2024复发转移性头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（完整版）.docx

2024复发/转移性头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(完整版)头颈部肿瘤是发生在口腔、咽、喉、唾液腺、鼻腔、鼻窦等一系列肿瘤，其中头颈部鳞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC)是最常见的病理学类型lo据国家癌症中心最新统计，2016年中国的头颈部肿瘤新发病例达13万例，死亡例数达6.7万例，占癌症总死亡人数的2.8%,居全国第7位2o由于头颈部解剖生理结构复杂，使得HNSCC成为一组极具异质性的恶性肿瘤，因此探索有效的治疗方案对改善HNSCC患者的预后至关重要。20世纪90年代以来，含钳双药化疗方案成为复发/转移性(recurrent/metastatic,RM)HNSCC的标准一线治疗方案，但对于患者生存的改善效果有限，中位生存期(overallsurvival,OS)仅为5.08.7个月3-4o随着多学科综合治疗和分子靶向治疗的推进，西妥昔单抗联合柏类药物和5-FU可将中位OS延长至10.1个月5,但患者的总体预后仍有待改善。近年来，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)为R/MHNSCC的治疗带来重大突破，患者5年生存率已从5.0%提升至15.4%23.9%6o然而，随着ICl在临床中的广泛应用，不同人群免疫治疗方案的选择、免疫治疗效果的评估、免疫治疗不良反应(immunotherapy-relatedadverseevent,irAE)的处理等仍需不断规范和完善。因此，中国临床肿瘤学会(ChirleSeSocietyofClinicalOncology,CSCO)头颈肿瘤专家委员会和中国抗癌协会(ChinaAnti-CancerAssociation,CACA)头颈肿瘤专业委员会组织专家组，基于当前循证医学证据以及临床用药经验，进行深入探讨，并形成以下共识，供国内同行参考。本共识已在国际实践指南注册平台(InternationalPracticeGuidelineRegistryPlatform,IPGRP)上注册，注册号为：PREPARE-2023CN273o1共识的制定方法1.1 共识专家构成本共识参与人员来自于CSCO头颈肿瘤专家委员会和CACA头颈肿瘤专业委员会，共有20位专家参与，学科涉及肿瘤内科、放疗科和头颈外科，地域涉及北京、上海、天津、浙江、四川、广东、湖北、湖南、江苏、河南、广西、辽宁、吉林、广西和福建共15个省、自治区或直辖市。所有专家均有使用HNSCC相关ICl治疗的经验。1.2 共识文献检索方法检索PubMed>EmbaseCochrane>中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)数据库，检索时限均为建库至2023年4月30日。文献的证据分级采用牛津循证医学中心的分级方法（EViderlCeGradingbytheOxfordCentreforEvidence-basedMedicine）7o1.3 形成共识的方法学本共识采用共识会议法（ConSenSUSConferenCemethod）8,基本流程包括：会议主席和成员遴选；会议主要议程和讲者确定；会前所有参会专家熟悉共识初步内容；会议以投票、排序或谈论等非结构化的互动方法，评估共识的初步内容，最终整合出指导建议。本共识基于现有的循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容，循证医学证据分成5类，推荐等级分成3个级别（表1）。表1-证医学证据等级和专家意见推养级别讦据类别至少一项设计良好的大劈ReT（儡倍可能性很小）或基于高质址RCT的Meta分析-方法学及Itt低的RCT（有偏价嫌疑）或基于此类试2 验的Meta分析3 非随机对照的前a性队列研究4 回顾性病例对照研究5 病例报告、专家意见推荐等级A具有显著临床获益的强有力的疗效证据.强烈推春R具有强有力或中等的疗效证据,但临床获益有限.