新药研发中的靶点演变 2023.docx

I03I043.0时代的AI驱动靶点新药研发发现目录IOl行业发展的背景I022.0时代的新药研发PARTONE行业发展背景制药工业历史的四次浪潮阶段第1次浪潮第2次浪潮第3次浪潮第4次浪潮出现时间197OS前1970s1980s2000s特点分子明确，靶点未知靶点明确生物药多特异性关键技术/学科发展化学与药理学结合以靶点为中心的理性药物设计重组蛋白技术IgG结构改造技术代表药物阿司匹林卡托普利重组人胰岛素、莫罗单抗吉单振贝林妥欧单抗数源:DeshaiesRJ.MultispecificdrugsheraldaneweraofbiopharmaceuticalinnovationJ.Nature,2020,580(7803):329-338.疾病发生的分子机制靶点的生理/病理功能药理/毒理作用疾病-靶点-药品关系的确定是新药研发的核心新药研发进入以靶点为核心的理性药物发现阶段，并以靶点为基础不断涌现新的疗法类型：双抗/多抗ADCsiRNAPROTAC细胞疗法基因疗法中国药品研发经历三个发展阶段，研发重点发生变迁,难度逐级增大7p新版药品注册管理办法Ilr药品注册管理办法=！药品生产质量管理规范自查核杳通知新注册分类，优先审评审批2015年之前:1.0模仿上市许可持有人/临床默示许可2015年之后:=三1l以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床H-JJ研发指导原则2.0时代创新产品陆续进入临床应用，政策开始鼓励以临床需求为导向的创新仿制药解决药品供小于求的临床用药需求，国产化药/生物药创新药数量稀少我国药品审评审批政策密集改革，资本市场打通促进创新药开发井喷靶点一药品中国药品研发的发展历程PARTvo2.0时代的新药研发2.0时代，中国新药研发蓬勃发展，国内创新环境基本形成中国历年首次申请临床的创新药数量历年中美创新药企注册性临床试验开展数量对比数据来源：医药魔方-NeXtPharmaK数据库;TrialCUb蹶据库;数据说明：注册性临床指用于支持药品申报上市的关翎临床试验;国内外药企共同开展的临床试验重且统计中国原研新药快速推进,首批创新产品已批准上市或进入临床后期近十年全球首次上市创新药及首发地区国产药品占比国产化药国产生物药进口生物药进口化药1520141610201620132015-中国首发占比欧洲源：医药鲂-NeXtPharma中国企业在研产品的靶点集中度高，同质化现象严重，面临激烈的市场竞争国外在研管线靶点分布TOP20中国在研管线靶点分布TOP20CD19PDlEGFRHER2PD1.lVEGF/VEGFRBCMAC1.DN18.2G1.P-1/G1.P-1RJAKCD22CD20CD47SIRPFGFRCT1.A4MS1.NPSMAPBKC-MetBTK雌来源：医药魔方-NeXtPharma数据库；数据说明：纳入最高研发阶段处于IND-NDA的创新药，共12498款，靶点统计时A滁SARS-CoV-2和复方药品的靶点,统计时间截至2023.08中国新药开发仍聚焦于经充分验证的成熟靶点，对新兴靶点的探索亟待提高中国在研靶点中成熟靶点占比远高于美国和全球平均水平全球新兴靶点中，仍有70%靶点国内尚无产品进入临床阶段!成熟靶点新兴靶点30%32%49%2,1496441,5535048791,505430全球1,049449全球在无产品进申报临床1期临床2期临床3期临床研靶点入临床美国中国全球在研创新药所针对靶点类型分布中国企业在研靶点最高研发阶段分布雌来源：医药魔方-NeXtPharma数据库;数据说明：纳入最高研发阶段处于IND-NDA的创新药，蝌靶局S已有药品获批的靶点,新兴靶点指尚无药品硒的靶点.热门疾病和靶点逐渐变迁，部分疾病集中度高，细分市场选择趋同20132022年全球注册性临床试验数量TOP3的靶点及占比2013201420152016201720182019202020212022NS5BpolymeraseNS5APDlPDlPDlPDlPDlPDlPDlPDl2-adrenergicreceptorNS34AproteaseNS5ANS5ASG1.T2PD1.lPD1.lSproteinSproteinG1.P-IRDPP-4G1.P-IRPD1.lPD1.lPD1.lI1.