人工牛黄甲硝唑胶囊等量递增手工预混物料工艺验证试验与研究.docx

摘要：由于人工牛黄甲硝嘤胶囊处方中的人工牛黄占比不足2%,使得人工牛黄与玉米淀粉不易混合均匀。现通过对人工牛黄与玉米淀粉采取的等量递增手工混合方法进行验证试验，确认物料混合的均匀程度。根据充填后胶囊的含量均匀度检测结果，确认了等量递增手工混合方式可确保人工牛黄与玉米淀粉基本混合均匀，保证了产品质量。关键词：人工牛黄甲硝嗖胶囊；等量递增；预混物料O引言2015年版中华人民共和国药典四部规定：除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等，每一个单剂标示量小于25mg或主药含量小于每一个单剂重量25%者，均应检查含量均匀度。在人工牛黄甲硝噗胶囊中，人工牛黄与玉米淀粉的混合粉含人工牛黄以胆红素（CszhNQ）计算，含量为0.072%0.085%。然而，人工牛黄甲硝唾胶囊处方中的人工牛黄占比不足2%,人工牛黄需与玉米淀粉先采取等量递增手工混合的方式进行预混合后再与其他物料进行总混。因此，本试验主要通过对等量递增手工预混合配料过程进行验证，确保人工牛黄基本预混合均匀，并于胶囊充填后检测产品含量均匀度，以验证其混合的均匀程度。1 工艺验证试验1.1 等量递增手工预混合配料人工牛黄与玉米淀粉的等量递增手工预混合配料如图1所示。人工牛黄7.2kg玉米淀粉7.2kg第一次混合人工牛黄混合粉14.4kg玉米淀粉14.4kg第二次混合k)Y人工牛黄混合粉28.8kg玉米淀粉28.8kg第三次混合V_)Y人工牛黄混合粉57.6kg图1等量递增手工预混合配料图解1.2 物料预混合过程采用等量递增手工预混合方式混合人工牛黄与玉米淀粉，按图2分布位置投料：首先将7.2kg的人工牛黄置于白钢槽的中间位置，然后将7.2kg的玉米淀粉置于人工牛黄的四周位置、，采用手工混合的方式进行预混合。从白钢槽的位置向由下至上、由后向前翻动，混合人工牛黄与玉米淀粉；再将白钢槽位置的玉米淀粉与玉米淀粉和人工牛黄的混合粉混合，由下至上、由后至前翻动，目测混合均匀后将位置、的玉米淀粉分别继续与混合粉混合；再由左向右顺时针向前螺旋推进混合，再由右向左顺时针螺旋推进混合，反复操作。以上操作共混合7min,然后向白钢槽中加入14.4kg的玉米淀粉，按前次混合方式重复操作，混合7min；再向白钢槽中加入28.8kg的玉米淀粉，按前次混合方式重复操作，混合9min。图2投料位置分布1.3 内容物关键质量属性预混合后的混合粉及充填后的胶囊内容物关键质量属性如表1所示。表1内容物关锻质量髯性用甘检潴嗔目可接受除准1混合1»性状本品为黄色粉末，无白点、白斑'白色条坟，色泽均匀、致2混合粉含量含人工牛黄以暇红素（CJJipt）计算为O.072%0.089»3充篇后皎表内容物含量均匀度加2.2SW20。为标示量与均侑之差的绝对侑，S为标准差）1.4 取样时间人工牛黄与玉米淀粉混合过程中的检测取样时间如表2所示。表2取样时间产品就号混合次In次取糅时日/Un第一批135723573579第二批145724673689三tt1567256737891.5 取样位置将混合粉平铺，使其铺满于白钢槽中，在图3标示的取样位置上每次分两层取样。取样高度：样品距离白钢槽底1/3（上层）和2/3（下层）处。图3取样位置按表2取样时间进行取样，检测混合粉性状，3个批次的混合粉分别在第三次混合7min、8min、9min后取样检测其性状及人工牛黄以胆红素(C32H26N4O6)计的含量。1.7取样送检测试含量均匀度胶囊充填后取样送检，测试人工牛黄甲硝唾胶囊含量均匀度。2等量递增手工混合配料工艺验证结果及分析2.1人工牛黄与玉米淀粉等量递增手工混合粉性状可接受标准：本品为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。2.1.1试验结果及分析2.1.1.1第一批第一次混合3min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。第一次混合5min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第一次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第一次混合3min>5min、7min取到的样品进行对比观察：3min时样品混合不均匀，混合5min与混合7min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第一次混合57min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。第二次混合5min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第二次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第二次混合3min>5min、7min取到的样品进行对比观察：3min时样品混合不均匀，混合5min与混合7min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第二次混合57min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。第三次混合5min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。第三次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第三次混合9min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第三次混合5min>7min>9min取到的样品进行对比观察：5min时样品混合不均匀，混合7min与混合9min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第三次混合79min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。根据第一批混合粉第一次、第二次、第三次混合后的3次取样性状结果，验证若缩短3次混合时间是否仍可以混合均匀，或在不缩短混合时间的情况下，确定合理的混合时间。2.1.1.2第二批第一次混合5min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第一次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第一次混合4min、5min7min取到的样品进行对比观察：4min时样品混合不均匀，混合5min与混合7min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见：第一次混合57min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。第二次混合4min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。第二次混合6min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第二次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第二次混合4min、6min、7min取到的样品进行对比观察：4min时样品混合不均匀，混合6min与混合7min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第二次混合67min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。