弱推荐P疗效证据不充分，或临床狭屋与风险接近（安全V性,成本效薇等），IM慎推行RCT：Randomizedcontroltrial（随机对照研究）1.4 共识的目标人群与使用人群本共识的目标人群为计划使用ICl治疗的R/MHNSCC患者，使用人群为从事R/MHNSCC的医务工作者1.5 共识的传播、实施及更新本共识发布后，共识工作组将主要通过以下方式进行传播和推广：在学术期刊上公开发表本共识；在相关学术会议中对本共识进行解读；通过医学媒体进行推广；有计划地在中国部分省、市、自治区组织本共识的推广专场会议，确保基层的医务工作者充分了解并正确应用ICl药物。共识工作组将综合循证医学证据及临床实践需求的进展，对本共识进行修订和更新。2免疫逃逸及ICl治疗的机制在正常生理状态下，免疫系统具有“监视功能”，可精确识别“非己”成分。但肿瘤细胞也有多种方法逃避免疫系统监视，最终导致肿瘤的发生和发展。ICl可阻断抑制性免疫检查点通路，恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能10o程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-I)是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，其主要配体为程序性死亡受体-配体1(Programmeddeath-Iigand1,PD-1.l)o肿瘤细胞能够表达PD-1.l,与T淋巴细胞上的PD-I受体结合，导致PD-I细胞质域的酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP-2的募集，使得T淋巴细胞受体(Tcellreceptor,TCR)信号分子去磷酸化，减弱TCR下游的信号激活，降低T淋巴细胞活化和细胞因子生成的能力。针对PD-1/PD-1.1的单抗正是通过阻断PD-1/PD-1.1信号转导通路，使T淋巴细胞被有效活化，从而恢复机体免疫功能以达到抗肿瘤的效果口口。3抗PD-1单抗治疗相关生物标志物3.1 PD-1.lPD-1.l表达是预测抗PD-I单抗治疗效果的重要生物标志物，PD-1.l表达有肿瘤百分比评分(tumorproportionscore,TPS)和联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)两种方式。TPS定义为阳性肿瘤细胞数除以存活肿瘤细胞总数再乘以100%;CPS定义为阳性肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数之和除以存活肿瘤细胞总数再乘以100%12o目前有多项研究均证实了PD-1.l表达与抗PD-I单抗治疗效果存在相关性。CheCkMate-141研究事后分析显示，纳武利尤单抗可显著改善TPS>1%人群的OS13oKEYNOTE-040研究显示，帕博利珠单抗可显著改善CPS1和TPS>50%人群的客观缓解率(ObjeCtiVereSPonSerate,ORR)和中位OS14o两项研究均表明TPS对于苗类药物耐药人群抗PD-I单抗治疗效果有较好的预测价值。理论上，肿瘤免疫微环境由免疫细胞和肿瘤细胞共同组成，CPS对免疫治疗效果的预测能力可能要优于TPSoKEYNoTE-012研究15发现,TPS>1%与肿瘤缓解率无关(19%vs16%),但CPSAl的患者其肿瘤缓解率明显高于CPSVl的患者(22%vs4%),并且中位OS明显延长(303dvs151d),因此在较低的临界值范围内，CPS似乎比TPS更能够准确地预测帕博利珠单抗在R/MHNSCC的疗效。KEYNOTE-055研究16结果表明，CPS评分越高，患者的ORR及生存获益越显著。此外，KEYNOTE-040研究事后分析同样显示,在较低的表达水平下CPS比TPS能捕捉到更多的免疫治疗应答者，相较TPS>20%,CPS20M有更高的敏感性和更大的尤登指数17o随后，CPS的预测价值在In期临床试验KEYNOTE-048中进一步得到证实，帕博利珠单抗单药可显著改善CPS阳性人群的OS,帕博利珠单抗联合化疗可显著改善总体人群的OS18o有鉴于此，美国临床肿瘤学会(AmeriCanSOCietyofCIiniCalOncology,ASCO)指南指出CPS1与抗PD-I单抗的临床疗效密切相关，R/MHNSCC患者应进行PD-1.I检测19。迄今为止，中国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准的PD-1.l免疫组织化学检测试剂包括22C3pharmDx(Dako)>28-8PharmDX(Dako)和SP263(Ventana)等。2022年11月，DakoPD-1.lIHC22C3pharmDx获批用作帕博利珠单抗治疗R/MHNSCC患者的伴随诊断20,成为当前在R/MHNSCC唯一被NMPA批准的试剂盒。