HER2 阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者双靶治疗的思考.docx

前言HER2阳性乳腺癌侵袭性较高，预后差，多达50%的HER2阳性晚期乳腺癌病程中会出现中枢神经系统的转移。大分子抗HER2药物较难透过血脑屏障，随着小分子TKl的应用，其在HER-2阳性乳腺癌脑转移中的作用逐渐受到关注。本文分享一例初治HER2阳性乳腺癌伴脑转移的病例。临床资料患者肖X,女，48岁，已婚,G2P1,母亲及姨妈患直肠癌J2020.04.07因I左乳及左上肢肿痛4月入院。查体：左乳挛缩固定，较对侧缩小，肿块占据整个乳房，边界不清。左乳及左胸壁皮肤硬肿、暗红，皮温升高，压痛，局部见糜烂及水疱，范围：左锁骨下至第10前肋，胸骨右缘至左腋后线。左乳头及乳晕糜烂、固定。左上肢重度水肿，抬举明显受限，左腋窝硬肿。左锁骨上及右腋窝扪多枚肿大融合淋巴结，约3.0*2.0cm.影像学检查彩超：左侧乳腺未见正常腺体组织，见大片状低回声区散在分布，因范围较大，无法测量，较大前后径约3.5cm,性质待定：乳Ca?(Bl-RADS分类4c类)；左侧腋窝皮下软组织内异常回声：M灶？淋巴M?左颈下份、左颈外侧区下份、左锁骨上、右侧腋上组、双侧腋中组、右侧腋下组淋巴结肿大：淋巴M?PET-CT：1、左乳实质内多发代谢增高片块影、结节影，并广泛累及周围组织，较大者4.3X3.2cm,乳Ca?2、双侧腋窝、锁骨上下区、胸大肌后方及左侧颈部IV-V区、右侧内乳区多发肿大淋巴结显示，较大2.0X1.3cm,代谢增高，转移？3、双侧胸腔积液。4、颅脑多发结节，代谢增高，转移？头颅MR：1.颅内多发结节，双侧小脑半球较多，较大者约2.2xl.2cm,病灶周围可见大片脑水肿，考虑转移瘤可能，脑膜转移不除外。2.第四脑室受压，幕上脑室积水。病理诊断左乳肿块穿刺活检：左乳浸润性癌，结合免疫组化考虑浸润性小叶癌。免疫组化：ER(一);PR(一)；Her-2(+);Ki-67(+)60%o左锁骨上淋巴结穿刺活检：转移性癌，结合免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化:ER(一),PR(一),HER-2(+),Ki-67约80%(+)右腋窝淋巴结穿刺活检：纤维间质内见癌浸润，结合免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER(一),PR(一),HER-2(+),Ki-67约80%(+)<,治疗经过入院诊断：左乳癌T4N3M1(右腋窝、左锁骨上及颈部淋巴结、胸膜、脑)HER2型。2020.04.14至05.27行3周期化疗联合靶向解救治疗：白蛋白紫杉醇400mg,曲妥珠单抗464mgf348mg,毗咯替尼40Omgqd。3周期治疗后左胸壁及左上肢肿痛明显减轻，肿块明显缩小，评估疗效PRo治疗程中予硫培非格司亭预防性升白，未出现明显骨髓抑制；口服吐咯替尼后出现轻度腹泻，口服洛哌丁胺可控制。影像学评估彩超：1.左乳异常回声，较大位于内下象限，范围约2.4X1.1cm,乳癌治疗后改变？2.左颈下份、左锁骨上、双侧腋下组淋巴结肿大，较前缩小：淋巴M?CT:1.左乳下份占位，范围约2.2Xl.lcm,性质待定，双侧腋窝淋巴结显示，短径04cm；左锁骨上淋巴结短径约0.3cm；2.双肺炎性小结节。头颅MR:1.颅内多发结节，考虑转移瘤可能，较大者约0.7x0.6cm,较前缩小，前片脑膜强化此次未见。2第四脑室受压、幕上脑室积水，此次未见。2020.04.112020.06.16治疗后左乳肿块明显缩小(4.3x3.2cm2.2×l.lcm),左侧胸腔积液消失，左侧胸壁软组织水肿基本消失。2020.04.112020.06.16左锁骨上淋巴结(2.0xl.3CmfO.4x0.3cm)、右腋窝淋巴结(1.6xl.3CmfO.5x0.4Cm)明显缩小。2020.04.112020.06.16颅脑病灶明显缩小(2.2xl.2CmfO.7x0.6Cm)O左乳肿块逐渐缩小，皮肤趋于正常。小结患者为中年女性，初诊为ER2阳性晚期乳腺癌合并脑转移，局部肿块大，肿瘤负荷重，选择TH联合毗咯替尼方案解救治疗（白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+毗咯替尼），3周期后评估疗效颅外及颅内病灶均达到PR。总体疗效显著，不良反应可控，目前继续该方案治疗，疗效观察中。