-23pl9C-KitPD1.lG1.P-IRCDK4TOP1TOP2TOP3其他靶点雌来源：医药魔方NeXtPharma数据库；数据说明：统计20132022年全球范围内创新药开展的注册性临床试睑疾病试验总数-NSC1.C33011型糖尿病292新型冠状病毒感染279高胆固醇血症124多发性骨髓瘤94胃癌79卵巢癌79扭块状银屑病76HR阳性乳腺癌75重度抑郁症70PDlEGFRPD1.lG1.P-IRSG1.T2DPP-4SARS-CoV-2SproteinRdRpSARS-CoV-2IPCSK9HMGCR:NPCl1.lToP-3靶点CD38BCMAProteaSOmePDlHER2VEGFR2PARPPDlPD1.lI1.-23pl9I1.-17AI1.-12p40、CDK46ERPI3KNMDAreceptorSERTJ-HTlAreceptorPARTTHREE3.0时代的新药研发3.0时代的新药研发突破点在于两方面：新适应症、新靶点立项层面创新机制创新技术疾病开发策略考量2差异化适应症开发不同疾病评估标准差异不同临床地位用药差异新适应症：聚焦患者疾病特征和靶点机制，差异化布局适应症产业发展规律近年来一批具有适应症差异化的创新药产品成功获得新的竞争优势企业大多选择已有临床验证、风险不大的疾病布局，依靠整体资源和体系推进药物开发，fastfollow动机明显，鲜有企业在“无人区"探索。差异化布局适应症差异化布局新适应症赛道：关注患者实际临床需求发现可能的差异化适应症布局,大幅缩短研发周期，避免同质化竞争雌来源：医药魔方NeXtPharma数据库德曲妥珠单抗vs.恩美曲妥珠单抗A.大约60%的HER2阴性转移性乳腺癌表达低水平的HER2。德曲妥珠*单抗是第一个证明延长HER2低表达转移性乳腺癌患者生存期的anti-HER2药物。JSP19vs.多靶点激酶抑制剂0Jasperall。-HSCT能够有效治疗AM1./MDS,但是大剂量的预处理限制了这种疗法在老人和体弱患者中的应用。JSP191是一种1.Kit单抗、非毒性预处理药物，通过阻断干细胞生长因子受体，清除骨髓中的造血干细胞，为供体或基因矫正后的移植干细胞创造空间。emavusertibvs.Zimlovisertib大约一半的AM1.和MDS患者过度表达IRAK4-1.,-这种IRAK4长异构体是致癌性的，与剪接体突变SF3B1和U2AF1有关。Emavusertib是首个在血癌公布临床结果的IRAK4抑制剂，在急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者中CR为44%。医药魔方XAMCUIM新靶点：通过转化医学，发现新靶点，突破已有治疗药物的局限性医药魔方2022年转化医学靶点(部分)靶点疾病项目名称最高研发阶段推荐理由Regeneroncideb非酒精性脂肪性肝炎CIDEBRNAi临床前ClDEB功能缺失突变能够降低53%的非酒精性肝病风险(NewEnglandJournalofMedicine)ZAInyIamINHBE腹部肥胖INHBERNAi临床前INHBE功能缺失突变与低腰臀比有关，有望治疗空腹三胖(NatureCommunications)IRF5系统性红斑狼疮YE6144临床前1.R7IRF5-IFN通路与S1.E关系确认nNOS/SERT重度抑郁症ZZ1.-7临床前SERT-nNOSPPl有望解决SSRl缺陷，快速安全抗抑郁TRBClT细胞淋巴瘤AUTO4I11期临床以TRBCl为靶点设计药物有望在杀伤癌症T细胞同时保留正常T细胞功能aldolase代谢疾病aldometanib临床前溶酶体AMPK通路激活在代谢疾病中有转化潜力CYP11A1去势抵抗前列腺癌ODM-208I11期临床抑制类固醇类激素的生成治疗mCRPC可克服抗雄激素疗法耐药CD46去势抵抗前列腺癌FOR46I11期临床克服阿比特翊口恩杂鲁胺等现有疗法耐药问题的新靶点雌来源：医药魔方NeXtPharma数据库新的疾病-靶点关系的发现难度越来越大，中国在基础研究方面仍存在差距新的疾病靶点关系的发现依赖于基础研究和转化医学的发展，从近年来转化医学-里程碑文献看，遗传学证据支撑下的新靶点发现越来越可遇不可求初步临床技术耐药靶点/标志物近十年全球转化医学-里程碑文献数量及类型分布雌来源：医药魔方NeXtPharma数据库美国中国英国近十年全球转化医学-里程碑文献发表单位所在国家分布全球的新药开发均面临创新困境，中国在研产品创新性明显偏低First-in-classPotentialfirst-in-class48542054291979741644150389一中国占比（潜在）firstindass管线临床阶段分布情况中欧美日美国欧洲中国日本first-in-classIpotentialfirst-in-class（潜在）first-indass管线在所有管线中占比情况雌来源：麦药魔方-NeXtPharma：数据库；数据说明：1.first-in-class:在同类作用机制的药品中，全球首款获批上市的产品。