SGLT2抑制剂在肥胖2型糖尿病治疗中的价值与临床实证效果.docx

肥胖和2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）的发病率越来越高，已成为全球重大公共卫生危机。肥胖增加多种疾病的发病风险，罹患T2DM的风险是80%85%lo钠-葡萄糖共转运蛋白（SodiUm-glucosecolransporters,SG1.Ts）抑制剂是一类新型降糖药物，本文就SG1.T2抑制剂在肥胖T2DM治疗中的作用加以阐述。1 2型糖尿病与肥胖T2DM的发病是多因素综合作用的结果,其机制特征主要是胰岛B细胞功能受损和外周胰岛素抵抗。许多因素在肥胖和糖尿病的发展中起着重要作用。研究表明二者之间存在着广泛的联系，包括胰岛素抵抗、促炎细胞因子、内皮细胞功能障碍、脂肪酸代谢紊乱，以及线粒体功能障碍和内质网应激等2-4。过度肥胖和脂肪分布与高胰岛素血症及T2DM密切相关，而脂肪分布可能比肥胖对T2DM发生发展的影响更大。上半身脂肪增加，尤其是内脏脂肪增加，与代谢综合征、T2DM和心血管疾病的发生有关。总的来说，内脏脂肪比皮下脂肪代谢更活跃，可产生一系列脂肪特异性细胞因子（如脂联素）和促炎细胞因子，导致代谢综合征和胰岛素抵抗3,5。2 SG1.T2抑制剂的作用机制肾脏通过对葡萄糖重吸收维持人体血糖平衡。在正常生理状态下，99%以上的葡萄糖是经肾小管重吸收的，这与SG1.TS的作用有关。目前己发现的SG1.TS共有6种，其中SG1.T2介导了肾脏约90%的葡萄糖重吸收。研究发现糖尿病患者肾小管中SG1.T2表达上调，重吸收葡萄糖的能力增强，使血糖进一步增加6。而SG1.T2抑制剂可选择性与近端小管SG1.T2受体结合，从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，达到降糖的目的7。此外，SG1.T2抑制剂除了降糖作用，还有一些额外获益，如降压、调脂、减体重、改善肝功能、降尿酸、降尿蛋白等8,从而起到心肾保护的作用。3 SG1.T2抑制剂对肥胖T2DM的降糖外获益3.1 降低血脂、血尿酸水平肥胖T2DM患者通常合并高脂血症，而血脂异常是心血管疾病、急性胰腺炎等发生的高危因素。研究发现SG1.T2抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平9。另外，SG1.T2抑制剂还可降低脂肪酸和血清三酰甘油水平。SG1.T2抑制剂降血脂的机制可能为：（1）激活腺甘酸活化蛋白激酶，抑制脂肪酸合成速度；（2）肝脏脂肪氧化增强9。T2DM患者合并高尿酸血症的比例越来越高，而T2DM的发病风险亦会随着血尿酸水平的升高而升高。高尿酸血症除了引起痛风性关节炎和痛风性肾病外，尿酸盐结晶还会刺激血管壁，造成动脉粥样硬化，损伤胰岛B细胞，引起胰岛素抵抗，进一步加重糖代谢紊乱。SG1.T2抑制剂在增加尿葡萄糖排泄的同时可促进尿酸排出，使机体血尿酸水平间接降低10%15%l0o因此，SG1.T2抑制剂有望成为一种新的痛风治疗方法。3.2 改善脂肪肝非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliverdisease,NAF1.D）与多种代谢紊乱有关，包括肥胖、高脂血症、高血压、代谢综合征和T2DM11°T2DM患者中合并NAF1.D的比例高达55.5%12OSG1.T2抑制剂可显著降低T2DM患者血清丙氨酸转氨酶水平、减少肝脏脂肪合成及促进分解、减轻肝脏氧化应激反应，改善肝纤维化从而延缓NAF1.D的发展11,13。关于SG1.T2抑制剂治疗T2DM合并NAF1.D患者的可能机制包括：减少脂肪合成，改善脂质堆积；（2）改善胰岛素抵抗；（3）改善肝脏炎症及减轻氧化应激；（4）减轻血清铁蛋白水平，改善肝纤维化。