点评：2020CSCO指南：既往未接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是晚期一线治疗标准方案，I级推荐是THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和TXH（紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗）。Cleopatra研究结果显示：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂，显著延长患者的PFS和OS；奠定了妥妥双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）作为HER2阳性乳腺癌晚期一线解救首选方案的地位。CHAT研究结果显示TXH较之TH显著提高患者的TTP和PFS。本例患者为初治IV期乳腺癌，同时伴发脑转移。如果依据指南选择THP或TXH作为解救治疗的方案，因为妥妥双靶均为大分子抗体，无法通过血脑屏障，达到有效的血药浓度，虽然卡培他滨可能通过血脑屏障，对于脑部转移病灶的控制强度仍然不够。对于乳腺癌脑转移的治疗，目前主要的治疗手段包括手术、放疗（全脑放疗和立体定向放疗）、药物治疗。手术有创操作后可能留下后遗症，放疗存在神经认知障碍的风险。小分子TKl药物由于分子量小，易于通过血脑屏障，而成为无症状HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择之一。依据2020CSCO指南，针对有限脑转移病灶数目的患者，HER-2阳性患者，局部症状可控，可以首先考虑抗HER-2药物治疗。本患者头颅MRI提示颅内多发异常强化结节，不适合手术切除；患者尚无临床症状，加之放疗存在神经认知障碍的风险。因此我们选择白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗的基础上，同时联合小分子的TKI药物哦咯替尼作为解救方案。本方案兼顾了颅外和颅内病灶的治疗。使用3周期后患者的脑转移灶明显缩小，颅外病灶也得以明显改善，评估达到PR,证实了该方案的有效性。无独有偶，2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道的HER2C1.IMB研究，也使用了卡培他滨+曲妥珠单抗+TKI药物的解救方案。HER2C1.IMB是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。关健入组标准： HER2JB性抬移性乳BWS 既往接受曲要珠单抗、帕要珠单抗和TQMI治疗 Ecpsoa 联脚同,既往脑转移治疗也定/未治疗坛粕移且程立KR部治疗TUCatinib曲妥球单抗.未婚他我闻T21天）Tucatinib300mgPOBID曲妥球单抗6mgAgQ3W（»HS8mggC1D1）卡培他浜1000mgmlPOBlD（I14天）安8珊曲妥珠单抗卡WWK同OTil天）曲妥珠中抗6mg永gQ3W（SH三8mggC1D1）卡塔伯滨100OmgZm1POBID（I-14天）.分层因鼻：期憾是或否）、ECOGt嗜（0或1网区前美国、滴为淇他）于201阵2月至201库5月在15个国友.共15门中心送行注出，Bi在沿行进展IS后移且E立BD局戢台疗2020年的ASCO会议HER2C1.IMB研究报告了次要研究终点结果，即脑转移人群的疗效分析。结果显示tucatinib组I年的CNS-PFS为40.2%,对照组为0；tucatinib组颅内进展和死亡的风险度降低68%（HR=0.32（0.22-0.48）,P<0.000l）t,tucatinib组和对照组中位CNS-PFS分别为9.9个月和4.2个月。tucatinib组1年OS为70.1%,对照组为46.7%,死亡风险降低42%（HR=0.58（0.40-0.85）,P=0.005）,中位OS分别为18.1个月和12.0个月。该研究中，TKI与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好，CNS-PFS实验结果证实了tucatinib可延迟脑部病灶进展，Uicatinib是首个在随机对照试验中证实可以延长HER2阳性晚期脑转移乳腺癌患者OS的TKl药物。tucatinib联合治疗刷新脑转移患者结局，给脑转移患者带来新的希望。毗咯替尼同样作为不可逆小分子TKI药物，在2019年ASCO江泽飞教授PHENIX口头报告中，基线合并脑转移患者，接受毗咯替尼联合卡培他滨治疗中位PFS比对照组提升近3个月，达到6.9个月。基线无脑转移患者，口比咯替尼联合化疗组中位PFS11.1个月，比对照组提升7个月。在脑转移患者中也同样展现出了非常好的疗效。