Lynch综合征相关妇科肿瘤监管的曼彻斯特国际共识要点解读.docx

1.ynCh综合征(1.ynchsyndrome,1.S)是一组常染色体显性遗传的癌症综合征，主要包括结直肠癌(COIOreCtaIcancer,CRC)>子宫内膜癌(endometrialcancer,EC)以及卵巢癌(OVarianCanCer,OC)o1.S的发病根源是由于细胞DNA的错配修复(MMR)系统中的M1.H1、MSH2>MSH6和PMS2的基因突变，其阻碍了细胞DNA合成过程中的错配修复。早期及时诊断可以对癌症的预测及下一步治疗产生影响。目前，已证实1.S患者进行CRC监管可以获得很好的生存获益，而国际上1.S相关CRC监管的临床指南，并不完全适合妇科肿瘤。在女性中，1.S的首发肿瘤多为EC而且由于子宫内膜癌的前驱症状较明显，临床多早期发现，早期诊断，预后相对较好。目前，全球尚无针对1.S女性患者妇科监管的指导方案。因此，包括患者及患者利益代表的相关专业人士于2017年4月24日至25日集中在英国曼彻斯特举行了为期2天的会议，经过深入讨论后就1.S相关妇科恶性肿瘤的诊断、预防及监管首次达成了共识。现就共识进行简要介绍。主要就4个方面进行解答。1妇科恶性肿瘤患者哪些情况下应该筛查1.S1.1 1.S女性普遍筛查EC条件允许情况下，强烈推荐对确诊的女性1.S患者进行EC的筛查(B级证据)。人群中MMR基因突变比例是l279o有研究显示，结直肠癌中1.S患者的比例是1/30,而1.S相关的EC所占比例为1/30。鉴于两者相似的发病率，目前，已有研究证实CRC患者及其亲属的肿瘤监管可以降低病死率，并且推荐监管。因此，强烈建议在女性1.S中普遍筛查EC。1.2 EC中以下情况需要筛查1.S当条件有限时，以下几种情况强烈推荐对EC患者进行1.S筛查。1.2.1 年轻的EC患者在60岁及之前发现的EC(B级证据)。目前的研究显示，只有25%MMR缺陷的肿瘤发生在50岁以上的女性中。年龄较大的EC患者中患1.S的可能性较低，从防控措施中获益的可能性较少，但其亲属可能会从家系的致癌基因筛查中获益。在年轻的子宫内膜癌患者中筛查1.S,会降低资源负担。当然也有可能会遗漏一部分1.S。1.2.2 有高危因素的EC不论任何年龄段诊断的妇科恶性肿瘤伴有以下一种或者多种高危因素时都推荐筛查1.S：(1)具有1.S相关肿瘤及癌前病变史。(2)具有1.S相关肿瘤60岁及其以下年龄的一级亲属(B级证据)。目前，阿姆斯特丹(AmSterdam)11和贝塞斯达(Bethesda)标准是现有的基于家族史，在CRC中初步筛查1.S的方法。推及EC的筛查，两者特异度不高,分别为61%和49%o尽管有其他的检测手段可以提高敏感度和特异度，但是要重视临床详细采集家族史。高质量的家族史管理尽管不能满足识别MMR的特异度与灵敏度要求，但是在指导家系监管上意义重大，尤其是在缺乏组织病理学证据时。1.3OC中筛查1.S在以下情况的卵巢癌患者中推荐进行1.S筛查：(1)在50岁或者之前发现的卵巢癌(C级证据)。(2)任何年龄诊断的非浆液性非黏液性的上皮性卵巢癌(C级证据)。1.S与Oe的关系目前临床尚未有足够的证据。一项单中心研究发现，约有21%的非浆液性上皮性卵巢癌患者免疫组化检测到存在MMR缺陷。与1.S相关的OC主要以子宫内膜样癌为主，其在年龄及分期上与散发性OC相比更早，生存率更高。而有研究发现，7%的1.S患者同时存在EC和0C。目前，卵巢癌推荐检测BRCA1/2基因，而考虑到1.S患者发生OC的风险，推荐在绝经前患上皮性卵巢癌的患者中同时检测BRCAI/2基因和1.S基因。