胆汁淤积性肝病治疗靶点2024.docx

原发性胆汁性胆管炎(PrimarybiliaryChOlangitiS,PBQ是一种慢性胆汁淤积性免疫性肝病，其特征是肝脏内小胆管受损导致持续性胆汁淤积，小叶间胆管以及肝脏门管区炎症是其常见的病理特征，该过程可造成持续性肝损伤，导致肝纤维化和肝硬化。本文综述了PBC的发病机制以及最新治疗靶点的研究结果，以供临床医生参考。PBC发病机制PBC的发展包含了各种分子和病理机制的复杂相互作用，涉及肝内胆管的进行性破坏和肝纤维化的发展。PBC主要机制是自身免疫攻击肝脏内小胆管，自身抗体(如抗线粒体抗体)靶向胆管上皮细胞上的线粒体抗原，引发免疫反应并促进胆管损伤。免疫介导的炎症反应也起着重要作用，导致淋巴细胞和其他免疫细胞涌入胆管。免疫介导的攻击引起的胆管上皮细胞(bileductepithelialcell,BEC)损伤并扰乱胆汁流动，从而影响胆汁酸代谢，并在肝脏中积聚有毒的胆汁酸，加重肝损伤。此外，胆汁酸代谢失调、表观遗传变化和遗传易感性也是PBC发病机制中的一部分。各种机制引起的慢性炎症和BEC损伤会刺激肝星状细胞(hepaticstellatecells,HSe)的活化W细胞外基质蛋白的沉积，导致肝纤维化。冠状动脉疾病相关连接蛋白(JUnCtionalProteinAssociatedWithCoronaryArteryDisease,JCAD)是一种心血管疾病(Cadiovasculardiseases,CVD)风险位点的基因。JCAD通过调节与内皮功能障碍、动脉粥样硬化、炎症和血栓形成有关的各种分子机制，在CVD的发展中起着至关重要的作用。JCAD与大肿瘤抑制激酶2(largetumorsuppressorkinase2,1.ATS2)相互作用并负向调节Hippo信号通路。这种相互作用导致Hippo通路的转录效应物Yes相关蛋白(yes-associatedprotein,YAP)活性增加。HiPP。信号失调与各种心血管疾病有关，包括动脉粥样硬化和血栓形成。据报道JCAD还通过抑制1.ATS2激酶活性与非酒精性脂肪性肝炎中的肝细胞癌发展有关。这些结果表明，JCAD可能影响代谢和炎症途径，导致肝脏和心血管疾病。有研究对JCAD对胆汁淤积性肝病PBC中的HSC和肝纤维化的影响进行了研究。该研究证实，JCAD是胆汁淤积性肝病中HSC活化的重要调节因子。研究表明JCAD缺乏可通过Hippo-YAP信号轴促进HSC活化。JCAD与1.ATS结合，抑制1.ATS激酶活性，并降低YAP的磷酸化水平。随后,未磷酸化的YAP易位到细胞核并反式激活下游靶基因,如结缔组织生长因?(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)和细胞周期蛋白Dl,导致HSC增殖和活化。总结总之这些发现证明JCAD可能是包括PBC在内的胆汁淤积性肝病的潜在治疗靶点。抑制JCAD表达或活性可能会减弱HSC活化并减缓肝纤维化进展。研究结果表明Hippo-YAP信号通路可能是治疗胆汁淤积性肝病的新靶点。通过抑制YAP核易位或下游靶基因(如CTGF和细胞周期蛋白D1)可能降低HSC活化和纤维化进展。参考文献：1. JangBK.JCAD,anewpotentialtherapeutictargetincholestaticliverdisease.ClinMolHepatol.2024Apr;30(2):166-167.doi:10.3350cmh.2024.0128.Epub2024Mar8.PMID:38454802;PMCID:PMC11016482.2. 1.indorKD,BowlusC1.zBoyerJ11.evyCzMayoM.Primarybiliarycholangitis:2018PracticeguidancefromtheAmericanAssociationfortheStudyof1.iverDiseases.Hepatology.2019;69:394-419.3. ZhaoY,WeiSzChen1.ZhouXzMaX.Primarybiliarycholangitis:molecularpathogenesisperspectivesandtherapeuticpotentialofnaturalproducts.FrontImmunol.2023;14:1164202.4. Xie1.ChenH,Zhang1.zMaYzZhouYzYangYYfetal.JCADdeficiencyattenuatesactivationofhepaticstellatecellsandcholestaticfibrosis.ClinMolHepatol.2024;30:206-224.5. HeoNYzKimH.Epidemiologyandupdatedmanagementforautoimmuneliverdisease.ClinMolHepatol.2023;29:194-196.