NCCN非小细胞肺癌指南 精准引领NSCLC治疗进阶之路（解读）.docx

NCCNRET首选方案：奥希替尼替尼（1类）或达克替尼尼+贝伐珠单抗（2B类）。2、A1.K基因突变：首选方案：阿来替尼(1(1类）；其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非类）或厄洛替尼+雷莫芦单抗；一定条件下可用方案：厄洛替(1类）；其他方案：布加替尼（I类）或色瑞替尼（I类）；一定2020年6月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌（NSC1.C）指南2020年第6版。那么，新版指南中NSC1.C精准治疗的药物选择有哪些？NSC1.C治疗的进展情况如何？接下来，让我们盘点部分亮点研究，一探究竟。以下是NCCN指南2020.V6版更新的要点（相较于V5版）：期VNCCNGuidelinesVersion6.2020£5!SjrNon-SmallCell1.ungCancer Adenoorcinoma.largeceil.H$C1.CNOS：NrvolumabIpiKMumabpmtrvd(Cerboptatinorcisplatin)addedanUpdatesinVmAon320ofZNCCNGuAManMtorMon-SmaflC1.ungCencwtramWfWon4.M20AncMide:KC7Atxolxumb*MdMprfwrdIIfSt-UmtrtmfltoptioncrpttntWmlnw<MUOcNSC1.C.PO-1.190%.AndRS2KSC1.MQ2MdS(X42M2AtMOkiumabadded.6rvrwcDUeuMionctonupdUtoreflectCMcMng<Sthea90<hmorfcommnddftr>t-*ntrMtnwntOpttonIorabnt>w<EtastMicNSC1.C.PD-1.I21AandRS。2 S<yumoucflorcoma:MlvclumebAimUmabPeCBtaS4c«rboptatlnxMdMan*ctfrcomtRnd<Arvt4tow*wtm<tOPttOnforPMiMsw*m11MU<kNSC1.C.PtM.1tt%.andPS¢-2.MSCMIomN¾C322 Thefo三oMgrgimod<WdWttbrf< MaUmabImflmabpmCrX(srbopMnorCIetin) MhfOlumabIpAmwmebpctax<CwboptotanMSd72M4 Attonoorcinoma.Urt31.NSClCNOSNtvdumabiMmvm¼pmrMd(ClrboPtetforcUpUttn)d<MM三"tfwrcommenddvfrstwtrM11wntopo<torwawmUOcNSCtC.PO-1.I<t%,wdPS01“SC1.JaoM 54uamou*corcomft:Mvo*umbIptftowumAbmcMk4CAfboptetin<MdMan*o<hrrvcommnd(ftrvt靶向治疗Rtrtmatopttonorpwt*w<MSC1.C.P(X1<1%.andPS0<1.MSC1.J4of4 Rer<.M(MHl OicuAo<sectionudtdtoElectwcnginthe*orl0m条件下可用方案：克嚏替尼（1类）。3、ROSl基因重排：首选方案：克嚏替尼或恩曲替尼；其他方案：色瑞替尼；4、BRAFV600E突变：首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；其他方案：维莫非尼或达拉菲尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。5、NTRK基因融合阳性：首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。6、MET外显子14跳跃突变：首选方案：卡马替尼；一定条件下可用方案：克嚏替尼或初始的全身治疗方案。7.RET重排：首选方案：Selpercatinib;一定条件下可用方案：卡博替尼或凡德他尼（2B类）。（二）2020年ASCo靶向新进展：在今年的ASCo会议上，多项EGFR敏感突变相关研究数据公布。其中，HI期NEJ02研究旨在评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感NSC1.C患者的疗效，结果显示2,贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善PFSo在真实世界研究中发现3,VEGF抑制剂联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼，PFS和DOR明显改善。