mmn11dbyZefeiJiang2019ASCO研究显示小分子TKl联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌晚期多线解救的优秀表现，口比咯替尼等小分子TKI药物同样在晚期脑转移患者有优秀的表现。针对初治IV期乳腺癌伴脑转移的患者，以及(新)辅助接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的一线解救，含TKI+曲妥珠单抗的方案是否同样可以拥有如此优异的表现呢？能否在改善HER2阳性乳腺癌患者PFS和OS的同时，降低脑转移的发生率呢？这些疑问均尚待更多的临床研究加以解答。附参考资料：HER2阳性晚期乳腺癌脑转移双靶治疗的思考HER2基因是乳腺癌明确的重要驱动基因，抗HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。HER2阳性型乳腺癌拥有很高的脑转移发生率，得益于抗HER2系统治疗的不断进步，HER2阳性乳腺癌生存期不断延长，随之脑转移的发生率也不断增加。本文分享1例HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗经过。Ol临床资料余XX,63岁，已婚，G4P3,无乳腺癌家族史。2014J0因发现左乳肿块3月余就诊。查体：左乳外上象限可扪及大小约2.5x2Qcm质硬肿块，边界欠清，活动度欠佳，未累及皮肤。行左乳癌保乳术，术后病检：左乳浸润性导管癌，基底切缘净，乳头未见癌累及。区域淋巴结未见癌转移(0/10)。免疫组化：ER(一)、PR(一)、HER2(+),Ki67(+)20%。术后诊断：左乳浸润性癌pT2N0M0IIA期。术后接受行6周期AT方案辅助化疗(Itt柔比星+紫杉醇)和全乳放疗，未行靶向治疗。2018.9 以左乳癌术后3年余，胸骨区疼痛1月余收入我院。DFS：47月胸部增强CT：1）胸骨及左侧部分前肋骨质破坏伴邻近胸壁增多软组织影，考虑转移;2）左侧内乳区淋巴结肿大，最长短径1.5cm；3）双肺多发结节转移，较大者1.0x1.0cm；4）左侧胸腔积液；5）纵隔、右肺门、双侧心膈角区及左侧锁骨上区多个淋巴结显示，较大者最长短径1.7cm。骨扫描：胸骨异常浓聚伴骨质密度增高，考虑骨转移瘤？诊断：左乳腺癌术后伴淋巴结、肺、胸膜、骨转移（HER-2阳性）予以TH（多西他赛+曲妥珠单抗）解救治疗8周期后评价PR,单药H维持治疗。治疗前（左侧内乳区淋巴结最长短径1.5cm,双肺多发结节转移，较大者1.OXl.Ocm）8周期TH治疗后（左侧内乳区淋巴结最长短径0.7cm,双肺多发结节转移，较大者0.3x.3Cm）2019.7 头颅MR1：颅内多发异常强化结节，较大者位于左侧额叶直径约1.1cm,考虑脑转移；其余颅外病灶无明显变化。PFS：10月予以卡培他滨+口比咯替尼+曲妥珠单抗解救治疗患者出现I度手足综合征和I度腹泻，3周期后颅内病灶消失，颅外病灶稍缩小；患者目前继续卡培他滨+毗咯替尼+曲妥珠单抗解救治疗中，不良反应可控。2019.72019102020.102讨论患者老年女性，左乳癌保乳术后，术后诊断：左乳浸润性痛pT2N0M0IlA期HER2型；术后接受TA方案辅助化疗，因经济原因，未行靶向治疗；发生转移后因经济原因未行妥妥双靶治疗，选择TH（多西他赛+曲妥珠单抗）方案解救治疗8周期后，评估病情达到PR,继续单药H维持治疗；随后出现颅内转移，但颅外转移灶稳定，因此继续使用曲妥珠单抗的同时，选择卡培他滨联合小分子TKI类药物毗咯替尼进行解救治疗；3周期后复查颅内病灶消失，颅外病灶稍缩小，且总体不良反应可控，目前继续该方案治疗中。点评：2020CSCO指南：既往未接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是晚期一线治疗标准方案，I级推荐是THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和TXHC紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗）。QeoPatra研究结果显示：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂，显著延长患者的PFS和OS；奠定了妥妥双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）作为HER2阳性乳腺癌晚期一线解救首选方案的地位。