一项多中心回顾性研究21探索了中国真实世界中R/MHNSCC患者的PD-1.lCPS表达情况，研究共纳入402例患者，采用PD-1.lIHC22C3PharmDX进行免疫组织化学分析，结果显示，在中国R/MHNSCC患者中，PD-1.lCPS>2。的比例为41.8%(95%CI:36.9%46.8%),PD-1.lCPS>1的比例为83.8%(95%CI:79.9%87.3%),该研究结果与KN-O48研究基本保持一致，表明HNSCC患者PD-1.l的表达在人种间差异无统计学意义。3.2 肿瘤基因突变负荷(tumormutationalburden,TMB)TMB一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示(XXmUt/Mb)22o可以间接地反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗效果23-24。目前，TMB检测方法较多，全外显子测序(WhOIeexomesequencing,WES)是TMB检测的金标准，但测序成本和分析难度较高。KEYNOTE-158研究25评估了泛实体瘤患者中TMB与帕博利珠单抗疗效的相关性，研究中TMB检测采用FOUndationOneCDX方法，结果显示，帕博利珠单抗治疗TMB>10mut/Mb患者的ORR更高(29%vs6%)o基于这一研究结果，2020年美国食品药品管理局(FoodAndDrugAdmirdstration,FDA)批准帕博利珠单抗单药用于治疗TMB-H(TMB10mut/Mb)且既往接受治疗后病情进展的不可手术或转移性实体瘤患者，同时也批准FoundationOneCDx作为治疗的伴随诊断26oKEYNOTE-012研究27分析了TMB与帕博利珠单抗疗效的相关性，研究采用WES检测方法。结果显示，TMB与帕博利珠单抗治疗R/MHNSCC的ORR显著相关(P=0.0276),中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)在TMB>175mut/exome亚组优于TMBVI75mut/exome亚组，但中位OS差异无统计学意义，且TMB与PD-1.lCPS之间无相关性。基于这些研究，2022年ASCO指南和2023年美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetWOrk,NCCN)指南均推荐帕博利珠单抗用于TMB-H(>10mutMb)的R/MHNSCC患者一线或后线治疗19,28o需要指出的是，国内缺乏针对TMB的检测标准的行业规范，NMPA也未批准任何一款TMB的伴随诊断。专家意见1：对于R/MHNSCC患者，推荐常规进行PD-1.lCPS检测(1类,A级)。注释：In期随机对照研究KEYNOTE-048表明，PD1.1CPS表达可预测帕博利珠单抗一线治疗R/MHNSCC的疗效，真实世界研究提示中国人群PD-1.lCPS表达情况与全球人群相似，在条件允许的情况下进行肿瘤标本的PD-1.lCPS检测，可为精准治疗提供依据。4一线治疗4.1 随机临床试验证据KEYNOTE-048是一项随机、开放标签、In期临床试验，旨在评价帕博利珠单抗单药或联合化疗(顺钳或卡钳+5-FU)对比西妥昔单抗联合化疗(EXTREME方案)在既往未接受过全身治疗的R/MHNSCC患者中的疗效和安全性18。共纳入882例R/MHNSCC患者，研究6,18结果显示：相较于EXTREME方案，帕博利珠单抗单药显著改善了CPS)20人群的中位OS(14.8个月VSlO.7个月，HR=0.58)和5年OS率(19.9%vs7.4%),CPS1人群的中位OS(12.3个月VS10.3个月，HR=0.74)和5年OS率(15.4%VS5.5%)。相较于EXTREME方案，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了CPS20人群的中位OS(14.7个月vs11.1个月，HR=O.60,P=0.0004)和5年OS率(23.9%VS6.4%)>CPS>1人群的中位OS(13.6个月VS10.4个月，HR=O.65,P<0.001)和5年OS率(18.2%VS4.3%)及总体人群的中位OS(13.0个月VSlO.7个月，HR=O.72)和5年OS率(16.0%vs5.2%);帕博利珠单抗联合化疗组与EXTREME组的中位PFS相似，但6和12个月的PFS率更高；两组在总体人群的ORR均为36%6,18o在安全性方面，帕博利珠单抗单药>3级治疗相关不良事件(treatment-relatedadverseevents,TRAE)发生率远低于EXTREME方案(17.0%vs69.3%),帕博利珠单抗联合化疗与EXTREME方案TRAE相当(71.7%vs69.3%)6o基于该研究，2019年6月FDA批准帕博利珠单抗联合伯类药物+5-FU在总体人群，以及帕博利珠单抗单药在PD1.1CPS1人群作为R/MHNSCC的一线治疗。