2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者体内的DPP-4水平研究.docx

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者体内的DPP-4水平探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者体内DPP-4水平探讨张叶丽沈莹高平马晓英顾玺杜晓岚汪溯洁陆雷群陈玲通信作者：陈玲邮箱：lwnfml7163作者单位：200020上海，瑞金医院卢湾分院内分泌科【摘要】目的：探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者体内DPP-4水平与相关因素的关系。方法：选取2型糖尿病组（62例），2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组（62例），分别测量两组患者的身高、体重、腰围、臀围；检测空腹及餐后2小时血糖、C肽，检测糖化血红蛋白（HbAIC）,肝功能、血脂；计算其体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）.稳态模型评估-胰岛素反抗指数（HOMA-IR）o结果：1）2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组患者的BMKWHR、HOMA-IR.血脂（TG、FFA）水平明显高于2型糖尿病组，差异均有统计学意义（P均0.05）o2）在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中，其空腹及餐后2小时DPP-4水平均明显高于2型糖尿病组，并且差异有统计学意义（P均。05)o两组患者的餐后2小时血清DPP-4水平均明显高于其空腹水平，差异均有统计学意义(P均0.05)。3)2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝组患者体内的DPP-4水平与体重指数(BMI).胰岛素反抗(HOMA-IR),血脂水平(TG、FFA)、肝损伤指标(A1.T、-GT)呈正相关(r=0.36,0.32,0.62,0.37,0.48,0.39,P均0.05)。结论：在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中，DPP-4活性水平高于2型糖尿病患者，并且与胰岛素反抗、血脂、肝细胞损伤之间都有相关性。【关键词】2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；二肽基肽酶IVResearchoftheDPP_41.evelinType2DiabetesMellituswithNonalcoholicFatty1.iverDisease【AbstractObjective:ToinvestigatetheassociationoftheDPP_4levelintype2diabetesmellituspatientswithnonalcoholicfattyliverdiseaseandrelatedfactors.Methods:124patientswithdiabetesmellitusweredividedintotwogroups:type2diabeticmellituspatientsgroup(n=62)andtype2diabeticmellituspatientswithnonalcoholicfattyliverdiseasegroup(n=62).Height,weight,waistcircumferenceandhipcircumferenceweremeasured.Fastingandpostprandialbloodglucose,Cpeptide,HbAlc,liverfunctionandbloodlipidweredetected.Bodymassindex(BMI),waisttohipratioandhomeostasismodelassessment-insulinresistance(HOMA-IR)werecalculated.Results:1)Intype2diabetesmellituspatientswithnonalcoholicfattyliverdisease,BMI,WHR,HOMA-IR,bloodfatlevelwereobviouslyhigherthantype2diabetesmellitusgroup(P0.05).2)Furthermore,intype2diabeticmellituspatientswithnonalcoholicfattyliverdisease,thefastingandpostprandial2hoursDPP-4levelsweresignificantlyhigherthanthetype2diabetesmellitusgroup(P0.05).Inaddition,postprandial2hoursserumDPP_4levelswereobviouslyhigherthanfastinglevelinbothtwogroups(PO.05).3)Finally,theDPP-4levelsintype2diabetesmellituspatientswithnonalcoholicfattyliverdiseasewerepositivecorrelationwithBMI,HOMA-IR,bloodlipidlevel,liverinjuryindex(r=0.36,0.32,0.62,0.37,0.48,0.39,PO.05)oConclusions:DPP_4levelsintype2diabetesmellituspatientswithnonalcoholicfattyliverdiseasewerehigherthantype2diabetesmellitus,andwererelatedwithHOMA-IR,bloodlipidlevelandhepatocyteinjury.KeyWordstype2diabetesmellitus；nonalcoholicfattyliverdisease；DPP-4目前，糖尿病已成为威逼人类健康的第三大杀手，给社会经济发展带来了巨大的负担。中国已成为全球范围内糖尿病增长最快的地区，糖尿病患者已接近一亿，是世界糖尿病第一大国，且发病率逐年增加，呈低龄化趋势。同时，非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAF1.D)也已成为我国仅次于病毒性肝炎的其次大肝病。两者肯定程度上互为因果，在临床中，糖尿病患者常伴有非酒精性脂肪肝，有报道表明糖尿病患者中脂肪肝的发病率为21%78%1,远高于一般人群。二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase_4,DPP-4)是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肝脏中高表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。特殊是在非酒精性脂肪性肝病患者中，DPP-4在肝内表达和循环中的水平，以及它的酶活性都增加了2,而且目前认为在NAF1.D的进展过程中DPP-4是一种致病因素3。本文旨在探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者体内的DPP-4水平，为2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的诊断及治疗供应新的思路。1对象与方法1.l视察对象选取2014年7月至2015年8月在瑞金医院卢湾分院住院的124例糖尿病患者，其中男性68例，女性56例，年龄3570岁，平均(58.711.4)岁，其中2型糖尿病组(62例)，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组(62例)。1.2诊断标准依据2006年WHO修订的糖尿病诊断标准，空腹血糖7.0mmol1.（126mgdl）和/或2小时血糖11.1mmol1.（200mg/dl）诊断为糖尿病；1.3主要试剂二肽基肽酶（DPP-4）E1.ISA试剂盒,购于美国GENOMIC公司。1.4 样本采集留取空腹及餐后2小时全血于普管中，在4离心（3000rmin,r=8.6cm）15min,取上层血清，于-20°C冰箱保存,用于各项指标的测定。1.5 指标检测1）测量身高、体重，计算BMI；测量腰围、臀围，计算其WHR；检测空腹及餐后2小时血糖、胰岛素、C肽，计算其HOMA-IR；检测HbAlc,肝功能（谷草转氨酶、谷丙转氨酶、-谷氨酰转移酶）、血脂（胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、游离脂肪酸）；2）测量空腹及餐后血清DPP-4水平；比较2型糖尿病患者组以及2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者组DPP-4水平是否具有差异性，探讨DPP-4的水平与体重指数（BMI）、血糖限制水平（HbAlc）,胰岛素反抗指数（HOMA-IR）、脂肪肝分级、肝功能、血脂水平之间是否存在肯定的相关性。1.6 统计方法采纳SPSS17.0进行统计学分析，计数资料运用2检验,计量资料运用t检验,相关分析采纳PearSOn相关分析,P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者的一般临床资料分析2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组患者的体重指数（BMI）,腰臀比（WHR）、胰岛素反抗指数（HOMA-IR）.血脂（TG、FFA）水平明显高于2型糖尿病患者组,差异均有统计学意义（P均0.05）,见表1。2.2 两组间DPP-4水平比较在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中，其空腹及餐后2小时DPP-4水平均明显高于2型糖尿病组，并且差异有统计学意义(P均0.05)。在两组患者中，餐后2小时的血清DPP-4水平均明显高于空腹，差异均有统计学意义(P均0.05),见表2。