CHAT研究结果显示TXH较之TH显著提高患者的TTP和PFSo本例患者既往没有接受靶向治疗，本次转移后应首选含妥妥双靶的方案进行解救，但因为经济及患者身体原因，患者仅接受TH方案解救；经过8周期TH方案解救后，评估效果达到PR;患者拒绝继续化疗，改为单药H维持治疗。后来的随访发现患者出现颅内多发强化结节影，诊断多发脑转移；同时颅外病灶保持稳定。对于乳腺癌脑转移的治疗，目前主要的治疗手段包括手术、放疗（全脑放疗和立体定向放疗）、药物治疗。手术有创操作后可能留下后遗症，放疗存在神经认知障碍的风险。小分子TKI药物由于分子量小，易于通过血脑屏障，而成为无症状HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择之一。依据2020CSCO指南，针对有限脑转移病灶数目的患者，HER-2阳性患者，局部症状可控，可以首先考虑抗HER-2药物治疗。本患者头颅MRI提示颅内多发异常强化结节，不适合手术切除；颅内病灶较小，无临床症状，同时颅外病灶保持稳定；加之放疗存在神经认知障碍的风险；既往有研究显示卡培他滨对脑转移有一定疗效，因此我们选择继续使用曲妥珠单抗，同时加用卡培他滨和小分子TKI药物（毗咯替尼）也是合理的。使用3周期后患者的脑转移灶消失，颅外病灶稍缩小，也证实了该方案的有效性。无独有偶，2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道的HER2C1.IMB研究，也使用了卡培他滨+曲妥珠单抗+TKI药物的解救方案。HER2C1.IMB是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。Uicatinib是口服型小分子酪氨酸激酶抑制剂。此前，tucatinib己被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。)HiAM MER2e三Wf(XM KmtMfiMH»MnaTDMvMy Eoogpsmi，*mw*9丰木m日不立mv«r/M1.Rmmw目aKMMIanm*fPo00(1”舟结果显示，该研究达到了无进展生存期(PFS)主要研究终点：马曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Uicatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效，将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(HR=0.54(0.42-0.71),p<0.00001)o该研究也达到了2个关键次要研究终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，IUCatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存率有所提高、死亡风险降低34%(HR=0.66(0.50-0.88),p=0.0048)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Uicatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出延长了PFS,将疾病进展或死亡风险显著降低了52%(HR=0.48(0.34-0.69),p<0.00001)o次*5/369121618212427303336自麓机时同(月)主要终点人解复发或死亡风险隙低46%1PFS(95%Cl):33%12%(27>40)(6.21)中位PFS(95%O):7"月5.2月(7-9.6)(4J-7.1)JSlfiPFSe效界JRAoo62o期月04日总人醉死亡风险疑低34%2年OS(95%Cl):(37.53)(139)中位OS(95%Cl):21"月17.4月(18.3-31.0)(136199)次中/淅符6J设/。S«界值:d0.0074三Mir=K2019三7H04B0nw*«N-291TVeI06M982tJ斑斡613(96%Cl)P(i<00000,总人醉中转移里者黄发或死亡风省除低52%1PFS(95%O):中位PFS(95%O):1215182124273336自时间(月)7.6个月6.4个月(&2-96)(4.1-5.71次中嘴分析符合两设PFSelemSiWlp-oooeoK1.1.ZK2019三B04三2020年的ASCO会议HER2C1.1MB研究报告了次要研究终点结果，即脑转移人群的疗效分析。结果显示Iucatinib组I年的CNS-PFS为40.2%,对照组为0；tucatinib组颅内进展和死亡的风险度降低68%(HR=0.32(0.22-0.48),P<0.000l)otucatinib组和对照组中位CNS-PFS分别为9.9个月和4.2个月。