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妊娠合并甲状腺功能减退的管理2024【摘要】甲状腺在妊娠期对于母体和胎儿的健康发挥着至关重要的作用。妊娠早期缺乏甲状腺激素会导致胎儿智力发育低下、胎儿神经系统发育异常、影响胎儿的体重和身长等。本文将对妊娠合并甲状腺功能减退疾病的孕前咨询、孕期及产后管理进行讨论。【关键词】妊娠；甲状腺功能减退症；疾病管理甲状腺在妊娠期对于母体健康和胎儿生长发育发挥着至关重要的作用。妊娠早期缺乏甲状腺激素会导致胎儿智力发育低下、胎儿神经系统发育异常、影响胎儿的体重和身长等。妊娠期甲状腺功能减退（简称甲减）增加不良妊娠结局风险。近年来，妊娠合并甲减患病率增加及其产生的不良妊娠结局都对我国优生优育发起严峻挑战。本文将对妊娠合并甲减疾病的管理进行讨论。一、妊娠合并甲状腺功能减退流行病学情况与其他人群相比，甲状腺疾病在生育期女性中更为常见。甲状腺功能影响女性生殖系统发育和功能的所有阶段，包括月经周期调节、生育、妊娠和产后川。妊娠合并甲减是一种在孕妇中常见的疾病，其流行病学情况显示出一定的变异性。妊娠期甲减包括临床甲减、亚临床甲减和低甲状腺素血症2-3:1 .临床甲减血清促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)参考范围上限或妊娠早期4.0mU/1.,且游离T4(freethyroxine,FT4)参考范围下限。2 .亚临床甲减血清TSH参考范围上限或妊娠早期4.0mU/1.,且FT4在正常范围。3 .低甲状腺素血症FT4参考范围下限，且TSH正常。妊娠期甲状腺激素水平可能因种族以及人群的碘状况而异。因此建议对孕妇的甲状腺功能检测使用特定人群、特定检测和特定妊娠期的范围。如果没有这样的范围，则可以在妊娠早期使用0.14.0mU/1.作为TSH参考范围2-4。2019年一项包含63项研究的荟萃分析显示,有0.5%的孕妇出现临床甲减；母体发生亚临床甲减则更为普遍,总体发生率占妊娠妇女的3.5%5o孕期母体甲减的主要病因是自身免疫性甲状腺疾病，大约三分之一的亚临床甲减孕妇出现抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody,TPoAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TGAb)阳性。另外，由于碘是甲状腺激素的重要组成成分，碘缺乏也是妊娠合并甲减的主要原因之一7。部分研究发现肥胖人群、高龄人群中甲减的发病率也会增加，尤其是年龄超过30岁的孕妇更容易患病8。二、妊娠合并甲状腺功能减退病理生理变化及对母儿的危害妊娠期甲状腺血运丰富、腺泡增生，且妊娠期需碘量增加，导致甲状腺代偿性增生、妊娠期甲状腺体积增加9。怀孕期间的激素水平改变和代谢需求导致甲状腺功能发生重要变化。在甲状腺功能正常的女性中，孕早期甲状腺的主要变化为血清甲状腺素结合球蛋白水平显著升高；游离甲状腺素浓度下降；孕早期人绒毛促性腺激素的作用使妊娠早期TSH值略有下降等。为了满足这些代谢变化，需要孕期母体甲状腺增加FT4等激素分泌，因各种原因导致甲状腺不能适应相应妊娠期变化，最终发生甲减，所以妊娠早期甲减发生率增加口0。妊娠期甲减的临床表现与非妊娠期患者相似，包括乏力、寒冷耐受不良、便秘和体重增加，这些症状与体征也常见于正常妊娠期，增加了妊娠期诊断甲减的难度。