目前，奥希替尼已获批用于敏感EGFR突变（19外显子缺失和1.858R突变，占EGFR突变的80%）晚期NSC1.C患者的一线治疗，或用于既往EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性患者。但是，奥希替尼用于不常见EGFR突变的疗效还不确定，因此有研究评估了奥希替尼用于非敏感EGFR突变患者的疗效，结果显示，1.861Q突变和19外显子插入突变可以从奥希替尼治疗中获益更大4。此外，ADAURA研究、中国CToNGIl04研究等EGFR辅助治疗研究也获得较好结果。4rtiofa.0i>wA1.KROSl阳性ORR46.247.1DCR86.288.2脑转移ORR41.737.7中位PFS,月11.87.6中位OS,月未达到20.9近年来，METl4外显子跳跃突变成为众多肺癌医生关注的热点。对于MET14外显子跳跃突变晚期NSC1.C的治疗，克噗替尼是较早使用的靶向药物。今年ASCO大会还首次开设了MET专场，多项研究数据公布。VISlON研究人组接受TePOtinib治疗的METl4外显子跳跃突变的晚期NSC1.C患者（大部分为预后较差的老年患者）。结果显示7,VISION研究中预定义的HRQo1.分析支持Tepotinib作为老年MET14外显子跳跃突变NSC1.C患者的一种有前景的治疗选择。另外，TePOtinib在经组织检测或液体检测的METl4外显子跳跃突变晚期NSC1.C（包括脑转移患者）中具有持久的临床活性和可控的毒性8。NUT*6660IRCINVIRCINV195%CDORR%mD0RmDCR%mPFSmImmaturem0Sm44(32-57)56(4i-6811.183<oe1647.3-21.564(51-7517057-80)8.515.1-11.08.5(5.6-11.2119.1(9.5-ceJ4734Y062148-74112.4(9.7-ne16.4(7.0-21.517057YH7866-88)n.O(7<17.n12J(63-17.7119.7|12.8-nel对于RET重排患者，本次ASCo年会上公布的研究中，ARROW研究发现9,在80例先前接受过含钠化疗的NSC1.C患者中，经pralsetinib治疗的ORR为61%。既往接受过含销化疗的NSC1.C患者，经SelPerCatinib治疗获得的ORR率为70%,在未经治NSC1.C中患1.OXO-292也是一款1.IBRETTO-001研窕中位反应持续时间为者，ORR率为90%,且经治患者中位治疗时间达到了20个月。此外,针对RET重排的TKI类药物，该药具有良好的通过血脑屏障的能力,数据显示，入组时有中枢神经系统转移的患者颅内ORR率高达93%,10.1个月。100SelpercatinibBenefitInPalientswithRETFusion-PositiveNSC1.C,asAssessedbyIndependentReviewCommitteeandbyInvestigators11<Jpod11<"»«)A>wswne<t610)*rw("»)ln.V1¾Of66)0RR.%(M%CI)M(M-H)703划8s-M)904MSBestEPo<t.n(%)2(2)2(2)01(3)PwWlrMpcnM出监71(W)3305)网即）30<2t)»(24)2(5)Pv09rteM0MM4网2(2)1(3»1(3)NotrekieM4W5(5)16»0)DurMionofAtonAspo11()rt6773333TC<n0fd.n(M44(6)45(a2(79)2(7)M*Mn,mot(96%Co18(12YC)20g241NE(12-fC)NE<12-ME)UMenMcwup,mo11M121577Pvogr0A-rSurvhralC*Wd1.n(%>»«(M)30(11)30P7)Mn.mofMMg'g17(14-K)S(1fr-35lNEaJC)NE114-NE)14199IIWPFSnM'3M(5-74)68(5»-Te)75(S-<7)75<55-T免疫治疗FirvMtewmerapy»CwWnftr9»CHaotM1，EntrvcMb22Fkst-Irattwrapy.DbrniMfam0ntt>z3Sub>>Jifwrapy,DaMeniMramna?4Hrvt-w5ubqu0ttrapy»1.AfOlrwcttnibatErHnCtinibnKttwrapy（一）指南推荐方案11. PD-1.l21%一线治疗选择：帕博利珠单抗（卡伯或顺伯）/培美曲塞/帕博利珠单抗（非鳞状）；卡柏/紫杉醇/贝伐珠单抗/阿替利珠单抗（非鳞状）；卡粕/（紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇）/帕博利珠单抗（鳞状）；卡粕/白蛋白结合型紫杉醇/阿替利珠单抗（非鳞状）；纳武利尤单抗/伊匹木单抗；纳武利尤单抗+伊匹木单抗+培美曲塞+（卡的或顺伯）（非鳞状）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗+紫杉醇+卡伯（鳞状）。