2.potentialfirst-in-class:在同类作用机制的药品中，研发进度全球领先且尚韧批上市的产品。3.国内外合作开发的产品重复统计.国内药企源头创新能力逐步增强，但与MNC企业仍存在巨大差距全球及中国first-indass开发ToPIO企业全球及中国potentialfirstinclass开发TOPlO企业42382656sHH3252HPfiZer百济神州Novartis复星医药Roche基石药业Sanofi先声药业gsk三生制药MSD恒瑞医药j&j华东医药BMS豪森药业7再鼎医药AstraZenecaTakeda联拓生物499496I39622222NIH上海药物研究所Pfizer中国药科大学AstraZeneca昭泰医疗集团Novartis深圳免疫基因Roche四川大学GSK先声药业Eli1.illy医科院Sanofi复星医药J&J百济神州BMS信达生物，29I27l25I191818171742261635296356引进自研8042i品中，翎酒款安1比上市的产后Iy的药品中，研发进度全球领先且尚未获楣上市的产品。3.国内外数据来源：医药魔方-NeXtPharmaX数据库；数据说明：1.firSt-in-class:在同类作用机合作开发的产品重复统计。医药魔方如何提高3.0时代的新药研发效率不可能三角？市场大竞争少风险小开发富有竞争力的产品，而非进入已经拥挤的赛道低成本、快速验证疾病靶点关系的可靠性医药魔方系列决策辅助工具，推动2.0时代向3.0时代迈进从20时代的竞争格局辅助决策工具，进化为更早期的FIC药物开发辅助决策工具2.0NEXT管线布局：NeXtPharma靶点热力图顶级期刊：NeXtPharma转化医学临床结果：TrialCUbe临床结果前沿专利：NeXtPat前沿斜1风险投资：MedAIPha创投项目全部论文：靶点星阵大额交易：NeXtPharma医药交易PARTFOURAl驱动靶点发现发现可靠的疾病-靶点关系，是新药研发创新的关键成药IE点探索Science.I般人类基因组测序完成2022取月1日，Science杂志上线六篇论文,正式宣布了最新人类参考基因组测序完成基因组学测序的完成为探寻药物研发靶点提供更多信息疾病和靶点基本已知疾病靶点关系的确定疾病3000+种,靶点2万+个理论关系对6000万种30%的靶点已开发分子的确定目前可成药靶点数量约有20000+个医药魔方数据库在研靶点数量约为6,000个卜在研靶点-70%靶点药物疾病-靶点对的可靠性未被研究靶点破除鸿沟加速转化dAI驱动的靶点发现依托深度学习、自然语言处理技术，学习海量生物医学文本,挖掘致病关键靶点蛋白，及靶标与疾病之间的关系Al技术的快速发展为提升靶点发现的效率提供了可能利用Al技术揭示海量数据中隐藏的疾病与杷点间的关系.加速药物开发的同时可更好的理解与治疗疾病Al驱动传统方法数据来源:医药魔方-NextPharma啜据库；英矽却能靶点星阵：基于人工智能+信息计量的疾病-靶点关系量化评价工具基于AI+HI协作.以魔方独有的模型对疾病-靶点进行关联分析，并最终以【证据指数】等指标进行量化医药魔方全领域专业知识管理医药领域专业级的Al工坊对疾病靶点关系进行量化评估，准确认识靶点疾病关系-全球学术论文库PubMedEmbaseWoS信息抽取重磅学术会议Scopus全球医学循证库复合式序列标注-0.“9"°+产0。斐琳菽支2二j、”.Ji迭代增强语义图抽取关联推断模型确证靶点疾病关系高潜力靶点疾病关系主动学习增量学习高关注靶点疾病关系高效采样增益信息共现靶点疾病关系专家知识医药魔方“AIIXCU,靶点星阵：以证据指数提示高确定性的疾病-靶点关系，全领域覆盖，动态更新药品数量未批准上市批准上市120I非小细胞肺癌-PDl谩谶：119典型案例：额颗叶痴呆-PGRN靶点星阵提示PGRN与额题叶痴呆和神经元蜡样脂褐质沉积症高度相关，但在研产品较少遗传学/靶点证据指评分 2006年，NatlIre高分文章确定Progranulin与额题叶痴呆之间的遗传学关系健康人携带两拷贝的PGRN基因，维持体内的ProgranUIin水平。两拷贝PGRN都突变会导致神经元蜡样脂褐质沉积症。如果只有一拷贝的PGRN突变，体内的ProgranUIin水平下降50-70%,大概率发展励獭叶痴呆(FTD)o 2016年，CeIl文章确定靶点/标志物SORTl是血浆和大脑中PGRN水平的主要负调控因子，它能够结合血浆和大脑中的胞外PGRN,运入胞内溶酶体降解,从而降低三外PGRN水平。