目前，妇科的其他肿瘤如子宫肉瘤、外阴癌、阴道癌以及子宫颈鳞状细胞癌与1.S的关系尚不明确。子宫颈癌最重要的病因已知是高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染，因此,不建议对其进行1.S筛查。但是与HPV感染无关的子宫颈腺癌，由于其与宫腔下段的EC不宜区分，推荐筛查。1.S与特殊病理类型的OC关系并不明确。在妇科中的一些特殊病理类型肿瘤比如子宫内膜样癌或透明细胞癌，子宫体下段肿瘤，T淋巴细胞相关高浸润性肿瘤，尚未被前瞻性作为1.S筛查的依据。需要注意的是低体重指数（BMI）可能是1.S发生EC的高危因素。子宫内膜癌患者筛查1.S流程见图KIHC:免疫组化;MMR:错配修复图1子宫内膜癌患者筛查IS流程图2妇科恶性肿瘤患者筛查1.S的流程在妇科恶性肿瘤患者中筛查1.ynch综合征是一个多学科的责任，需要妇科学、病理学、分子生物学、遗传学等多学科的相互协作。需要有成熟稳健的程序来保证肿瘤检测的质量控制以及结果的及时沟通。病理组织学及免疫组化分析的作用是将女性妇科肿瘤中潜在的1.ynCh综合征进行筛查而不是诊断。此外，识别MMR缺陷状态可以提供患者重要的预后信息和指导免疫治疗策略的制定。因此,MMR的免疫组化（IHC）检测或者是微卫星不稳定性（MSl）检测是患者标准化管理的一部分，不需要征得患者同意。当向患者建议进行胚系检测时，应征求患者的知情同意，患者也有权向专家进行咨询。使用肿瘤标本进行1.S筛查的方法有4种：MS1.lHC与甲基化检测，MS1、IHC和（或）甲基化检测，胚系基因测序（NGS）。NGS是目前用于识别MMR基因致病性变异的金标准。但是由于技术受限，NGS无法检测M1.Hl基因甲基化现象，从而无法识别M1.Hl的沉默是否是甲基化造成的。同时，NGS也无法识别PMS2基因自身的大量假基因位点存在现象导致假阳性出现。因此，NGS检测技术仍需进一步提高和改进。另外，NGS技术成本较高，检测仪器昂贵，很多医院目前仍无法开展。因此，目前大多数研究中心以及临床实际工作中采取的是优先使用IHC和（或）MSl进行初步的筛查,再进行胚系NGS和大型重排检测。MSl和IHC检测具有高度的一致性。IHC的敏感度和特异度分别介于86%100%和46%67%之间，MSI的敏感度和特异度与IHC相似，分别是77%100%和38%81%。如果家族史明确并且在50岁之前发病的肿瘤患者检测IHC和（或）MSI结果正常，则是否需进一步做NGS检测仍存在很大争议。IHC检测的优点是通过识别特定的丢失蛋白发现潜在变异的基因。此外，MSH6的一些致病性变异也已被证实与肿瘤的微卫星稳定（MSS）关系密切。然而，M1.Hl蛋白丢失也可以是M1.Hl基因高甲基化现象所导致。因此，对于CRC肿瘤，进行既经济又简单的MH1.l基因甲基化-聚合酶联反应（MS-PCR）检测，可以确认M1.Hl蛋白丢失的真正原因，又可以避免使用NGS这种复杂又昂贵的检测方法去检测M1.HI基因的突变。另外，CRC肿瘤中，由于BRAF基因突变与M1.Hl基因高甲基化的分子机制可能存在关联性，因此，虽然此两者之间的相关性不是很明确，仍然建议检测BRAF基因的变异状态。在妇科肿瘤中，M1.Hl基因高甲基化和BRAF基因变异很少发生。因此，在IHC的基础上直接进行胚系的NGS检测则更适合。MMR蛋白容易形成异二聚体。M1.Hl与PMS2相结合，MSH2与MSH6相结合。在未配对状态下这些蛋白不稳定，M1.Hl与MSH2也可以与其他蛋白结合形成稳定的异二聚体，而PMS2和MSH6只能分别与M1.Hl和MSH2形成异二聚体。