第三次混合6min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。第三次混合8min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第三次混合9min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽将第三次混合6min>8min9min取到的样品进行对比观察：6min时样品混合不均匀，混合8min与混合9min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第三次混合89min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。由第二批混合粉与第一批混合粉混合3次取样后的性状结果可见，3次混合时间不得缩短。继续由第三批混合粉试验结果确定合理的混合时间。2.1.1.3第三批第一次混合5min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第一次混合6min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第一次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第一次混合5min、6min、7min取到的样品进行对比观察：混合5min、6min与混合7min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第一次混合57min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。第二次混合5min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第二次混合6min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽第二次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第二次混合5min、6min、7min取到的样品进行对比观察：混合5min、6min与混合7min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第二次混合57min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。第三次混合7min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第三次混合8min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。第三次混合9min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。将第三次混合7min、8min、9min取到的样品进行对比观察：混合7min、8min与混合9min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第三次混合79min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。2.1.1.4小结由第三批混合粉与第二批混合粉3次取样后的性状观察结果可确认,第一次混合57min、第二次混合57min、第三次混合79min可将人工牛黄与玉米淀粉混合均匀。2.1.2表格统计以上分析结果用表格进行统计，如表3所示。«3分析结果T配M次H混合过收结论1取释酎问3BinSBin7aln58合5-7XIn性状性状。合格0不合格0合格口不合格0合格口不合格2取释时何3Bin5sinTBin灌合57BlnttK性状口合格0不合格。合格口不合格S合格口不合格3取祥时网S*inTBin9Bln温合79Mn愤状T口合格0不合格。合格口不合格。合格口不合格Jfc=Jtt次R混合过程恬论1取年叫何4ainSBin7Bin海合57Bintttt-*性状口合格0不合格。合格口不合格0合格口不合格2取解时间4aln6sinTalnSa合6-7BinttUT憧状口合格0不合格。合格口不合格。合格口不合格3取徉时何6Bln8Bin9Bln混合89Bintttt-»性状口合格0不合格0合格口不合格0合格口不合格3tt次敷混合过程皑论1取杼时同5Bin6Bin7BlnSE合57Mn性状-»性状0合格口不合格。合格口不合格0合格口不合核2取并时问5aln6alnTBin4合57Nn性状T性状H合格口不合格M合格口不合格3合格口不合格3取样时间Taln8Bin9Bin澹合79Zn性状性状0合格口不合格。合格口不合程。合格口不合格2.2性状与人工牛黄胆红素含量标准3个批次的混合粉分别在第三次混合7min、8min、9min后取样检测其性状与人工牛黄以胆红素(C32H26N。)计的含量，可接受标准:(1)为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。(2)含人工牛黄以胆红素(C32H26N4O6)计算，含量为0.072%0.085%o检测结果如表4所示。«4检能0果It胃QW栽±S±K1S±B上送«-»性状S合格口不合格必合格口不含格S合格口不含格3合格口不含Il0合格口不含格MO.OMK0.081«o.a0.07«0.06»取样怠TETB®FE®TE®TEeM合格口不含BM合格口不合格M合格口不会修M合格口不含H3合格口不会Hft10.07»0.07»0.07«0.07%0.06B-M取样ISCD±Sa)上笈®上IS0Wtt。合格口不合接。合格口不合Ift。合格口不合Ii。合格口不合修合格口不合修a*O.OT®0.0T8K。8»0.07«0.077M我样怠TKTETE®0合情口不合格。合格口不合修。合幡口不合林。合格口不合”。合格口不合格fO.OTao.o0.07«0.077»o.oTa取后蠹1E±E1E01E®1E®第三工匕口悟口不合B口不合格口不合H口不合格口不合格Mo,mO.OTflK0.07»0.07«0.0731<?”ETETETE®WK。合格口不合格。合格口不合格。合格口不合核口不合格合格口不合修含*0.07«OBoTaI0.074S0.07310.073S根据表4所示的3批混合粉人工牛黄以胆红素（C32H26N。）计算的含量检测结果，可以确认3批人工牛黄混合粉基本混合均匀。2.3胶囊充填后的产品含量均匀度标准规定：胶囊充填后的产品含量均匀度4+2.2SW20.0（4为标示量与均值之差的绝对值，S为标准差）。检测结果：（1）第一批：4+2.2S=18.5；（2）第二批：4+2.25M9.3；（3）第三批：4+2.2S=I9.2。根据3批产品含量均匀度检测结果，可以验证采取等量递增手工混合的方式混合人工牛黄与玉米淀粉生产出的产品含量均匀度符合规定要求。3结语根据本文试验采取的等量递增手工预混配料方法，可将人工牛黄与玉米淀粉混合均匀，产品含量均匀度符合规定要求，生产工艺稳定，有效验证了等量递增手工混合方式可确保人工牛黄与玉米淀粉基本混合均匀，保证了产品质量。