随后研究就亚裔人群和非亚裔人群进行了亚组分析，结果显示，无论PD-1.l状态如何，帕博利珠单抗单药较EXTREME方案均能显著改善亚裔人群的OS（15.7个月vs10.8个月，HR=O.74）,其中CPS20的患者获益最明显（HR=O.39）29o基于这一研究结果，NMPA于2020年12月批准帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-1.l（CPS20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗30o基于KEYNoTE-048研究结果，2023年CSCo31、2023年NCCN28、2021年EHNS-ESMO-ESTRo32指南均推荐帕博利珠单抗单药（在PD-1.lCPS1人群）和帕博利珠单抗联合伯类药物和5-FU（总体人群）作为一线治疗的优选方案。指南同时指出，对于帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗方案的选择，应结合患者的CPS评分、肿瘤负荷及临床症状进行综合判断。4.2 其他临床试验证据KEYNOTE-BIO是一项单臂IV期临床试验，共入组92例既往未接受过系统治疗的R/MHNSCC患者接受帕博利珠单抗联合卡粕和紫杉醇一线治疗，结果显示，总体人群的ORR达42.7%,疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）达58.5%,缓解持续时间（durationofresponse,DOR）达5.5个月，在安全性方面，未观察到预期以外的不良反应33o此外，中国一项II期前瞻性临床试验同样提示帕博利珠单抗联合顺粕和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗具有良好的疗效和可控的安全性，研究纳入20例患者，中位随访10个月，ORR和DCR分别为80%和90%,中位PFS为6.9个月，中位OS未达到，未发生导致治疗中止的TRAE34o这些研究结果均提示帕博利珠单抗联合紫杉类和钳类药物可作为一线治疗的补充选择。2023年NCCN指南推荐(2B类)帕博利珠单抗联合钳类药物和紫杉类药物作为R/MHNSCC一线或后线治疗方案28o4.3 真实世界研究证据一项基于FlatironR/MHNSCC数据库的真实世界研究进一步验证了帕博利珠单抗一线治疗R/MHNSCC患者的效果。其中337例患者接受帕博利珠单抗单药治疗，真实世界中的总生存期(real-worldoverallsurvival,rwOS)为13.0个月，24个月rwOS率为33.3%;176例患者接受帕博利珠单抗联合钳类药物和5-FU治疗，rwOS为12.8个月，24个月rwOS率为40.3%,真实世界的治疗时间(real-worldtimeontreatment,rwTOT)为5.0个月，持续治疗超过2年的患者达14.3%;49例患者接受帕博利珠单抗联合钳类药物和紫杉醇治疗，其rwTOT为7.4个月，持续治疗超过2年的患者达27.6%o该研究结果与KEYNOTE-048研究结果一致，为帕博利珠单抗单药/帕博利珠单抗联合治疗作为R/MHNSCC标准一线治疗提供了真实世界证据35-36o专家意见2:(1)对于PD-1.lCPS1的R/MHNSCC患者，推荐帕博利珠单抗联合钳类药物和5-FU,或者帕博利珠单抗单药作为一线治疗方案（1类，A级）。注释：In期随机对照研究KEYNOTE-048结果显示，对于PD-1.lCPS1的R/MHNSCC患者，帕博利珠单抗单药或联合钳类药物和5-FU方案均可显著改善患者的生存情况。单药和联合方案的选择，需结合患者的PD-1.lCPS评分（如CPS评分是否>20）、肿瘤负荷或临床症状进行综合判断。对于PD-1.l表达未知或PD-1.lCPS<1的R/MHNSCC患者，可选择帕博利珠单抗联合伯类药物和5FU作为一线治疗方案（1类，B级）。