因此，有人提出IHC检测只测定4种MMR蛋白中的PMS2和MSH6两种，因为M1.Hl和MSH2的缺失会导致PMS2和MSH6失去形成异二聚体的相对应伙伴。但是目前，在妇科肿瘤此种筛查检测的方法还需进一步验证。从经济学的角度讲，使用IHC和M1.Hl甲基化检测的方法比MSl检测法更值得推荐。因为如果使用MSI方法，那么几乎所有存在微卫星不稳定（MSD的肿瘤都必须进行MH1.l基因甲基化检测，而且MS-PCR检测相对NGS成本更低更经济，且可以排除相当比例的散发病例。已有文献证明IHC的结果还可以帮助解释NGS结果。但是，IHC结果判读需要有经验的临床病理医师，且需要反复比对和验证。另外，IHC检测对新辅助治疗结果的影响尚不明确。3妇科监管1.S高危人群的目标以及措施对携带MMR基因突变的女性患者进行妇科长期的监管而替代预防性手术，目的是发现癌前病变或者早期癌症。最终的目的是降低1.S所导致妇科恶性肿瘤的发病率以及病死率。具体监管措施如下。3.1 MMR基因强烈建议有1.S家族史的女性了解MMR基因突变所导致特异性妇科恶性肿瘤尤其是EC与OC的风险（C级证据）。3.2 重视体检1.S未并发妇科肿瘤的女性患者建议从25岁起每年妇科体检，了解EC和OC的发病风险及早期症状，帮助其避孕和提高生育率。必要时可以转诊妇科医师（C级证据）。3.3 侵入性检查目前，尚不建议对携带MMR基因突变患者进行侵入性妇科检查（C级证据）。尽管超声、子宫内膜活检、宫腔镜检查可以发现EC及其癌前病变，但是并无证据显示这些检查可以改变子宫内膜的病理状态。强烈建议相关机构能优先在这一领域开展研究。3.4 高危症状监管妇科恶性肿瘤的高危症状包括异常子宫出血、体重减轻、腹胀、排便习惯改变、反复的泌尿系统症状和腹痛等，如果出现此症状需要针对性的取材进行组织病理学检查。强烈建议对1.S女性提供快速检测通道，出现此类妇科恶性肿瘤的可疑症状或者体征时不应等待常规临床检查。3.5 子宫颈癌筛查强烈建议所有女性参与当地子宫颈癌筛查（A级证据）。3.6 数据收集如果已经开展了高质量的EC监测，应该进行癌症预后的系统数据收集。目前，关于1.S进行妇科监管的数据资料以单中心的回顾性研究为主，证据等级较低，生存资料有限，死亡资料缺乏。由于1.S中的Ee生存率非常高，在接受监管的女性中10年可以达到98%。有研究发现未接受监管的女性可能（没有发现统计学意义）比接受监管的女性EC的病死率更高。目前缺乏未接受监管的1.S相关EC的对照数据。对于卵巢癌，目前支持监管有效性的数据有限。有研究发现，超声或者CA125为主筛查OC并不能提供显著的统计学上的死亡获益。而1.S相关的OC与BRCA1/2相关的OC在生物学行为上差异有统计学意义，推测OC的筛选研究在1.S患者中应用有限。未来应该进一步推进高质量的1.S女性监管研究，以明确监管是否能早期发现疾病，有利于改善预后。同时需要评估监管措施对女性心理的影响以及这些措施的成本效益。41.S女性患者可以采取哪些预防措施以降低妇科恶性肿瘤的发生4.1 预防性切除强烈建议携带M1.H1>MSH2和MSH6基因突变的女性完成生育后在3040岁之间行降低癌症风险的全子宫和输卵管卵巢切除术（B级证据）。可以有效的预防妇科肿瘤的发生。目前，有研究数据显示，具有MSH2、M1.Hl和MSH6基因突变的女性一生之中罹患EC和OC的风险分别是57%、43%、46%和17%、10%、13%,到40岁时EC和OC的累积风险是2%、3%>0和4%、3%、4%。