tucatinib组I年OS为70.1%,对照组为46.7%,死亡风险降低42%(HR=0.58(0.40-0.85),P=0.005)。中位OS分别为18.1个月和12.0个月。CNS-PFSBenefitinPatientswithBrainMetastasesRHkofCNSprogressionordeathwasreducedby68%inpatientswithbrainmetastasesOne-yearCNS-PFS(95%Cl)：TUC*TrM*CapPborr>C4p40.W0%(29.550.)CNVFtMvMrMvNnconto9r99nwo»meMtremRWWWfMvKtMtanirCwfr三CsproportionMsarActf*(uaM9Mi6keUrtenItCOGRrtwwmIUtM0/1.MFgfWtemortAMnCa/IfWM)MFMOIMZMMflM.MiuMMVWMIMedUnCNS-PFS(95%Cl)：9.9months4.2months(8.0.13.9)(3.6.5.7)OSBenefitinPatientswithBrainMetastases该研究中，tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好，该方案显著改善经抗HER2多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌PFS和OS；是第一个In期随机对照纳入未经治疗，己经治疗，治疗后进展颅内稳定HER-2阳性脑转移，且极大改善这类患者PFSeIucatinib联合治疗刷新脑转移患者结局，给脑转移患者带来新的希望。毗咯替尼同样作为不可逆小分子TKI药物，在2019年ASCO江泽飞教授PHENIX口头报告中，基线合并脑转移患者，接受毗咯替尼联合卡培他滨治疗中位PFS比对照组提升近3个月，达到6.9个月。基线无脑转移患者，毗咯替尼联合化疗组中位PFS11.1个月，比对照组提升7个月。在脑转移患者中也同样展现出了非常好的疗效。HER2C1.IMB研究显示小分子TKl联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌晚期多线解救的优秀表现，基于国内药物可及性的问题，毗咯替尼等小分子TKI药物是否拥有同样的表现呢？针对（新）辅助接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的一线解救，含TKI+曲妥珠单抗的方案是否同样可以拥有如此优异的表现呢？能否在改善HER2阳性乳腺癌患者PFS和OS的同时，降低脑转移的发生率呢？这些疑问均尚待更多的临床研究加以解答。大约50%的HER2阳性晚期乳腺癌会发生脑转移。患者一旦出现脑转移，生存期将显著缩短。目前脑转移仍是临床面临的一大治疗难题"。近年来，新型治疗药物不断涌现，使得HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局发生了前所未有的变化，对于脑转移患者而言，尽管局部治疗发挥着举足轻重的作用，但是抗HER2靶向治疗药物在颅内活性和临床获益的累积证据也使得全身治疗的重要性愈发显著。目前，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物等均在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域取得了诸多进展，在刚刚过去的2022年就有多项研究数据公布，阐述对于HER2阳性乳腺癌脑转移药物治疗排兵布阵看法。近年来，新型ADC药物发展十分火热，尤其在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，可谓突破不断，并且为攻克乳腺癌脑转移治疗难题也展开了积极探索，2022年的SABCS大会就有多项研究亮相，能否请您分享印象最深刻的新型ADC药物在HER2阳性乳腺癌脑转移中的治疗进展？T-DXd是一种新型抗HER2ADC药物，近年来，在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域积累了诸多证据。在其多中心、单臂、II期DESTINY-BreaStol研究中，共纳入24例经治、稳定性脑转移患者，根据2022年10月发表在CancerDiscovery期刊上的最新结果显示2,其客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR）,分别为58.3%、18.1个月、16.9个月，均与研究总人群数据相当。