注释:KEYNOTE-048研究表明帕博利珠单抗联合伯类药物和5-FU方案在总体人群能显著地改善患者的生存情况，但探索性亚组分析提示该联合方案在PD1.1CPS<1的人群中差异无统计学意义。对于不适合使用5-FU的患者,可选择帕博利珠单抗联合钳类药物和紫杉类药物作为一线治疗方案（3类，B级）。注释：基于N期单臂KEYNOTE-Blo研究初步报道，帕博利珠单抗联合卡伯和紫杉醇一线治疗方案具有良好的抗肿瘤作用和可控安全性，相关数据和KEYNOTE-048研究具有一致性。5伯类药物耐药人群的治疗Ib期研究KEYNOTE-012是最早报道的抗PD-I单抗治疗HNCC的临床试验37o该研究中，对于总体R/MHNSCC患者，帕博利珠单抗治疗的ORR达18%,3/4级TRAE发生率仅为9%。基于该研究，FDA于2016年8月快速批准帕博利珠单抗用于含钳药物化疗期间或治疗后疾病进展的R/MHNSCC的治疗,开启了HNSCC免疫治疗的新时代38。11期KEYNOTE-055研究结果显示，珀类药物耐药和西妥昔单抗耐药的R/MHNSCC患者接受帕博利珠单抗单药治疗ORR达16%,DOR为8个月，中位PFS和OS分别为2.1和8.0个月16。在随后的确证性In期随机对照临床试验KEYNOTE-040进一步证实了帕博利珠单抗在钳类药物耐药或复发/转移阶段含钳药物治疗失败人群的疗效和安全性。该研究中粕类药物耐药定义为在局晚期阶段接受含伯多模式治疗后36个月内出现复发或进展。研究共纳入495例患者,在意向治疗(intenttotreat,ITT)人群中，帕博利珠单抗组和标准治疗组的中位OS分别为8.4和6.9个月，ORR分别为14.6%和10.1%,但帕博利珠单抗组缓解更持久(18.4个月vs5.0个月)14o6年的随访结果显示了帕博利珠单抗的长期生存获益，帕博利珠单抗可显著提高ITT人群(6.5%vs2.4%)、CPS1人群(7.1%vs2.1%)和TPS>50%人群(8.9%vs6.3%)的6年OS率39o此外，帕博利珠单抗治疗组的生活质量评分更优40,发生>3级TRAE的比例更低(13.0%vs36.0%)14o另一项随机对照11I期临床试验CheCkMate-14113评估了纳武利尤单抗在钳类药物耐药R/MHNSCC人群中的疗效和安全性，该研究中钳类药物耐药是指在局晚期阶段含铝多模式治疗或复发/转移阶段含粕类药物治疗后6个月内疾病进展。共纳入361例患者，相较标准治疗，纳武利尤单抗改善了ITT人群的OS情况（7.5个月vs5.1个月，HR=0.70,P=0.01）并提高了ORR（13.3%vs5.8%）,但3/4级TRAE发生率更低（13.1%vs35.1%）基于该研究，FDA于2016年11月批准纳武利尤单抗在伯类药物治疗期间或治疗后疾病进展的R/MHNSCC的适应证41o基于上述研究，2023年CSCO指南、2023年NCCN指南和2021年Ehns-Esmo-Estro指南均推荐纳武利尤单抗/帕博利珠单抗用于R/MHNSCC患者的后线治疗（既往未接受过抗PD-I单抗治疗）28,31-32o专家意见3:对于钳类药物耐药或复发/转移阶段含伯类药物治疗失败且既往未接受过抗PD-I单抗治疗的HNSCC患者，推荐纳武利尤单抗或帕博利珠单抗作为后线治疗（1类，A级）。注释：CheckMate-141和KEYNOTE-040两项In期随机对照研究一致显示，与传统的挽救治疗方案相比，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗在含钳化疗期间或之后出现疾病进展的R/MHNSCC患者有生存获益且安全性良好。6新型免疫治疗联合应用策略6.1 抗PD-1/PD-1.1单抗联合CT1.A-4抑制剂目前，两项抗PD-1/PD-1.1单抗联合CT1.A-4抑制剂一线治疗R/MHNSCCnl期随机对照研究均未达到预设的主要研究终点。CheckMate651研究纳入947例患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或EXTREME一线治疗，结果显示，与EXTREME组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组在ITT人群（13.9个月vs13.5个月，HR=O.95）、CPS）20人群（17.6个月VS14.6个月，HR=0.78）和CPS>1人群（15.7个月vs13.2个月，HR=0.82）均未显著改善OS42o另一项全球In期临床研究KESTRE1.,纳入823例患者，研究结果显示，与EXTREME组相比，度伐利尤单抗单药组或度伐利尤单抗联合tremelimumab组在PD-1.l高表达（PD-1.lTe>50%或IC>25%）患者（单药：10.9个月VSlO.9个月，HR=0.96;联合：11.2个月vs10.9个月,HR=1.05）和总体人群（单药：9.9个月vs10.3个月,HR=1.03;联合：10.7个月vs10.3个月，HR=1.04）的中位OS均无显著改善43。