2. PD-1.l250%一线治疗选择：阿替利珠单抗（二）2020年ASCO免疫新进展：目前，FDA己批准了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合2周期化疗的一线适应证。CheCkMate-227以及CheckMate-91.A研究证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗NSC1.C患者具有较好的疗效。该联合方案能够显著延缓患者的疾病进展或死亡，提高患者的生存获益。11-123-yearupdate:OSwithNIVOIPIvschemovsNIVO(PD1.11%)KEYNoTE-799研究，即帕博利珠单抗+含伯双药化疗和放疗作为不可切除的局部晚期IH期NSC1.C一线治疗的II期研究显示，联合治疗方案在局部晚期III期NSC1.C的患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性未超出预期13。C1.ASSICA1.-1.ung研究评估了pepinemab联合avelumab的疗效及安全性。结果显示14,该方案治疗晚期NSC1.C患者耐受性良好，抗肿瘤活性增强，尤其是对于PD-1.l表达呈阴性或低水平的患者。SPRlNG研究评估了晚期NSC1.C患者采用avelumab+帕博西尼+阿昔替尼三药联合的疗效及安全性，结果显示15,在14例可评估的患者中，部分缓解（PR）率为28.6%。该三药联合方案对NSC1.C患者具有抗肿瘤活性，包括既往使用过帕博利珠单抗治疗的患者。另外，PD-1.l单抗度伐利尤单抗与CT1.A-4单抗tremelimumab也是研究火热的双免疫组合搭档。CCTGBR.34研究纳入了EGFR/A1.K阴性晚期NSC1.C患者一线使用双免疫联合或不联合4周期化疗。结果显示16,免疫联合化疗组的中位PFS显著优于免疫组，为7.7个月vs3.2个月。根据iRECIST评估，免疫+化疗组的ORR为27.7%VS14.1%,RECISTv1.1评估的ORR为23.6%vs14.1%。此外，阿替利珠单抗+TIGIT抑制剂、尼达尼布+多西他赛、卡博替尼+阿替利珠单抗的联合方案均取得了较好的ORR和PFS获益，并且，“二代PD-I”M7824也有望惠及更多NSC1.C患者。NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2023V2）更新解读原发性支气管肺癌简称肺癌，起源于支气管黏膜上皮及肺泡，是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康。吸烟或二手烟暴露、慢性阻塞性肺疾病、职业暴露（石棉、镉、硅、柴油废弃、锲、煤烟和煤烟灰）、氧气暴露史、一级亲属肺癌家族史等因素被认为与肺癌发生有关。肺癌由于缺乏特异的临床症状体征，一经发现往往已步入中晚期，治疗效果有限。肺癌的症状与肿瘤大小、类型、发展阶段、所在部位、有无并发症或转移有密切关系。5%15%的患者无症状，仅在常规体检、胸部影像学检查时发现。其余的患者可或多或少表现与肺癌有关的症状，包括咳嗽、痰血或咯血、气短或喘鸣、胸痛、发热、体重下降等。肺癌分为非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer,NSC1.O和小细胞肺癌（small-celllungcancer,SC1.C）其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的80%-85%,造成了严重的经济社会负担。为进一步提高非小细胞肺癌的诊疗水平、改善患者的预后，本文主要根据NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2023V2）就非小细胞肺癌的诊疗做一简单的介绍。高危人群筛查及诊断2011年美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究结果显示，与X线胸片相比，采用胸部低剂量CT对高危人群进行筛查可使肺癌的病死率下降20%,鉴于上述研究结果，我国推荐肺癌高危人群应每年进行低剂量CT筛查，以早期诊断肺癌。肺癌高危人群主要包括：吸烟>20包/年（或400支/年），或曾经吸烟N20包/年（或400支/年），戒烟时间V15年；有环境或高危职业暴露史（如石棉、钺、铀、氨等接触者）；合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。对于偶然发现的肺结节进行风险评估后采取下一步治疗措施，继续定期复查CT或者采取其他措施，具体诊断流程见图Io治疗非小细胞肺癌的具体治疗方案主要根据肿瘤的组织学、肿瘤的分期决定。对于无手术禁忌症的早期非小细胞肺癌主要以根治性手术治疗为主。