DESTINY-BreastOS是T-DXd与T-DMl二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的头对头对比、III期临床研究3,在纳入的82例稳定性脑转移患者中，T-DXd组的中位PFS显著优于T-DMl组（15个月vs.3个月），两组ORR分别为67.4%和20.5%,颅内ORR分别为63.9%和33.4%。在T-DXd颅内获益的背景下，有两项正在进行的II期试验专门评估了T-DXd在脑转移患者中的疗效：TUXEDC）-I和DEBBRAH。其中TUXEDo-I招募了15例既往在转移性疾病阶段接受过抗HER2治疗且新诊断为脑转移，或局部治疗后脑转移进展的患者（即活动性脑转移）。2022年8月发表在NatureMediCine期刊上的更新数据显示4,中位随访12个月时，入组患者的中位PFS为14个月，最佳总体颅内ORR为73.3%,符合预定义的主要研究终点（RANo-BM评估的CNS应答率）。DEBBRAH将接受过治疗的HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴CNS疾病患者分为5个队列：（1）HER2阳性晚期乳腺癌伴放疗和/或手术后未进展的脑转移；（2）HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未治疗的脑转移；（3）HER2阳性晚期乳腺癌伴局部治疗后进展的脑转移；（4）HER2低表达晚期乳腺癌伴局部治疗后进展的脑转移；（5）HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴软脑膜转移（1.MC）o该研究队列1、2、3中HER2阳性乳腺癌脑转移数据，于2022年5月在线发表于Neuro-Oncology15：队列1：16周的PFS率为87.5%。数据截止时，共3例（37.5%）患者为PD（I例为颅内，2例为颅外）。队列2：2例获得颅内PR（50%）,颅内ORR为50%,没有患者出现颅内PD。队列3：4例获得颅内PR（44.4%）,颅内ORR为44.4%。此外，1例（11.1%）患者SD持续N24周，3例（33.3%）患者SD<24周，1例（11.1%）患者为PD。总体而言，在数据截止时，三个队列中共4例（44.4%）患者发生PD0活动性脑转移患者（队列2和队列3）的颅内ORR为46.2%。DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，入组患者被分为HER2过表达、HER2低表达以及HER20队列，其中脑转移患者分别为12例、10例、2例，根据2022年ESMO大会公布的数据显示，脑转移总人群（24例）中经确证的最佳缓解率（BOR）为62.5%,临床获益率（CBR）为70.8%,中位PFS为8.5个月；队列1、队列2、队列3的BoR分别为91.7%、30%、50%；3个队歹U的CBR分别为91.7%、50%、50%；中位PFS则依次为13个月、4.1个月、NAeROSET-BM是一项多中心、回顾性病例研究，根据2022年SABCS大会公布的研究数据显示7,在104例伴脑/1.MC的HER2阳性晚期乳腺癌患者（总分析人群）中，中位PFS为16.1个月，中位OS未达到°中位治疗失败的时间（TTF）为9.7个月。按照脑转移分层的生存获益方面：活动性脑转移患者的中位PFS为13.4个月，中位OS未达到；稳定性脑转移患者的中位PFS为14.6个月，中位OS未达到；1.MC患者的中位PFS和OS均未达到。在89例具有脑部影像数据的患者（脑成像人群）中，颅内ORR为62.7%,6个月的颅内CBR为70.6%,中位颅内PFS为16.1个月。按照脑转移分层的生存获益方面：活动性脑转移患者的颅内ORR为54.1%,6个月的颅内CBR为62.2%,中位颅内PFS为16.1个月；稳定性脑转移患者的颅内ORR为100%,6个月的颅内CBR为100%,中位颅内PFS未达到；1.MC患者的颅内ORR为77.8%,6个月的颅内CBR为88.9%,中位颅内PFS为12.2个月.DESTINY-BreaSt12是一项在伴或不伴脑转移的受试者中评估T-DXd疗效和安全性的开放性、国际多中心、11IbIV期临床试验8,2022年SABCS大会再次公布了该研究设计，纳入大约500例既往接受过治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者分为2个队列，其中队列2大约纳入250例未经治疗且不需要立即局部治疗或既往治疗稳定或进展的脑转移患者,主要终点为RECISTV1.1评估的PFS。