胎儿甲状腺在妊娠前12周并不产生大量甲状腺激素，而是依赖于母体供应的甲状腺激素，故在孕早期，胎儿的甲状腺激素水平与母体的甲状腺激素水平相关口1。所以母体在妊娠早期出现甲减会对妊娠结局及子代的生长发育产生不同程度的影响。目前众多研究表明，母体甲减可以导致许多并发症并增加不良妊娠结局风险，一项纳入了46528名孕妇的荟萃分析发现，妊娠期亚甲减(2.1%vs3.6%;OR=1.53,95%CI:1.09-2.15)与先兆子痫的风险有较高相关性口2。2019年发表的关于8413名孕妇的研究中发现母亲TSH水平4m1.与早产(OR=2.17z95%CI:1.154.07)和新生儿呼吸窘迫综合征(OR=2.83,95%CI:1.027.86)风险增加相关13。此外胎盘早剥、产后出血、早产、低出生体重等也与母体甲减有关值得注意的是，甲状腺激素降低的母亲分娩出智力障碍胎儿的风险增加口6。三、甲状腺功能减退患者的孕前咨询对于计划妊娠的甲减患者，孕前咨询应首先强调识别和治疗甲减问题的重要性。无论是否患有临床甲减、亚临床甲减，还是存在甲减高危因素(如个人或家族甲状腺疾病史、缺碘地区生活、甲状腺手术史、甲状腺抗体阳性等)，建议准备怀孕的妇女进行甲状腺功能筛查和评估。实验室指标首选血清TSH,如果TSH异常则需进一步检测FT3及FT4o此外还可以补充检测TPOAb.TGAb或促甲状腺素受体抗体(thyrotropinreceptorantibody,TRAb)以及甲状腺超声3。根据以上检查结果评估甲减状况，并排除其他潜在的影响生育的因素。甲减患者在孕前应进行咨询和随访，以确保甲状腺激素水平的控制和其他相关问题的识别和解决。其在孕前应确保甲状腺功能正常，因此需要调整左旋甲状腺素(levothyroxine,1.T4)替代治疗的剂量，使TSH尽量控制在2.5m1.以下再妊娠。四、甲状腺功能减退患者孕期管理建议无论备孕期甲状腺功能是否调整到正常水平，甲减患者均应在妊娠早期再次进行甲状腺功能检查（血清TSH.FT4、TPOAb）,必要时转内分泌科进行后续治疗。多数国际指南建议使用基于人群的妊娠期特定参考范围来诊断孕妇的甲状腺功能障碍。西班牙妇产科协会将孕早期甲状腺功能低下定义为TSH水平>2.5<10mU1.1702017年，美国甲状腺协会指南建议孕妇在妊娠早期使用4m1.作为TSH上限。目前我国建议使用基于人群的妊娠期特定参考范围，也可将4m1.作为TSH上限诊断孕早期甲减180无论TSH截断值如何，都需要结合TPoAb和（或）TGAb评估，上述两者阳性被认为是妊娠和产后甲状腺功能减退的重要危险因素19。甲减患者在孕期可能面临更多的并发症，医生需要向患者详细解释这些并发症的风险，并确定相关预防和管理策略。督促患者按时产检，必要时应增加产检次数，动态评估风险，调整风险分级及管理措施。若出现病情加重或不适宜继续妊娠的状况，及时进行多学科会诊和相应处理17。临床甲减患者一旦发现妊娠,1.T4在原剂量基础上可每日增加20%30%,并需尽快检测甲状腺功能和抗体。妊娠期临床甲减治疗目标与备孕期甲减控制目标一致，即TSH控制在妊娠期特异性参考值范围的下1/2,或控制在2.5m1.以下17。根据甲状腺功能调整1.T4剂量，每24周复查TSH.FT43o亚临床甲减患者妊娠后，建议至少每46周测量1次TSH水平直至孕26周，以确保TSH水平保持在正常范围内。5%15%的亚临床甲减患者会有TGAb或TPOAb阳性，可定期监测上述抗体水平。对于亚临床甲减患者，是否需要进行甲状腺激素替代治疗需要根据患者的具体情况来决定。