6.2 抗PD-I单抗联合EGFR抑制剂一项帕博利珠单抗联合西妥昔单抗在R/MHNSCC患者的U期多中心多臂临床试验，队列1共纳入33例患者，其中21例（64%）为伯类药物耐药患者，12例(36%)为钳类药物不耐受患者。结果显示，6个月的ORR为45%,DCR为61%。总体人群的中位OS和PFS分别为18.4和6.5个月,完全缓解(ComPIetereSPOnse,CR)/部分缓解(partialresponse,PR)患者的DOR高达13.1个月。在安全性方面，42%的患者发生3级TRAE,最常见的34级TRAE为口腔黏膜炎44o另一项II期双臂临床试验，评价纳武利尤单抗联合西妥昔单抗治疗R/MHNSCC患者的疗效和安全性，队列A纳入45例既往接受过任何全身治疗后耐药或钳难治的患者,中位OS为11.4。个月，1年OS率为50.0%,中位PFS为3.4个月，ORR为22.0%o队列B纳入43例既往未接受过任何全身治疗的患者，中位OS为20.2个月，1年OS率为66.0%,中位PFS为6.15个月，ORR为37.0%o在安全性方面，10例患者发生3级TRAE,最常见的34级TRAE为瘗疮样皮疹45。基于这两项研究，2023年CSCo指南(In级推荐)和2023年NCCN指南(2B类)推荐帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合西妥昔单抗可作为R/MHNSCC的一线治疗方案28,31o此外，一项名为A1.PHA的II期单臂临床试验46共纳入29例柏类药物难治的R/MHNSCC患者接受帕博利珠单抗联合阿法替尼治疗。结果显示,ORR为41.4%,中位PFS为4.1个月，中位OS为8.9个月，37.9%的患者发生3级治疗相关不良事件。6.3 抗PD-I单抗联合VEGFR抑制剂一项11期单臂临床试验47纳入36例R/MHNSCC患者并接受帕博利珠单抗联合卡博替尼治疗，结果显示，ORR为52%,DCR高达91%,中位PFS和OS分别为14.6和22.3个月。其中对47.2%的患者进行了卡博替尼剂量减量，最常见的不良反应(adverseevent,AE)为口腔黏膜炎(23.5%)和手足皮肤反应(23.5%)o一项开放标签、单臂Ib11期临床试验49KEYNOTE-146初步探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在实体瘤中的抗肿瘤活性，研究纳入22例R/MHNSCC患者，总体ORR为46%,中位DOR为8.2个月，中位PFS为4.7个月48。在所有患者中，52%的患者发生irAE,80%的患者发生仑伐替尼相关性AE48,目前一项随机对照In期1.EAP-Ol。研究正在进行中，将进一步明确帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗的效果和安全性。专家意见4：对于无法耐受化疗且不适合接受抗PD-I单抗单药治疗的R/MHNSCC患者，可选择帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合西妥昔单抗作为一线或后线治疗方案(3类，C级)。注释：两项U期单臂研究针对复发/转移阶段未接受过系统治疗的患者，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合西妥昔单抗均显示出了良好的抗肿瘤活性，且在安全性方面较抗PD-I单抗联合化疗更有优势。7、特殊人群应用7.1 老年患者尽管目前针对R/MHNSCC老年患者的最佳治疗方案尚无指南推荐，亦未达成共识，但多项In期随机对照临床研究均有纳入老年患者。KEYNoTE-048研究50结果显示，老年患者（65岁）一线接受帕博利珠单抗单药（HR=O.79）或帕博利珠单抗联合化疗（HR=O.52）较EXTREME方案均有生存获益。KEYNOTE-O40研究14结果同样表明，在接受含伯药物化疗进展后的老年患者（65岁但V75岁）中，相较化疗，帕博利珠单抗单药显著改善了患者的生存情况（HR=O.57）。