2.3 合并有非酒精性脂肪肝组的DPP-4水平与各因素之间相关性分析在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者组中，DPP-4水平与BMI、H0MA-IR血脂水平(TG、FFA),肝损伤等指标(A1.T、-GT)呈正相关(r=0.36,0.32,0.62,0.37,0.48,0.39,P均0.05),见表30表1两组患者的一般临床资料分析(SX)组别例数BMI(kgm2)WHRFBG(mmoll)PBG(mmoll)HbAlcHOMA-IRTC(mmoll)2-DM组6224.812.560.810.197.962.8313.783.918.232.481.130.534.891.212-DM合并NAF1.D组6227.584.36a1.010.17a8.012.6514.212.988.912.961.430.48a4.921.63F值26.6313.5273.2184.5310.1576.8690.416P值0.050.050.050.050.050.050.05组别例数TG(mmoll)1.D1.(mmoll)FFA(mmoll)-GT(U1.)A1.T(U1.)AST(U1.)2-DM组620.980.322.680.870.350.2826.4710.1223.439.3115.916.522-DM合并NAF1.D组622,730.81a3.010.790.790.42a31.4714.6429.6111.3820.148.73F值26.9312.2160.87128.36225.56817.358P值0.050.050.050.050.050.05注：与2型糖尿病组相比:aPO.05；表2两组间DPP-4水平比较（SX）组别例数DPP-4（空腹）ng1.DPP-4（餐后2h）ng1.F值P值2-DM组62203.1258.32327.1843.83a36.320.0002-DM合并NAF1.D组62297.6476.45a443.2356.26be59.470.000F值29.5453.43P值0.0000.000注：与2-DM组空腹DPP-4水平相比，aPO.05；与2-DM组餐后2hDPP-4水平相比，bP0.05；与2-DM合并NAF1.D组空腹DPP-4水平相比，CP0.05o表3合并有非酒精性脂肪肝组的DPP-4水平与各因素之间相关性分析2-DM合并NAF1.D组空腹DPP-4水平BMIWHRHbAlcHOMA-IRTCFBGr值0.360.730.140.320.210.11P<0.050.050.050.050.050.052-DM合并NAF1.D组空腹DPP-4水平TG1.D1.FFA-GTA1.TASTr值0.620.150.370.480.390.74P值0.050.050.050.050.050.053探讨非酒精性脂肪肝（NAF1.D）是一种与酒精摄入无关、肝细胞脂肪变性及脂质蓄积为临床热点的肝脏脂肪变性。DPP-4作为已知影响机体脂肪新陈代谢的蛋白酶，主要通过多肽失活来影响机体的脂质代谢4,目前认为在NAF1.D的进展过程中DPP-4是一种致病因素0本文旨在探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者体内的DPP-4水平的探讨，为2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的诊断及治疗供应新的思路。通过对两组患者的一般临床资料分析，本探讨发觉，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组患者的BMI、WHR、HOMA-IR,血脂（TG、FFA）水平明显高于无脂肪肝组，差异均有统计学意义，提示肥胖者、胰岛素反抗者、高血脂者更简单并发脂肪肝。分析缘由，可能胰岛素反抗是导致脂肪肝形成的重要因素之一。正常人体的脂肪代谢处于动态平衡状态，但在胰岛素反抗状态下，胰岛素对脂肪代谢的调整作用减弱，造成血液中的游离脂肪酸含量上升，肝细胞对游离脂肪酸的摄取和甘油三酯合成增加；而且，增多的游离脂肪酸又导致高胰岛素血症，胰岛素又促进脂肪合成，抑制其分解，进一步引起血脂上升、肝细胞内的脂肪蓄积，肝细胞变性、肿大，最终形成脂肪肝5。本探讨发觉，在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中，其空腹及餐后2小时DPP-4水平均明显高于2型糖尿病组，并且差异有统计学意义。在两组患者中，餐后2小时的血清DPP-4水平均明显高于空腹，差异均有统计学意义。提示在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中，无论其空腹还是餐后血清DPP-4活性水平均要高于2型糖尿病患者，并且两组血清DPP-4的活性水平，随进食即血糖的变更而发生变更，这与1.eeSA等6探讨结果相一样。本文2.3资料显示，2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者体内的DPP-4水平与体重指数（BMl）、胰岛素反抗（HOMA-IR）,血脂水平（TG、FFA）,肝损伤（A1.T、-GT）等指标呈正相关，也就是说上述指标越高的患者，体内的DPP-4水平越高。KirinoY等7探讨显示DPP-4水平与体重指数、总胆固醇水平呈明显正相关。GbOrF等8通过探讨发觉，在非酒精性脂肪性肝病患者中，血清DPP-4活性与胰岛素反抗以及肝功能亲密相关（A1.T、-GT）,并指出血清DPP-4应被视为一个新的肝脏疾病的生物标记物。分析缘由，肥胖者体内的脂肪主要沉积在腹部皮下，这些组织中脂肪细胞以肾上腺素为主，肾上腺素受体对以胰岛素为代表的抗脂解激素敏感性较低，加剧了脂肪细胞的分解，从而使血浆和组织中游离脂肪酸、反抗素、促炎细胞因子和胆固醇增加9,引起胰岛素反抗和葡萄糖耐受不良，导致胰岛细胞功能障碍以及胰岛素释放削减。此外，也有探讨表明，DPP-4与内脏脂肪增殖、肝脏脂肪变性及胰岛素反抗有关10o另外，我们发觉2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者的血清DPP-4表达水平与肝损伤标记物含量亲密相关。