确。最近的基因组谱系研究结果提示了食管、EGJ和胃腺癌患者之间的异同，或许有助于改进AEG分期系统35o只有回归基本的解剖学、生理学视角，加强多学科的沟通合作，借助新兴的生物信息学、数字技术、材料科学技术，才有可能走出传统AEG分型和分期所面临的困境。