携带MSH6突变的患者可以考虑在完成生育后40岁左右行预防性手术，而MSH2和M1.Hl突变的患者在完成生育后35岁行预防性手术。PMS2突变致妇科肿瘤的风险相对较低,是否行预防性手术仍有争议。手术方式、手术风险及手术时机应该个体化对待，条件许可时，首选腹腔镜。建议术前咨询。4.2 多学科会诊（MDT）强烈建议对1.S患者开展肿瘤的MDT,并将手术的相关风险以及获益告知患者亲友（C级证据）。4.3 手术前筛查（1）建议术前对患者尤其是有症状的患者行子宫内膜活检及盆腔超声检查以排除潜在的疾病（C级证据）。（2）强烈建议在行妇科预防性手术前行结肠镜检查以排查结直肠癌（B级证据）。4.4 妇科与外科手术（1）建议降低恶性肿瘤发生的预防性直结肠手术和妇科手术有条件时可以同时进行（C级证据）。（2）建议有条件时，进行直结肠癌手术同时行预防性的全子宫和输卵管卵巢切除术（C级证据）。（3）建议这类手术尽可能在专科的外科中心进行（C级证据）。4.5 术后激素替代在自然绝经前切除卵巢，激素降低可以导致血管舒缩症状，泌尿生殖系统干涩及萎缩，性功能减退，情绪不稳定等症状，远期可导致认知能力下降，骨质疏松，心血管疾病和结直肠癌的发生率升高等。因此，强烈建议在接受预防性的全子宫和双侧输卵管卵巢切除术后采用激素替代治疗（HRT）直至自然绝经年龄约51岁，或者可以咨询医生后选择合适的时机。4.6 生育咨询如果目前无法行预防性子宫输卵管卵巢切除术（患者拒绝或者身体、时机不合适）建议携带MMR基因突变的女性就生育和避孕方面问题咨询妇科专家（C级证据）。4.7 避孕药建议1.S的女性患者选择口服避孕药，以降低EC和OC的风险（B级证据）。有研究显示，激素确实影响肿瘤的发生。除了口服避孕药之外，单孕激素的应用（不论是片剂、肌注、皮下埋置、宫内缓释系统任何一种方式）都可以起到对子宫内膜的保护作用，预防EC。4.8 阿司匹林阿司匹林可以降低1.S相关EC和其他癌症的发生。强烈建议MMR基因突变的女性服用阿司匹林以预防EC以及结直肠癌等其他癌症（A级证据）。阿司匹林最主要的副反应是胃肠道反应，主要是消化道的大出血，影响老年人。服用的最佳剂量方案目前仍在研究之中。4.9 生活方式尽管生活方式对女性妇科癌症的影响目前尚未肯定，已知吸烟、饮酒和体重指数（BMD的增加可能导致1.S患者CRC的风险，因此，建议1.S的女性患者保持BMI（B级证据）。健康的生活方式、健康饮食、定期锻炼、不吸烟、适量饮酒或者不饮酒、避免服用致癌物质（如他莫昔芬等）。目前，世界卫生组织的分类标准以BMl25.029.9为超重，BMl230为肥胖，是以西方人群研究数据制定的。亚洲国家建议在亚洲人群以BMl23.024.9为超重，BMI225为肥胖，这个数据不包括中国大陆和中国台湾的数据。我国数据认为BMI2427.9为超重，BMl228为肥胖。4.10 结直肠手术中需注意的问题在结直肠癌手术或者结肠切除术中如果发现其他的并发症（多发或复发性尤其是右侧结肠息肉）可以行预防性扩大结肠切除术。5讨论这是国际上第一个关于1.S而聚焦妇科的临床专家共识。共识希望不仅是引起妇科、胃肠外科、病理、遗传等专业医学人员的重视，而且是希望引起社会学、经济学、公共卫生学共同的关注。参与共识讨论的人员背景涵盖了1.S相关诸多领域，包括患者、患者利益代表、卫生经济学家、流行病学家、基因学家、遗传学家、妇科肿瘤专家、结直肠专家、病理学专家、护理专家，以期全方位达成对1.S女性患者妇科肿瘤的监管共识。会议前期对大量的文献进行了荟萃分析，包括对1.S相关妇科肿瘤的发病现状的调查，现有的1.S检测手段的调查。所有文献经严格审查，广泛传阅，参会代表分组讨论，证据推荐等级分级。