无法耐受手术早期非小细胞肺癌及晚期非小细胞肺癌以放化疗、靶向治疗及免疫治疗的全身综合治疗为主。早中期可手术的NSC1.C无手术禁忌症的早中期非小细胞肺癌主要以根治性手术治疗为主，术后辅以放化疗、靶向治疗及免疫治疗。NeCN指南推荐对于Il-In期NSC1.C建议行基因突变（主要包括EGFR、A1.K等）及PD-1.l蛋白免疫组化检测以便于指导11-I11期NSC1.C根治术后的辅助治疗。根治术后具体辅助治疗方案可参照图2。注：1.高危因素包括低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、血管浸润、楔形切除、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明（Nx）。ZRO=无残留肿瘤，Rl=显微残留肿瘤，R2=肉眼残留肿瘤。3.帕博利珠单抗适用于EGFR第19号外显子缺失或第21号外显子1.858R突变或A1.K重排阴性的之前接受过辅助化疗的肿瘤患者。对于PD-IJ<1%的患者，其获益尚不清楚。4.阿替利珠单抗适用于PD-1.lN1%和EGFRI9号外显子缺失或21号外显子1.858R突变或A1.K重排，且之前接受过辅助化疗的患者。晚期或者转移性NSC1.C晚期或者转移性非小细胞肺癌以放化疗、靶向治疗及免疫治疗的全身综合治疗为主.既往晚期肿瘤药物治疗以化疗为主，但化疗副反应相对较多，部分患者无法耐受化疗。近年来,随着医学的发展，肿瘤的治疗己经发展到精准治疗或个性化治疗阶段，多种靶向药物问世，其副反应相对较小、疗效确切，给肿瘤患者带来新的治疗方案选择。NCCN指南推荐对于晚期或者转移性NSC1.C治疗之前都应先进行驱动基因检测以明确有无对应靶向药物，具体分子检测项目见图3。对于晚期或者转移性NSC1.C根据驱动基因是否阳性分为驱动基因阳性和驱动基因阴性晚期或者转移性NSC1.Co不同的分类治疗方案优选不一样。S3：IiSC1.C分于0漏程身发目驱动基因阳性的晚期或者转移性NSC1.e对于驱动基因阳性的晚期肿瘤患者，临床指南推荐靶向药物为此类患者的一线治疗首选。具体基因突变以及对应的靶向药物见表UIXI他凶况除冷的。MM7S王，博Hgfl1.<1典）1.ItHM命.*只倒41帕博RM（1*）MAaatM<1«>H*ftH<H<1典）KMBW：IS*H况CUt筑Xlt0K<><1«>m戌一伊底惊通费*tMmt>费）*ftHA>H¼m*m<i艮）<ftH4kMAtaUM1<1费）*4at*MiMfin三rM*HW（2»兵）偷表大草弧度&元evs*ht帕博美*<aft>&某况下，闲第K华筑.KM（1«>帕NIMin1.M<1力）<iW三aHt*<Ixl0航和Wa*n<n>NtIWM*MPnM<1费）*RM*M±Mm<r>员M*.M46海am（1*）（北竹nnM含量”>珠*H<*>MHMftH（Ifi）A*ffH（1«XMWMMl*eM4lasktea»>A*wHH三e¼m<11<>竹（Rd*<<ftHtMElft喧分内伯«,28和在JK况下而用，幽欢汽筑（1费）W）RMAM（ifi）MKMn*M*X*H<nn*MClK）*tH*M<lR）tftHXM-mt就t÷M.gKtfPKHlftA*MMfla*K<lfi>*HFen¼n<mik«»第式N，匹傅<1«）A<HMa½*H.iMMin<1«>*ftRtnM<¼m三m<«）美尔婢发依“戈帆cmSMt!MaM<»a帕na缜*蛤典A*，I於）MHa*M<nttfia>t<i«>MRMAtM*武区伊N仪«2iPAUTPS>1V南，国则发箝晚住XSaC泊疗方畲驱动基因阴性的晚期或者转移性NSC1.C：NCCN指南推荐对于驱动基因阴性的晚期或者转移性NSC1.C先评估PD-1.l表达情况，根据PD-1.I表达情况制定治疗方案。具体治疗方案见表2及表3。.介修杼野2B柔厂前至东京帆展伐科尤事M卜InIC帕塔美Q事<2Bft）在某"一况下育用，0M珠事帆<2ttft>（1*）西米8利*就±筠MMSdW度伐利比缜就±«宾急务帕（餐杉F*白臼结含*修。）帕博瘴单K<I费）Xttttllt.*武候惊伊八米轨*e三KMl<193>帕网珠（V烫）做蝌武配拉伊八尊机（1>鳍武学抗伊不Mm西家臂科事就"杉orKIn峨仲<关）（14|）前艮代良伐H尤抗长的门白帕合西米仔履帆“奥）eMM急於A找*电仪到尤执下如皮帕，西的*住某些况下，闻，的博珠GM<2Bff）限信履比抗tit切切布什9典2个lll喘忖反应川彷.管后，-4个同期”已始或高敷的帙胸检谨行仃检食.冷KTM1ll传段m场遇的传这下.件4Y个周期之行.使刚电少M植为，.履C折嗡常。方童的易Iklt少化疗传，的侵喀.件tr"V!M"a6-12间*已*的或高能的帙/AE传忖CT怜©.WKilMiiwa.U.