CheckMateWl研究51后续分析结果亦证实，纳武利尤单抗较标准方案（甲氨蝶吟、多西他赛或西妥昔单抗）在65岁的老年患者中具有临床获益，中位OS（6.9个月vs6.0个月，HR=0.75）12个月OS率（34.6%VS20.0%）30个月OS率（13.0%VS3.3%）和ORR（14.7%vs4.4%）均优于标准方案组，任意级别和3级AE的发生率均低于化疗。此外，丹麦的DAHANCA回顾性研究52分析了146例既往接受纳武利尤单抗二线治疗的R/MHNSCC患者，结果显示，高龄因素（70岁）并不显著影响纳武利尤单抗疗效。另一项回顾性研究53共纳入226例R/MHNSCC患者，与年轻患者（V70岁）相比，老年患者（）70岁）接受ICl治疗的ORR（22%vs13%）、中位OS（9.7个月vs8.7个月）和中位PFS（2.7个月vs1.9个月）差异均无统计学意义。两组3级AE发生率相当。以上结果均表明，对于体能状况良好的老年患者能从抗PD-I单抗治疗中获益，且安全性良好。7.2 美国东部肿瘤协作组（EaSternCooperativeOncologyGroup,ECOG)状态评分(PerfomlanCestatus,PS)2的人群多项研究5455结果显示，ECOGPS>2是R/MHNSCC患者生存预后较差的独立因素。鉴于患者的体能状况较差，其治疗选择非常有限，针对ECOGPS2的患者指南推荐单药全身性治疗或姑息支持治疗28。一项基于FlatironR/MHNSCC数据库的回顾性研究55,纳入了66例ECOGPS为2或3的R/MHNSCC患者接受帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗，两组的真实世界治疗时间分别为2.2和3.5个月，持续治疗超过1年的患者比例分别为7.2%和38.2%o另一项名为HANNA的真实世界研究56,其中纳入了63例ECOGPS>2的患者并接受纳武利尤单抗治疗。结果显示，在真实世界中纳武利尤单抗的临床获益和安全性与CheckMate-141研究结果一致。目前，一项名为POPPY(NCT03813836)的11期单臂研究正在进行中，将进一步探索帕博利珠单抗在ECOGPS为2的R/MHNSCC患者的疗效和安全性57o专家意见5:对于体能状况良好的老年R/MHNSCC患者，一线治疗可选择帕博利珠单抗单药或联合方案；珀类药物耐药且复发/转移阶段未接受过抗PD-I单抗治疗的老年患者，可选择纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗(1类，A级)。注释：多项11I期随机对照研究和真实世界研究一致提示，体能状况良好的老年患者能从抗PDJ单抗治疗中获益，且安全性可控。专家意见6:对于ECOGPS2且无免疫治疗禁忌证的R/MHNSCC患者，可考虑选择帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗(4类，C级)。注释：目前随机对照In期研究均未纳入ECOGPS>2患者，但多项真实世界研究结果提示，抗PD-I单抗在ECoGPS>2的患者中有一定的临床获益，安全性可接受。8、ICl治疗效果的评估8.1 疗效评估标准目前报道的R/MHNSCC免疫治疗的临床研究仍以实体肿瘤疗效评估标准1.1(responseevaluationcriteriainsolidtumorsversion1.1,RECISTvl.l)作为主要的评估标准。RECISTV1.l主要依据影像学上肿瘤大小的变化来评估疗效，根据病灶缩减的百分比将临床疗效分为CR、PR、疾病稳定(stabledisease,SD)和疾病进展(PrOgreSSiV6disease,PD)58o8.2 假性进展与传统化疗不同，ICl治疗可能会表现为延迟缓解、假性进展和超进展(hyperprogressivedisease,HPD)“非典型肿瘤缓解模式”。假性进展一般是指治疗初期出现原有病灶增大或出现新病灶，之后出现病灶缩小的现象59。研究13,37表明，1%3%的HNSCC患者接受ICl治疗后会发生假性进展。RECISTvl.1标准不能反映治疗后病灶密度、坏死，即无法捕捉到假性进展，可能低估ICl治疗的获益。为了针对性地评估ICI的疗效，修正的实体肿瘤疗效评估标准(modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors,iRECIST)60应运而生。