目前该研究正在进行中，作为更大样本量的I11bIV期研究，DESTINY-Breast12将为T-DXd的脑转移治疗价值提供更加充分的理论依据。上述研究成果共同表明，T-DXd针对基线伴有稳定性脑转移、活动性脑转移以及1.MC的HER2阳性乳腺癌患者，都能发挥强大抗肿瘤活性，并且患者的颅内、颅外病灶均能明显获益。值得开展大型III期临床研究以进一步验证T-DXd的脑转移治疗活性，期待DESTINY-Breast12等更多研究成果的早日发布，为解决HER2阳性乳腺癌脑转移难题提供新的治疗思路。由于血脑屏障的存在，既往多认为大分子药物难以入脑，因而疗效不佳，所以围绕小分子TKI在乳腺癌脑转移中进行了诸多探索，其中不乏一些令人鼓舞的数据，能否请您谈谈相关研究进展有哪些？目前已获批的4种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKr）,在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中取得了较好的疗效。拉帕替尼是双重抑制EGFR和HER2的小分子TKI,在H期1.ANDSCAPE试验中9,评估了拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌合并未经治疗脑转移患者的临床获益，CNS-ORR为65.9%,CNS-PFS为5.5个月。至放疗的中位时间为8.3个月。然而，在纳入HER2阳性转移性乳腺癌合并脑转移患者的8项研究的荟萃分析中10,拉帕替尼+卡培他滨的CNS-ORR仅为29%o奈拉替尼是一种不可逆泛HERTKI,作用于HERl/HER2/HER4靶点。在H期TBCRC022试验中11,奈拉替尼+卡培他滨治疗TKl初治HER2阳性CNS转移患者队列中，CNS-ORR为49%,中位PFS为5.5个月，中位OS为13.3个月。而在既往接受过拉帕替尼治疗且因入组缓慢而关闭的患者队列中，CNS-ORR为33%,中位PFS为3.1个月，中位OS为15.5个月。11期NEfERT-T试验允许纳入稳定性脑转移患者12,观察到奈拉替尼+紫杉醇组的CNS复发率低于曲妥珠单抗+紫杉醇组（8.3%vs.17.3%；RR0.4895%CI:0.29-0.79；p=0.002）。III期NA1.A试验13纳入既往接受过2线抗HER2治疗的IV期HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机分为奈拉替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨组，观察到奈拉替尼组表现出一定颅内活性，需要干预症状性CNS转移的患者较少（22.8%vs29.2%,p=0.043）图卡替尼对HER2的激酶结构域具有高度选择性，而对表皮生长因子受体的抑制最小。其关键性III期HER2C1.1MB试验入组了612例既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DMI治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，2：1随机接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。在291例脑转移患者中，图卡替尼组共纳入198例脑转移患者（稳定性脑转移80例，活动性脑转移118例），对照组共纳入93例脑转移患者（稳定性脑转移37例，活动性脑转移56例）。2022年12月JAMAOncology）公布了该研究脑转移探索性分析亚组的更新数据14,中位随访29.6个月时，图卡替尼组的中位OS相比安慰剂组显著延长9.1个月（21.6个月vs.12.5个月），其中活动性脑转移患者分别为21.4个月和11.8个月，稳定性脑转移患者分别为21.6个月和16.4个月；中位PFS为9.9个月，显著优于安慰剂组的4.2个月。颅内缓解方面，两组的中位CNS-PFS具有显著差异（9.9个月vs.4.2个月），其中活动性脑转移患者分别为9.6个月和4.0个月，稳定性脑转移患者分别为13.9个月和5.6个月，与脑转移总人群具有一致的获益趋势。此外，图卡替尼组的颅内ORR为47.3%,显著高于安慰剂组的20.0%,中位颅内DOR分别为8.6个月和3.0个月。