*“1Wizro-1.iMmftHiMffft.W)WMAMmHW(Iff)VtMHa*MKBiMfltVHW<1ft)je+SU19一物使用9K*NI号方，*武，伊在公技武，伊na1c箧M*m<1«>AtffW*M1ti1AMIR«1ft)奥拿执唐檀yjfke11ifiMa*&a一启伐无、忸*三aAii«有egUH5fl使用8,定况F方案fmfl11ftvB9(H)imMfi.*Rtt<>iMM(I>4«)<1A)amfftx(>«)19MM<Rttlift)入内伯mK0NHK(1«)mwMMX*mn¼HAMttMAKWMR¾nwt2逸，it)1111ttftCH9/m8角俄MB<W生怆椎，方，%«)名角%始催代第e定氏下使常力重lfthM<tVCHAMAC“$凭AHMKW拿"Aif：三ttwf>rf36It的0，福G力定拿.9U抬力JtHM1分|11i靖厦Mf体力求<1tttt<R9M0ftV10.”小丛修，7抬4,2ha11m<atxR.但仁香火工«力.iir*f*HH*<<a<.>*.tMffftRr.IIM45>.，您系*，廉小SfhKC.附录1第8版肺癌分期爆发肿痛（T）分期区域淋巴雄（N）分期远处转移（M）分IWTx炭发肿殖大小无法溶盘：或城脱落细息、支气管冲洗液中找到癌细i似影像学梅宜和支气管摊戊杳未发现Ki发肿电Nx淋巴侏转移情况无法“断Mx无法评价仃无远处转格TO没有爆发肿痛的证据NO无区域淋巴姑转移MO无远处M移Tis收位第Tla原发肿痛M大检lcm.MRl广肺知踪层胸膜内.朱素及主支气Ib或局以竹壁的肿禽,不论大小Nl同他支气管或抬门淋巴结转移Mla胸膜播散（恶性胸腔枳液.心包枳液或胸IR结节）Tlb睨发肿痛最大校lcm.2cm.J，他同TlaMlb单发转移姓Si发肿痛对侧肺W出现R显结皆：何远处找样（MzMIWTk战发肿痛最大校>2cm.<3cmMk多发转移灶,其余同MlbT2a胡发肿他最大K>3cm.%m：或具“以卜任种情况：素及主支气管（H未及即胃突：IR及融U胸腹：作仃部分或全肺、M炎防不张N2同他纵隔利（或）降突下淋巴姑转移T2b肿淄最大楼Xcm.<5cm,典他同T2aT3肿1Ift大t>5cm夕cm.或JHi以卜任由情况：素及附用但用胸壁，心包触：爆发肿卷的“计出现卫SW节N3对低惧隔物（或）对MMf.和<）网偏或对他也斜角肌或便件上区淋巴结转移T4肿箱最大f>7cm.或侵及肝叁：心脏、食管.'（管、烟隔、横脚、胃突或椎体：原发肿僧同创不同肺叶出现卫兄结号附录二：肺癌TNM分期WATNM分期参考文献：1.NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2020.V6).2. 2020ASCO.abstract9506.3. 2020ASCO.abstract9569.4. 2020ASCO.abstract9570.5. 2020ASCO.abstract9537.6. 2020ASCO.abstract9615.7. 2020ASCO.abstract9575.8. 2020ASCO.abstract9556.9. 2020ASCO.abstract9515.10. 2020ASCO.abstract9516.11. 2020ASCO.abstract9500.12. 2020ASCO.abstract9501.13. 2020ASCO.abstract9008.14. 2020ASCO.abstract3011.15. 2020ASCO.abstract9581.16. 2020ASCO.abstract9502.y»4»Figure3Kaplan*MeiersurvivalanalysisoftimeonOSimertinibinpatientswithG719Xversus1.861QEGFRpointmutationsinbothrstandsubsequentlinesettings.A1.K阳性晚期NSe1.e患者产生耐药的后续治疗一直是A1.K-TKI的研究热点，布加替尼是第二代A1.K-TKI,J-A1.TAll期研究评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药，以及以往至少接受过两种A1.K-TKl治疗的A1.K阳性晚期的NSC1.C患者的疗效。结果显示5,布加替尼治疗的客观缓解率（ORR）为30%,中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月，中位无进展生存期（PFS）达到7.3个月，1年PFS率37%o在脑转移患者中，颅内ORR为25%,疾病控制率（DCR）为88%,颅内中位PFS未达到。另外，第三代A1.K-TKl劳拉替尼已于2015年10月在法国上市，用于晚期、难治性A1.K非小细胞肺癌患者（化疗和TKIs失败后）。在此次会议中，报告了劳拉替尼在2015年10月至2019年10月的研究数据，旨在探讨劳拉替尼在既往多线治疗后A1.K/ROS-1阳性NSC1.C的疗效。数据表明6,劳拉替尼可以作为以往多线治疗后A1.K/ROS-1阳性NSC1.C患者的治疗选择。