靶点星阵提供了62篇相关文献<msn<i三,1MMMMMaM.<MMAMfrowOyortfem*a4fa<vwtww¼ngC9rara4nCMacMMcy*wnoeMGrcMVSpedIkSeEC*rwrin9byMKrO9hvCQmPtemantAttaMto.JDMMB(aMMml¢1.CwlWwn*M7216airffcg11wpwlob*，49*M0*Ma*a11lkTO-41MV*orZ“te11Af*mp<MMocylmhM*r*wmtowHOf“tr«Memporal.11w<mKMKt6MaMomM9myraRutMWVavr<4wwWMto9tm*MRooewwortartf9m0An非临床研究/重磅交易初步临床结果2021年，DenaliTheraPeUtiCS在CeIl发文公布DN1.593非临床研究结果，并与Takeda达成合作开发和商业化交易图ADN1.593恢复Gm/细胞中PGRN的水平；图BDN1.593纠正了溶酶体蛋白水解和溶酶体酸化的缺陷2022年，DenaliTheraPeUtiCS公布首个P&RN靶点药物临床研究结果>DN1.593TPGRN-FC融合蛋白在健康志愿者群体中，DN1.593单剂量给、药可剂量依赖性是脑脊液中PGRN水平增加且耐受良好。DN1.593的1/2期多剂量递增试验在进行中典型案例：额颗叶痴呆-PGRN大额融资¾ARKUDA融资时间轮次融资金额领投机构2022-02-10B轮6400万美元鼎丰生科资本,CormOrantAssetManagement2019-11-07A轮4400万美元AtlasVentUre,辉瑞风险投资据MedAIPha®监控，五星公司ArkUdaTheraPeUtiCS在2019和2022年获得两笔大额融资用于开发PGRN项目ARKD-104治疗额题叶痴呆PGRN靶点药物8个，基因疗法居多，ARKD-104是目前唯一靶向PGRN的小分子药物。国外多家MNC布局该靶点药物，中国企业尚未布局竞争分析药品作用机制最高研发进度原研公司DN1.593PGRN-FC融合蛋白I11期临PR006基因疗法I11期临床1PBFT02基因疗法I11期临床PassaqeBiobec011theropeutsAGTC-601基因疗法临床前AVB-IOl基因疗法临床前AVIAD03IOT1.-204基因疗法;造血干细胞和祖细胞临床前OrchardIGRNRNAActuator反义疗法临床前ARKD-104PGRN调制临床前高证据指数且竞争较少的疾病-靶点疾病靶点证据指数疾病-靶点关系帕金森病1.RRK2G2019S55分2008年JNeUrOChem文章被弓|270次；2011年CellStemCeIl文章被弓|374次；2013年NatNeUroSCi文章被引301次;ESCAPEBiO公司2017和2020年两笔融资（0.63/0.73亿美元）；在研药物5款，均处于临床前年龄相关性黄斑变性CFH43分2005年SCienCe文章确定遗传学关系，被引1727次；2020年首个临床结果积极；2016-2023年多起大额融资事件；2023年4DMoleCUlarTheraPeUtiCS收购AeVitaS公司4D-175;在研药物4款，最高研发进度临床11期弥漫性大B细胞淋巴瘤BC1.635分1993年SCienCe文章确定遗传学关系，被引177次；2018年NEngIJMed文章被弓|767次；2020年1.anCet文章被弓15乃次；在研药物7款，均处于临床前身血压AGT32分1992年CelI文章确定遗传学关系，被弓1324次；2020年首个初步临床结果；2023年罗氏以28亿美金收购Alnylam产品ZiiebeSiran;在研药物镶,最高研发进度临床!期轴突变性SARMl29分2012年SeienCe文章确定靶点/标志物，被引326次；2015年SCienCe文章被弓|245次；2017年NeUron文章被弓|239次；在研药物1款,处于临床前阶段，2020年礼来收购DiSarm获得该项目哮喘I1.-2523分2007年JEXPMed文章被弓1234次；2012年EUrJImmUnOI文章被弓|210次；在研药物3款，中国鑫康合产品XKHOOl为唯一进入临床项目，目前处于临床I11期，2023年嘉康合B+轮融资超亿元人民币。骨髓纤维化CA1.R15分2013年NEnglJMed文章确定遗传学关系，被引774次；2016年B100d文章确定靶点，被引127次；2021年首篇、CA1.R靶点药物在骨髓增生性疾病初步临床结果在研药物2款，最高研发进度临床I期