考虑到经济利益，患者及患者利益代表的发声都受到了重视，尽管有不同意见，但最终经协商达成一致。共识主要推荐：（1）告知1.S患者相关妇科恶性肿瘤发生的风险。（2）建立EC患者1.S的筛查体系。（3）建议1.S女性选择合适的时机行预防性子宫和输卵管卵巢切除术。（4）呼吁进一步开展针对1.S中的妇科恶性肿瘤监管，并且扩大相关研究领域,确定后续治疗的标准。共识制定所依据的现有研究证据还有待进一步强化。希望本共识能够推动针对1.S的研究，尤其是1.S相关妇科肿瘤的研究，填补一些研究的空白，强化证据等级，从而更好的对1.S及家系进行有效的管理。目前，我国子宫内膜癌的发病率逐年上升，1.S综合征相关肿瘤的报道也屡见不鲜。1.S综合征越来越引起国内学者的关注。有条件的医院病理科开展了对于1.S的免疫组化筛查，分子生物学以及基因筛查受实验条件及经济因素考虑开展尚有限。而临床医师对于1.ynch综合征遗传咨询以及长期管理的策略需要进一步达成共识。亟待结合我国国情制定成本效益优化的我国1.S相关妇科肿瘤的长期监管共识。林奇综合征妇科肿瘤的管理目前国际上还没有关于林奇综合征妇科肿瘤管理的临床共识，如何受益于林奇综合征的筛查和对于林奇综合征患者如何进行风险管理。来自欧洲和北美的55位相关者组成了曼彻斯特国际协商小组，根据现有的证据和医学专家的意见,对林奇综合征妇科肿瘤患者制定明确和全面的临床指导。在（1）妇科肿瘤患者是否要进行林奇综合征的筛查；（2）怎么做筛查；（3）是否对有林奇综合症风险的妇女进行妇科监测；（4）有林奇综合症的妇女应采取什么预防措施，以降低她们患妇科癌症的风险，这四个方面达成共识。该共识与2019年4月28号发表于WeneticsinMedicineK01妇科肿瘤患者是否要进行林奇综合征的筛查？共识建议妇科肿瘤患者筛查林奇综合征在有资源的地方，共识小组强烈建议对子宫内膜癌进行林奇综合征的普遍筛查;在资源受限的地方,共识小组强烈建议以下子宫内膜癌患者筛查林奇综合征:1）确诊时年龄60岁；2）任何年龄确诊的妇女都有以下一项或多项风险因素：1、异时或同步林奇综合征相关癌症的个人病史；2、患有林奇综合症相关癌症的一级亲属，发病年龄在60岁或更年轻；3、病理特征强烈提示林奇综合征相关的癌症。共识小组建议对以下卵巢癌患者进行林奇综合征的筛查：1）确诊时年龄W60岁；2）任何年龄的女性都有非浆液性和非粘液性的组织学特征。02妇科肿瘤患者如何筛查林奇综合征？初步筛选1.ynCh综合征肿瘤样本的方法有四种:MSI、IHC+甲基化检测、MSI和/或甲基化免疫组化、胚系NGS。NGS是鉴别体细胞MMR基因中致病变异的金标准。由于NGS价格昂贵，许多医院不能实现，大多数研究和目前的临床实践在胚系NGS检测前采用IHC和或MSI的筛选方式。以子宫内膜癌为例筛查林奇综合征的方案：妇科肿瘤患者筛查林奇综合征方法共识建议1、强烈建议使用肿瘤MMR或MSI状态来识别进行生殖系MMR检测的女性。没有证据表明MSl优于MMR免疫组化，反之亦然。2、在进行MMR免疫组化时，共识组建议使用甲醛固定石蜡包埋活检或切除肿瘤标本对所有4种MMR蛋白进行检测。3、当发现M1.HI蛋白丢失或初始筛选表明MSI-H时，共识小组建议使用启动子甲基化特异性PCR来识别可能的M1.Hl沉默病例，从而进一步筛选需要NGS的样本数量。4、对于卵巢癌，共识组强烈推荐非黏液性侵袭性上皮肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋或新鲜冷冻的组织进行体细胞NGS检测，其中应包括BRCA1/2和1.ynch综合征基因。