毗咯替尼是中国自主研发的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂，In期PHENIX试验纳入了31例稳定性脑转移患者15,该亚组分析表明，此咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨，能显著延长患者的中位PFS（6.9个月vs.4.2个月，HR=0.32,P=0.01D0II期PERMEATE研究专门探索了毗咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性活动性脑转移患者的临床获益16,纳入的78例患者分别入组队列A（既往未接受过放疗，n=59）和队列B（放疗后疾病进展，n=19）,根据2022年3月发表于1.ANCETONCO1.OGY期刊的最新结果显示，队列A的CNS-ORR为74.6%,中位PFS为11.3个月，队列B的CNS-ORR为42.1%,中位PFS为5.6个月。上述研究共同表明，小分子TKI针对乳腺癌脑转移患者治疗有效，这可能与其作为小分子药物更容易透过血脑屏障有关。虽然没有头对头对比研究，但是横向对比几个TKI治疗脑转移的研究数据，尤其是图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨的表现较为优秀，这种双靶联合方案也成为目前HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域中较具潜力的治疗选择。目前ADC药物和小分子TKI都在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域积累了丰富的循证证据，在不考虑药物可及性的前提下，能否请您谈谈针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者用药排兵布阵的思考？既往多认为大分子药物难以穿过血脑屏障,而小分子药物针对乳腺癌脑转移的治疗更具优势,但是新型ADC药物的出现，打破了这一传统认知。尤其是T-DXd,凭借着突破性治疗获益，也在脑转移治疗中展现出广阔应用前景。2021年ESMO指南17中，针对HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，首次按照脑转移状态进行分层，并且将T-DXd作为稳定性脑转移患者的IA类推荐，对于活动性脑转移患者，则是IlA类推荐；而图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨都是HA类推荐。不仅如此，2022年国内CBCS精要版指南首次指出18,无论患者是否伴有脑转移，T-DXd都是HER2阳性晚期乳腺癌患者“可选”的二线治疗方案。这些都说明对于HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者，不再是TKI独占优势的治疗时代，T-DXd也将与之分庭抗礼。在上述背景下，TKl与ADC药物的治疗次序问题也成为临床医生关注的重点，2022年SABCS大会公布的一项真实世界研究数据19或将为此提供思路。该研究旨在分析HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者使用T-DXd治疗前的临床特征，共纳入41例脑转移（22例症状性脑转移、15例无症状脑转移、13例未知）患者，结果显示，78%的患者在T-DXd治疗前没有接受图卡替尼治疗（其中15%在T-DXd后续使用图卡替尼，63%从未用过图卡替尼）。总体而言，接受T-DXd治疗的脑转移患者的疾病控制率（DCR）为46%,完全缓解（CR）率为5%,采用图卡替尼序贯T-DXd治疗模式患者的中位治疗持续时间为281.5天，而采用T-DXd序贯图卡替尼治疗模式患者的中位治疗持续时间长达436天。研究结果表明，有症状、进展性脑转移患者更可能在基于图卡替尼的用药方案前接受T-DXd治疗，这种治疗模式会带给患者更长的疾病稳定状态和持续治疗时间，从而更大化患者治疗获益。不仅如此，既往HER2C1.IMB研究入组患者100%为T-DMl经治人群，并且不管是稳定性脑转移，还是活动性脑转移患者，后续接受以图卡替尼为基础的治疗，其PFS和OS获益都十分显著，这也很大程度上反映出ADC序贯TKI治疗HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的合理性。另外，目前还有多项研究正在积极探索ADC药物联合TKI的治疗模式（例如HER2CUMB-04等），期待未来能有更多证据对这些治疗方案加以验证，进一步丰富HER2阳性乳腺癌脑转移临床治疗策略。