虽然有研究认为使用1.T4对妊娠期亚临床甲减在改善流产、早产、妊娠期高血压疾病、胎儿低出生体重等方面并没有作用20,但基于1.T4的安全性以及对胎儿的潜在利益，国内指南建议对亚临床甲减患者均应行1.T4药物治疗。而对TSH水平在2.54mU/1.合并甲状腺激素抗体阳性,或有其他症状（如不明原因的不孕症或多次流产）的患者，也可以考虑进行1.T4替代治疗。在妊娠期同样需要根据TSH水平的监测结果来调整药物剂量。胎儿甲减较罕见，可能由多种病因引起，如先天性甲状腺激素异常生成、碘摄入过量21-22、母体使用抗甲状腺药物或经母体的抑制性TRAb通过胎盘攻击胎儿甲状腺导致4。胎儿甲减主要引起骨成熟延迟和不同程度的精神运动发育障碍22。胎儿甲减的宫内诊断方法包括脐带血甲状腺素测定和胎儿甲状腺超声检查23。因为羊水中的甲状腺激素既有胎儿来源，也有母体来源，所以测量羊水中甲状腺素并不准确，而脐带血甲状腺素测定是通过脐带血中的甲状腺素水平来评估胎儿甲状腺功能24,脐带穿刺是诊断胎儿甲减的金标准25。Nemescu等26进行文献综述分析时发现来自胎儿脐静脉的TSH的中位值为127mU1.(范围241500m1.)z因脐静脉穿刺可能导致早产、胎儿心动过缓、脐带出血或宫内感染等并发症，所以需谨慎评估产前诊断指征。虽然胎儿父母会更愿意接受羊膜腔穿刺术行羊水甲状腺激素检测评估胎儿甲状腺状态，但部分专家对羊水中甲状腺激素水平与胎儿激素状态的准确性和相关性持有怀疑态度27-28。尽管国际上没有公认的TSH参考范围来评估羊水中甲状腺激素，但Baumann和GronoWSki29根据母体TSH不会穿过胎盘这一特点推断羊膜内TSH应该仅来源于胎儿或胎膜，并确定了妊娠晚期羊水中TSH(0.040.51mU1.)和FT4(1.299.93PmOI/1.)的参考范围。部分胎儿甲减伴随胎儿甲状腺增大，可以通过胎儿甲状腺超声检查测量胎儿颈部的甲状腺大小和血流速度来评估胎儿甲状腺功能23。一旦确定胎儿时期甲减，有条件者可以进行羊膜腔内注射甲状腺素治疗23,30,无条件的地区在新生儿出生后应及时进行激素替代治疗31,这对于改善新生儿预后至关重要。出生前第1次注射甲状腺激素的时间越早则越可能改善新生儿甲状腺状况，通过此治疗可使胎儿在没有神经发育认知障碍的情况下正常生长。五、甲状腺功能减退患者产后管理临床甲减患者产后1.T4用量恢复到孕前剂量;产后42d评估甲状腺功能及抗体，必要时行甲状腺超声进一步诊断确定1.T4使用剂量。亚临床甲减患者产后暂停口服1.T4,待产后42d评估甲状腺功能及抗体。所有新生儿均应行先天性甲减筛查。若母亲孕期有甲状腺疾病，足月新生儿应在出生后710d检查甲状腺功能；早产儿在出生后12周检查甲状腺功能。母亲孕期TRAb阳性者，新生儿在检查甲状腺功能时应同时检测TRAb滴度。宫内超声发现胎儿甲状腺增大者,新生儿期需要行甲状腺超声、新生儿膝关节片、血清甲状腺球蛋白检查，必要时还需要完善家系全外显子基因测序等遗传相关检查32。新生儿口服1.T4的初始剂量通常为10-15g(kgd)o对于患有严重甲状腺功能减退症(治疗前TT4或FT4值明显较低)的新生儿，建议提高起始剂量以尽快将TSH调整至正常；患有轻度至中度甲状腺功能减退症的新生儿应从较低的初始剂量10g(kgd)开始口服32。综上，妊娠合并甲减对孕妇和胎儿都可能产生一系列不良影响。因此对于妊娠期患有甲减的孕妇，及早诊断并及时进行治疗非常重要。定期监测甲状腺激素水平和及时调整甲状腺激素替代治疗可以有效预防和减轻相关的危害。在孕前和孕期，孕妇应接受综合的甲状腺功能评估和咨询，以确保母儿健康。