研究表明SG1.T2抑制剂可能是治疗T2DM合并NAF1.D患者的一种安全、有效的方法。3.3 减轻体重对于T2DM患者，预防体重增加，适度减重（5%体重减幅10%）,可减少糖尿病并发症的发生，并改善心血管疾病的危险因素2,14,抗高血糖治疗对患者体重的控制有相当大的影响，在治疗期间常常会引起体重增加，尤其是以胰岛素为基础的治疗方案。目前市场上的降糖药物如二甲双肌;、SG1.T2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（G1.P-IRA）、葡萄糖甘酶抑制剂可促进体重减轻，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂对体重影响是中性的，嚷嚏烷二酮类、胰岛素促泌剂（磺版类及非磺服类药物）和胰岛素与体重增加有关。因此，临床医生不仅要考虑所选药物的降糖作用，还要考虑其对体重的影响，优化治疗方案。大量研究显示SG1.T2抑制剂对T2DM患者有很好的体重调节作用。一项荟萃分析显示,与安慰剂和包括二甲双服、磺胺类和DPP-4抑制剂在内的口服降糖药相比，SG1.T2抑制剂治疗可使患者体重明显减轻（减少0.925kg）15。SG1.T2抑制剂治疗可使T2DM患者的体重1周降低1kg,连续应用24周，可使体重降低3%5%10°SG1.T2抑制剂的减重作用与身体总脂肪、腰围、中心性肥胖指数和内脏脂肪显著减少有关。SG1.T2抑制剂的减重机制可能为：（1）增加尿糖排泄，减少体内热量，导致机体脂肪减少；（2）早期体重下降可能和渗透性利尿有关8。3.4 降低血压肥胖T2DM患者往往合并高血压，这对肾脏是双重的打击，而且高血压是糖尿病肾病患者肾功能恶化的重要因素。此外二者并存时冠心病、心肌梗死、脑梗死的发病风险进一步增高。SG1.T2抑制剂在降糖的同时，有轻微的降压作用。研究发现SG1.T2抑制剂可降低收缩压35mmHg（ImmHg=O.133kPa）,降低舒张压l2mmHg160一项纳入13项安慰剂对照研究的Meta分析显示，SG1.T2抑制剂在T2DM合并高血压的患者中可使收缩压降低约3.6mmHg,使舒张压降低约1.2mmHg,而在正常血压的T2DM患者中可分别降低2.6mmHg和1.2mmHg,而且该分析结果提示低血压的发生风险很低17.SG1.T2抑制剂降血压的机制尚不十分清楚，目前认为的可能机制有：（1）其有渗透性利尿作用，可减轻机体水钠潴留；（2）可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统；（3）改善血管内皮功能、血管炎症及动脉硬化程度等18-19。4小结SG1.T2抑制剂通过增加尿葡萄糖排泄发挥降糖作用，并且有调脂、降尿酸、改善脂肪肝、减重、降压等综合作用，可减轻机体代谢压力，最终可降低糖尿病患者心血管及肾脏不良事件的发病风险，为肥胖T2DM患者提供新的治疗途径。SG1.T2抑制剂单独应用时低血糖发生风险低，其主要不良反应有泌尿和生殖系统感染、糖尿病酮症酸中毒、骨折、恶性肿瘤等20。临床医生在对糖尿病患者进行个体化治疗时，需要综合考虑，规避风险，合理用药。总之，SG1.T2抑制剂有良好的应用前景，但其有效性和安全性尚需要长期的临床观察进一步验证。附参考：糖尿病药物治疗之SG1.T-2抑制剂SG1.T-2抑制剂中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是一种新型的降糖药物，通过竞争性抑制肾小管上皮细胞膜上的SG1.T-2蛋白，阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白（SG1.T）的转运过程，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，通过促进尿糖排出，从而达到降低血糖的目的。目前我国上市的SG1.T-2抑制剂有达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净等。作为一种新型口服降糖药，SG1.T-2抑制剂尤其适用于2型糖尿病患者，特别是肥胖、高血压、血脂异常等代谢综合征患者，对患者具有诸多获益。1、减轻体重：SG1.T-2抑制剂可促进机体排糖，从而达到减轻体重的目的。研究显示，使用SG1.T-2抑制剂的患者体重可下降0.630kg,尤其适用于肥胖型糖尿病患者。2 .改善血脂：SG1.T-2抑制剂可降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇水平，有助于改善血脂异常。3 .降低血压：SG1.T-2抑制剂可轻度降低血压，对于高血压患者具有一定的降压作用。4 .心血管及肾脏获益：（1）恩格列净和卡格列净使MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低I4%o（2）心力衰竭住院终点：恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均有效降低T2DM患者的心力衰竭住院风险。（3）肾脏结局终点：卡格列净降低肾脏主要终点（终末期肾病、血清肌酎倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%；达格列净使主要终点（eGFR下降N50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%。虽然SG1.T-2抑制剂具有诸多优势，但仍有一些情况下不建议使用。以下是SG1.T-2抑制剂的禁忌症：1.严重肾功能不全者：SG1.T-2抑制剂主要通过肾脏排出，因此严重肾功能不全者应避免使用，以防止药物在体内蓄积。2 .严重肝损伤者：SG1.T-2抑制剂在轻中度肝功能受损患者中无需调整剂量，但在重度肝功能受损（ChiId-PhghC级）患者中应避免使用，以防止药物代谢障碍。3 .妊娠期和哺乳期女性：由于SG1.T-2抑制剂可能对胎儿或新生儿产生不良影响，因此妊娠期和哺乳期女性应禁用此类药物。4 .存在明显尿路感染风险者：SG1.T-2抑制剂使用过程中可能出现尿路感染等感染症状,对于存在明显尿路感染风险的患者，应谨慎使用。5 .过敏体质者：部分患者对SG1.T-2抑制剂可能出现过敏反应，如皮疹、皮肤瘙痒等，过敏体质者应禁用此类药物6 .酮症酸中毒：糖尿病患者在使用SGEr-2抑制剂时，如出现严重感染、饮食中断或调整胰岛素剂量不当等情况，可能导致酮症酸中毒。因此，在使用前应咨询医生，确保血糖控制稳定。SG1.T-2抑制剂虽然是一种安全有效的降糖药物，但仍然存在一些不良反应。最常见的不良反应包括酮症酸中毒、低血糖、尿路感染、低血压等。如何应对SG1.T-2抑制剂的不良反应1 .定期监测血糖、血压、尿糖、尿酮体等指标，以便及时发现异常情况。2 .保持合理饮食，适量运动，避免低血糖反应的发生。3 .保持充足的水分摄入，避免脱水导致的泌尿道感染。4 .遵循医嘱调整药物剂量，避免血压下降过快引发的不适症状。5 .保持良好的生活习惯，避免高喋吟、高糖、高盐等食物，以减少其他不良反应的发生风险。6 .如在使用过程中出现任何不适症状，应及时就医，以便医生根据具体情况进行诊断和治疗。总结SG1.T-2抑制剂是一种新型的降糖药物,通过抑制肾小管中SG1.T-2的活性来达到降低血糖的效果。虽然该类药物具有诸多优势，但仍存在一些禁忌症和注意事项，需在医生的指导下使用。