5、强烈建议在进行生殖系检测之前，应征求患者的明确同意。6、强烈建议在筛查开始前，跟临床遗传医生建立适当的转诊途径。这包括那些林奇综合症分流检测呈阳性但生殖系致病变异呈阴性的患者。7、肿瘤检测显示林奇综合征，但是生殖系NGS检测却没有发现林奇综合征相关的致病变异，共识小组建议临床医生寻求建立其他体细胞或生殖系致病变异的存在，如双等位基因MUTYH、PO1.E等，这可能有预后的影响。8、所有建议都是基于当前的技术。03对有林奇综合征风险的妇女进行妇科监测的一致建议1、强烈建议所有妇女都应了解MMR致病性变异对于妇科癌症的特异性风险，特别是子宫内膜癌和卵巢癌，解释他们的家族史。2、建议有林奇综合症风险的女性，如果没有患过妇科肿瘤，从25岁开始，每年都要与合适的临床医生进行选择性的复查，讨论子宫内膜癌和卵巢癌的危险症状，以及避孕和生育需求等问题。如有特殊需要，应作妇科转介。3、不建议对MMR致病性变异携带者进行侵入性妇科监测。此外，如果已经存在高质量的子宫内膜癌监测项目，就应该对癌症结果进行系统收集。4、强烈建议妇女参与符合当地子宫颈普查计划的例行子宫颈普查。04林奇综合征风险的女性应采取哪些预防措施，以降低妇科癌症风险？1、强烈建议已证实的M1.H1、MSH2和MSH6致病变异携带者中。生育完成后患者降低风险的全子宫切除和双侧输卵管卵巢切除术应不早于35-40岁。2、女性的个人风险用来提供给关于最佳手术时机的个体化咨询。证据的强度不足以强烈建议对PMS2致病性变异携带者进行降低风险的手术。3、强烈建议高质量的术前多学科咨询，并辅以病人书面信息，说明风险降低手术的风险和好处。4、建议术前子宫内膜活检和盆腔超声来鉴别隐匿性妇科癌症，特别是如果女性有症状。5、强烈建议那些没有最新结直肠监测的妇女在进行降低风险的手术时接受结肠镜检查。6、建议在专科外科中心进行手术，尽管手术风险较低的妇女应该能够选择局部护理。7、强烈建议所有的病理评估和报告都应在专业妇科病理中心进行，并在预防性子宫切除术的病例中对整个子宫内膜进行取样。8、强烈建议接受风险降低子宫切除和卵巢摘除手术的妇女，提供雌激素替代疗法（HRT）（最好通过经皮途径），直到自然绝经年龄（51岁）或咨询他们的专家,直到他们希望停止。9、建议降低风险的结直肠和妇科手术是在同一时间进行，当有提示或者有可能的情况下。10、建议大肠癌手术和降低风险的子宫切除术应同时进行，当有提示或者有可能的情况下。11、如果降低风险的手术已经被拒绝，或者还不合适，共识小组建议携带MMR致病变异的女性有机会与专家讨论她们的生育能力和避孕需求。12、建议联合口服避孕药是考虑妇女林奇综合征的风险和希望避孕，因为它降低子宫内膜癌和卵巢癌的风险。13、强烈建议MMR致病性变异携带者在临床试验或与医生讨论的情况下，服用阿司匹林进行化学预防，以降低其患结肠直肠癌和其他癌症的风险。14、建议有林奇综合症风险的女性保持健康的身体质量指数。15、建议作为保持健康生活方式的一部分，女性应保持健康饮食，定期锻炼,不吸烟，适量饮酒或完全不饮酒，并避免已知的致癌物质。遗传性子宫内膜癌-林奇（1.ynCh）综合征子宫内膜癌，一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤，在北美和欧洲等许多发达国家，其发生率在女性生殖系统癌症中排第一。目前在妇科肿瘤中，子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，排第二位。