BalabanYH等11探讨发觉DPP-4水平与脂肪肝以及脂肪肝性肝炎的病理分级有关。近来WillianISKH等12在糖尿病和/或肥胖症的受试者中探讨血清DPP-4活性与合并非酒精性脂肪肝肝病严峻程度之间的关系，他们发觉血清DPP-4活性与当前的肝细胞凋亡以及肝纤维化之间都有相关性。并且慢性肝损伤引起的细胞凋亡会增加外周血清中DDP-4的活性水平，而反过来，增加的DPP-4活性水平又能促进细胞凋亡，这些结果进一步支持本次试验结果的发觉，但详细机理机制有待进一步探讨。综上所述，在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中，DPP-4活性水平高于2型糖尿病患者，并且与肝细胞凋亡以及肝纤维化之间都有相关性。鉴于目前认为在NAF1.D的进展过程中DPP-4是一种致病因素，故检测DPP-4活性水平以预料疾病进展是一种好用的方法，将来将可能通过抑制DPP-4可以改善肝脏的组织学，以期达到对疾病的早期诊断早期治疗。参考文献1.吴学苏.糖尿病与脂肪肝J.糖尿病之友，2007(8):50-51.2.OuX,0,1.earyHA,BroxmeyerHE.ImplicationsofDPP-4modificationofproteinsthatregulatestem/progenitorandmorematurecelltypes.Blood.2013;122:161169.3.ItouM,KawaguchiT,TaniguchiE,SataM.Dipeptidylpeptidase_4:Akeyplayerinchronicliverdisease.WorldJGastroenterol.2013;19:22982306.4.SatoY,KoshiokaS,KirinoYetal.RoleofdipeptidylpeptidaseIV(DPP-4)inthedevelopmentofdyslipidemia:DPP-4contributestothesteroidmetabolismpathway.1.ifeSci.2011;88:4349.5.WilliamsKH,ShackelNA,GorrellMD,etal.DiabetesandnonalcoholicFattyliverdisease:apathogenicduo.J.EndocrineReviews,2013,34(1):84-129.6.1.eeSA,KimYR,YangEJetal.CD26DPP-4levelsinperipheralbloodandTcellsinpatientswithtype2diabetesMellitus.JClinEndocrinolMetab.2013;98:25532561.7.KirinoY,SeiM,KawazoeK,etal.Plasmadipeptidylpeptidase4activitycorrelateswithbodymassindexandtheplasmaadiponectinconcentrationinhealthyyoungpeople.Ej.EndocrineJournal,2012,59(10):949-953.8.GborF,TmeaV,Gabriella1.,etal.SerumDipeptidylPeptidase-4ActivityinInsulinResistantPatientswithNon-AlcoholicFatty1.iverDisease:ANovel1.iverDiseaseBiomarkertJ.PlosOne,2010,5(8)9.GarianiK,PhilippeJ,JornayvazFR.Non-alcoholicfattyliverdiseaseandinsulinresistance:frombenchtobedside.J.DiabetesMetabolism,2013,39(1):1626.10.MiyazakiM,KatoM,TanakaK,etal.Increasedhepaticexpressionofdipeptidylpeptidase_4innon-alcoholicfattyliverdiseaseanditsassociationwithinsulinresistanceandglucosemetabolism.J.MolecularMedicineReports,2012,5(3):729-33.11.BalabanYH,PetekK,HalisS,etal.DipeptidylpeptidaseIV(DDPIV)inNASHpatients.J.AnnalsofHepatologyOfficialJournaloftheMexicanAssociationofHepatology,2007,6(4):242-250.12.WilliamsKH,RibeiroAJVD,PrakosoE,etal.Circulatingdipeptidylpeptidase-4activitycorrelateswithmeasuresofhepatocyteapoptosisandfibrosisinnon-alcoholicfattyliverdiseaseintype2diabetesmellitusandobesity:Adualcohortcross-sectionalstudy.J.JournalofDiabetes,2015,7(6):809819.