了解适应症与禁忌症对于糖尿病患者来说至关重要，可以帮助患者更好地控制血糖水平，提高生活质量。此外，除了药物治疗外，糖尿病患者还应注意饮食控制、适量运动、定期监测等综合管理措施，以实现更好的血糖控制效果。如果您是糖尿病患者或对糖尿病感兴趣，敬请关注我们的后续文章，我们将为您带来更多实用的信息和知识.对于糖尿病合并心肾疾病或心肾风险的患者，理想的治疗方案应能强效降低血糖，同时保护心脏和肾脏功能。然而，单纯的胰岛素治疗虽然能降低血糖，但却无法兼顾心肾的保护。传统的降糖药多数为保糖型机制，这意味着它们并不能从根本上缓解体内的高糖状态。那么，面对糖尿病合并心肾疾病或心肾风险的患者，应如何纠正他们的心肾功能呢？让我们先来看看一例真实患者的故事。李先生，58岁，高血压5年，糖尿病17年，高脂血症，并发多个靶器官损害，心脏、眼部、肾脏都出现了问题，最近感到肢体末端麻木，令他疑虑重重：！是几年前的就出了问题的眼睛、肾脏问题加重了，还是神经问题也找上门儿了？这名糖尿病患者，正面临着心肾等并发症的困扰。为找到有效治疗方案，首先来回顾一下他们的病例及治疗历程。患者的基本情况与治疗经过者档案58岁，T2DM病史17年此次因口干多饮17年,控制不佳1月就诊1、就诊时血糖管理情况：患者于17年前出现口干、多饮、体重下降等症状，诊断为2型糖尿病，并开始使用二甲双服等降糖药物治疗，但未规律监测血糖。随后调整为门冬胰岛素30治疗，也未规律监测血糖。2年前因血糖控制不佳住院治疗，发现尿蛋白、尿潜血、血肌醉升高，24h尿蛋白定量增加，眼底病变12期。出院后使用甘精胰岛素、达格列净、利拉鲁肽治疗，但患者自行停用口服药物，仅使用甘精胰岛素和利拉鲁肽治疗。近1个月偶测空腹血糖和餐后血糖均偏高。病程中出现视物模糊、泡沫尿、肢体末端麻木、蚁行感等症状。高血压病史5年，血压最高180/1IOmmHg,目前使用替米沙坦80mgQD,苯磺酸氨氯地平片IOmgQD进行降压治疗，血压波动在14015090100mmHg-2、病例分析：慢性肾脏病3期2型糖尿病肾病2型糖尿病2型糖尿病视网膜病变12期2型糖尿病周围神经病变高血压3级（极高危）高脂血症冠状动脉粥样硬化心脏病3、治疗方案制定：替米沙坦80mgQD苯磺酸氨氯地平片IOmgQD达格列净IOmgQd利拉鲁肽0.6mgQd门冬胰岛素6UT1D,甘精胰岛素睡前20U4、治疗结果：在ARB基础上加用SG1.T2i进行治疗后，患者血糖控制达标，且减少了胰岛素用量，血压控制较前好转，24h尿蛋白水平较前明显下降，同时肾功能及电解质稳定，考虑治疗疗效佳，安全性良好。思考与体会：1、像李先生这样的糖尿病合并肾病的患者，在中国是否多见？预后如何？针对李先生这样的糖尿病合并肾病患者，在中国，这种情况是相当常见的。在中国，糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的常见病因，且CKD的发生与糖尿病的病程相关。而且研究显示，在1990年至2019年期间，中国糖尿病相关CKD的死亡人数和疾病负担大幅度增加，增幅高达96.97%l0值得注意的是，由于CKD特有的机制，会促进血管疾病，从而大幅增加患者的心血管疾病（CVD）。因此，相较于健康人群及仅有糖尿病的患者人群，糖尿病合并肾病患者的全因死亡和心血管死亡风险也显著更高2,3。特别是对于CKD35期的患者来说，CVD更是成为了主要的致死原因。患者李先生为糖尿病肾病34期患者，且合并有心血管疾病。鉴于这种情况，需要对他们进行积极的医疗干预。2、糖尿病合并肾病的患者如何及时筛查出？主要的治疗目标是什么？糖尿病合并肾病的防治强调早期筛查、早期诊断、早期治疗，一体化综合管理。在确诊后，应根据eGFR及尿白蛋白水平进一步判断CKD分期，同时评估糖尿病肾脏疾病进展风险及明确复查频率（图1）4。