iRECIST标准规定,ICl治疗期间如果出现新发病灶或原发肿瘤明显增大,在首次评估时先诊断为待证实的疾病进展(immuneunconfirmedprogressivedisease,iUPD),若患者临床状态稳定，可以建议患者继续进行ICl治疗，在48周重复进行影像学评估，再判断是否为已证实的疾病进展(immuneconfirmedprogressivedisease,iCPD)o只要iCPD未证实，就需反复循环持续评估。iRECIST标准主要用于区分肿瘤是否发生假性进展,其他iRECIST的评估原则仍严格地遵循RECISTvl.l60o8.3 HPDHPD61指肿瘤反常的加速生长，目前HPD尚无公认的统一标准，最常用的是：肿瘤进展时间V2个月；肿瘤体积增加50%;肿瘤增长速度(tumorgrowthrate,TGR),增加2倍62-68o据研究63-68报道，根据不同的评估标准，HNSCClCl治疗的HPD发生率为7.9%29.0%oHPD也存在于化疗和靶向治疗中，并非ICl治疗独有的现象。就当前的研究而言，很难区分治疗导致的HPD与肿瘤本身生物学特性导致的快速进展。目前，HPD的发生机制和预测标志物仍然不明确69oHPD患者的预后往往更差61,临床上一旦考虑患者发生HPD,需尽早转为其他抗肿瘤治疗。专家意见7:推荐免疫治疗效果评估采用RECISTvl.1标准，而iRECIST标准结合患者临床症状可作为评判肿瘤是否发生假性进展的依据（1类，A级）。注释：目前REClSTvl.1仍是临床实践和多数临床试验主要的疗效评估标准，iRECIST标准引入了iUPD和iCPD的概念，有利于评估免疫治疗的延迟缓解、假性进展等非典型肿瘤变化模式。专家意见8:推荐结合影像学检查和患者临床症状来判断是否出现HPD,一旦有相关证据，应尽早转为其他抗肿瘤治疗（4类，B级）。注释：目前肿瘤HPD的定义尚无统一标准，HPD的发生机制和预测标志物仍不明确。HPD患者预后差，对于这类患者的治疗，目前循证医学证据有限。9、Iel治疗R/MHNSCC常见的不良反应及irAE管理9.1 抗PD-I单抗治疗R/MHNSCC的常见不良反应抗PD-I单抗在R/MHNSCC总体安全性良好，且多为1-2级。KEYNOTE-048研究70结果显示，帕博利珠单抗单药一线治疗的irAE主要包括甲状腺功能减退(18.0%)>肺炎(6.0%)>甲状腺功能亢进(3.0%)、严重皮肤反应(3.0%)和输注反应(2.0%),帕博利珠单抗联合化疗较EXTREME方案未增加新的AE,两组安全性相似。在粕类药物耐药人群的CheCkMate-141研究13和KEYNOTE-040研究14中，常见的irAE为甲状腺功能减退(13.0%)、疲劳(13.0%14.0%)>皮疹(7.6%8.0%)、腹泻(6.8%8.0%)和贫血(5.1%7.0%),大部分不良反应都是12级，发生35级不良反应的人群不超过3%o9.2 常见irAE管理R/MHNSCC患者最常见irAE是甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，前者可能与患者既往大多接受过放疗有关。主要表现及处理原则：1级：无症状或症状轻微，不需要干预；2级：中度症状，需行干预；3级：严重症状，需住院治疗；4级：危及生命，需紧急干预。如有症状可请内分泌科医师会诊，同时动态监测血清促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)及游离T4水平。对于甲状腺功能减退患者，TSH升高(>10IUm1.)则需开始补充甲状腺素。对于甲状腺功能亢进患者，如果有症状，需要行甲状腺素抑制治疗，可服用B受体阻滞剂，46周内重复检测TSH,如果缓解则停止甲状腺素抑制治疗，部分患者可以转变为甲状腺功能减退。irAE的管理建议参照2021年CSCO和2022年NCCN免疫治疗相关毒性的管理指南71-72o专家意见9:对于接受ICI的患者，推荐在治疗全程密切监测irAE的症状并及时作出判断，必要时进行多学科联合诊治（4类，A级）。注释:irAE发生机制和管理方法与既往传统治疗不同,常可累及多个系统，癌症免疫治疗学会（SoCietyforImmunotherapyofCancer,SITC）CSCO及NCCN等多个协会均已制定了ICl相关毒性的分级和管理原则。10、展望随着针对PD1的单克隆抗体（抗PD-I单抗）在R/MHNSCC中的应用取得成功，免疫治疗有望前移至局部晚期患者，从而使更多患者获益。研究表明，患者在初诊时往往具有较好的免疫功能和肿瘤抗原的更多暴露,新辅助免疫治疗可导致更为广泛的免疫应答，驻留T淋巴细胞可进一步剿灭术后残留的肿瘤细胞，这为针对局部晚期患者开展新辅助/辅助免疫治疗提供了理论基础。目前多项I11期临床试验73-7