子宫内膜癌某种程度上讲也是一种代谢病，肥胖，糖尿病，高血压号称子宫内膜癌三联征。随着我国宫颈癌疫苗的推广接种，生活水平的提高，居民饮食习惯的改变，可以预见在不久的将来，子宫内膜癌的发病率会超过宫颈癌。在子宫内膜癌患者中，有5%的子宫内膜癌是和遗传易感性有关的，而其中，1.ynCh综合征占绝大多数，故称之为林奇综合征相关子宫内膜癌。子宫内膜癌很可能作为恶性肿瘤遗传综合征的第一个征象，就像连环杀手犯的第一个案件，抽丝剥茧，可以发现更多问题。一位子宫内膜癌患者，40岁诊断内膜癌，47岁发现晚期结肠癌。这位患者家庭中有3位结直肠癌患者，2位内膜癌患者。经过检测，发现这位患者携带MSH2致病突变。01缘起-女裁缝引发的遗传研究时光穿梭到了18、19世纪，一次偶然的谈话，开启了科学家探索结直肠癌与遗传之间关系的大门。1895年，美国病理学家吴爱哲(AIdredSCOttWarthin)发现他家的一位女裁缝闷闷不乐，便问其原因。这位女裁缝倾诉道，她家族几代人中有很多都死于癌症，她爷爷家孙辈共计70人，其中33人死于癌症。而且，她家族的癌症并非随机发生，而是有一定规律：集中在结肠、胃、子宫和卵巢。在46岁，这位女裁缝被子宫内膜癌夺走了她年轻的生命。眼前这一幕悲剧，让吴爱哲感到痛惜和震惊，吴爱哲于1893年在密歇根大学医学院获得博士学位，是一位受过专业训练的病理学家。他敏锐地察觉到，这可能是一种家族遗传性疾病。抱着对这个家族的十分同情，他开始着手追踪。经过多年研究后，吴爱哲于1913年发表了他的研究成果：在女裁缝家族中，癌症患者的后代也多患有癌症;非癌症患者的后代则无一人得癌。并得出初步结论：家族性的癌症易感性是存在的。他将这个家族称为“G家族”，发表了相关论文。FamilyC.C*¾CmCX-bOv«<»*CZ1.aH“1MB*三ea三y*bb吴爱哲博士早期所绘的“G家族”谱系，于1913年发表在ArchIntMed杂志上。可以看到癌症患者们的年龄都相当年轻，不过四十出头而已。先代成员的发病部位集中在胃和子宫。然而，就在人们向揭示结直肠癌与遗传之间关系刚迈出一步的时候，1931年,吴爱哲博士去世了，这使得该研究从1937年开始被束之高阁o直到25年后.02缘续一一遗传学家亨利.林奇1962年，亨利林奇(HenryrE1.ynch)还在美国内布拉斯加大学医学中心当一名住院医师，他接诊了一名过度饮酒的男子，林奇在问诊该男子为何过度饮酒时，该男子说“我知道，我将会像家中的每个人一样死于癌症，而且可能是结肠癌，。果不其然，该男子44岁，被诊断患了癌症。和吴爱哲博士一样，林奇医生也觉察到这可能是一种遗传病。起初，林奇怀疑这是“家族性腺瘤性息肉病”(FamilialAdenomatousPolyposis,FAP)o因为在当时，许多临床医生和遗传学家相信，所有的遗传性结直肠癌疾病，都和息肉相关，比如说FAP。这里简单说一下，FAP是由于APC基因突变造成的。突变携带者终身的结直肠癌发病风险为接近100%。其临床主要的特征是：肠道中会长出成百上千的息肉。然而，随着调查的展开，林奇和团队发现，这名男子家族中的结直肠癌患者并没有多发性结肠息肉。也就是说，这个家族的疾病不是FAP。同时，由于家族成员们和林奇的团队配合得非常好，团队也得知了更多的事实：患癌的家族成员为数不少，很多涉及结肠，而且通常在早年就发病;相当多的家族成员患有多种原发性癌症；在女性成员当中，结直肠癌的发生通常也伴随着子宫内膜癌这些是先前的文献从未报道过的。林奇意识到，他们正在调查的是一种新的遗传性癌症综合征。巧合的是，吴爱哲博士生前所在的密西根大学医学院的一位博士知道了林奇正在做的工作，便邀请他来继续女裁缝家族的研究。