也就是说，糖尿病患者慢性肾病的筛查频率应随病情的进展而增加，以便于能及时发现这类患者。2020年KIDGO推出的CKD合并糖尿病临床实践管理指南推荐：CKD合并糖尿病患者应采取综合管理策略以减少肾脏疾病进展及心血管疾病风险。中国慢性肾脏病早期评价与管理指南同样强调：CKD治疗的主要目标是延缓疾病进展和降低心血管事件风险及死亡风险，应积极防治糖尿病等CKD相关合并症。这些推荐意见旨在促进CKD合理诊疗和规范化管理，改善CKD患者的健康结局。»2按CFRfaUACR分缰的CKD进展风险及就泳累率门量门总分注:CFK为行小单过率:UACR为1«门量门/IUIFIttthCKD为慢性W脏Ilh去格中的"7为电仪*年IIA的次数色代JtCKDia的KK：量色为低3.黄色为中g.1V色为高现.红色为»2按CFRfalACR分级的CKD进展风R及就澹啦率注:CFIt为#小球"过率;UACR为取门量门原解比值；CKD为慢性外脏刎；H格中的数字为健仅触邺复修的次政；育景色代AeKD通的KR：2色为低14Q.黄色为中风Q.傅色力高H色为窝3图1.按GFR和UACR分级的CKD进展风险及就诊频率3、使用RAASi类药物，是否可以满足糖尿病合并肾病的患者的治疗需求?肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）己被证明可以有效减少T2DM患者的尿蛋白，并减缓CKD进展，因此被推荐用于所有T2DM和CKD患者，由于多种原因，RAASi使用率不高7,即使在使用RAASi后，CKD仍有较高蛋白尿残余风险8,且易引起高钾血症9。因此，使用RAASi类药物，并不能完全满足糖尿病合并肾病的患者的治疗需求，亟需CKD新药。对于患者李先生，接受了沙坦类药物治疗，基于上述风险，需调整治疗方案，以满足治疗需求。4、糖尿病合并肾病的患者，应如何进行药物治疗？国内外权威指南如何推荐？SG1.T2i在慢性肾脏疾病治疗领域的优势己在多项研究中得到验证。与传统的口服降糖药物相比，SG1.T2i更适合与胰岛素联合使用，这种组合治疗方式能减少每日胰岛素的用量IlOJo此外，SG1.T2i与胰岛素的联合应用不仅能改善血压和体重等指标，实现两种治疗方式的优势互补11,研究还发现，将SG1.T2i与G1.P-IRA联合使用，能进一步降低T2DM患者的心血管风险12,上文中的李先生，由于同时合并有高血压3级（极高危），冠状动脉粥样硬化心脏病，因此应该在现有甘精胰岛素、利拉鲁肽等的治疗方案基础上添加SG1.T2io随着SG1.T2i在CKD患者中的心肾获益得到广泛认可，中国慢性肾脏病早期评价与管理指南6、KDlGO2023等最新国内外指南13,均推荐SGur2i作为CKD患者的一线治疗药物，以延缓CKD患者肾病进展和改善肾脏结局。5、SG1.T2i类药物和胰岛素联用，为什么可以起到增效减副的作用？从机制上看，SG1.T2表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。SG1.T2i可通过抑制SG1.T2,减少滤过葡萄糖的重吸收，从而促进尿糖排泄。而胰岛素本身会导致水钠潴留和体重增加等风险，因此，两者联用实现机制上的互补，从而可以减轻单纯使用胰岛素带来的水钠潴留和体重增加（图2）14。图2.SG1.T2i类药物与胰岛素联用，机制互补小结回顾李先生的病例,此次治疗的成功突显了对糖尿病并发CKD进行综合治疗的重要性。经过调整的治疗方案中，我们加入了SG1.T2i,这对于延缓病情进展起到了至关重要的作用。在我国，糖尿病患者中CKD的患病率相当高。像李先生这样的糖尿病患者，若合并心肾疾病或有潜在的心肾风险，如果能遵循最新的循证医学证据和指南建议，并优先选用具有明确肾脏获益证据的SG1.T2i进行治疗，那么他们的病情很有可能得到有效的控制。