为了收集更详尽的病例资料，林奇安排了“G家族”在密歇根州的家庭聚会，通过详细的医学遗传调查，获得了超过650名家族成员的数据（其中95人已发生癌症）。1971年，林奇发表了对“G家族”回顾性的研究文章。同数十年前一样，这个家族癌症患者成员的后代，依然面临着在早年就发生癌症的风险。为了纪念林奇的贡献，人们用“林奇综合征”（也叫"遗传性非息肉病性结直肠癌”）来称呼这种家族遗传结直肠癌。03解缘-“G家族”癌症疑云终于破散林奇团队利用基因检测的手段，鉴定出“G家族”的致病变异发生在MSH2基因。2005年,这项研究成果发表在顶级医学期刊JAMA杂志上。自1913年首次报道至2005年，“G家族”共有929名后裔，其中85名发生了结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、脑癌、卵巢癌等癌症。若林奇综合征患者与一健康人结婚,则生育出来的孩子只有50%几率会遗传此病，另外50%的几率是健康而不受影响。无论该患者是男是女，皆是如此。这种遗传模式称为“常染色体显性遗传”，解释了为何“G家族”后代的发病患者逐渐减少。林奇,HenryT.1.ynch,（1928-2019）。因推动了人们对于遗传性肿瘤的进展，被誉为遗传性肿瘤之父。04林奇综合征言归正传，现代医学对林奇综合征有着更为深刻的认识。与林奇综合征相关的基因并非只有MSH2基因一个，实际上总共有5个，分别是M1.Hl,MSH2,MSH6,PMS2和EPCAM.为什么这些基因的变异会导致一个家族的人都有早年发生癌症的风险呢？原来，M1.Hl,MSH2,MSH6和PMS2是错配修复基因。人体从一个受精卵发育而来，通过不停地分裂、增生、分化过程产生一个个拥有相同遗传物质DNA的细胞。然而，在这项伟大的工程中，也难免不会出现一些小错误，而DNA复制过程中所出现的错误会遗传给子细胞。这四个错配修复基因好比人体内DNA复制过程中的“纪检委员”，专门纠正错误。林奇综合征当这些基因发生致病变异时，也就是“纪检委员”不工作了。DNA的错误不能被修复，越积累越多，最终导致了癌症的发生。（注：而第5个基因EPCAM,虽然不是错配修复基因，但它的致病变异同样可以导致MSH2基因编码的蛋白无法正常工作）。关于错配修复基因的知识，还可以看这里。1.ynch综合症是一种常染色体显性遗传的癌症，研究发现患结直肠癌的风险高达80%,患内膜癌的风险高达60%,患其他癌症（胃、卵巢、肾盂/输尿管和前列腺）的风险高达24%。由于IynCh（林奇）综合征本质在于M1.H1、MSH2>MSH6、PMS2四个基因的遗传缺陷，因此基因诊断已成为林奇综合征的“金标准”。目前国际上由多家癌症中心的指南强调所有70岁以下新诊断的大肠癌患者都要纳入林奇综合征基因筛查，并经过免疫组化、微卫星不稳定（MSI）初筛，（关于微卫星不稳定，看这里）再进行甲基化检测，仍不能排除基因缺陷的，就进入M1.H1、MSH2、MSH6、PMS2基因筛查。表1.1.ynch综合征突变基因携带者在70岁前患癌症的风险。癌症类型一般人M1.Hl或MSH2突变MSH6突变PMS2突变群的风险风险平均发病年龄风险平均发病年龄风险平均发病年龄结肠癌4.5%52-82%44-62岁10-22%54岁15-20%61-66内膜癌2.7%25-60%48-62岁16-26%55岁15%49岁用癌<1%6-13%56岁3%63岁盆腔肾、H7078岁卵巢癌1.6%20%45岁1.6%46岁«.乳腺70岁胆管癌<1%1-4%5057岁未见报道未见报逆«.小肠未见报道泌尿系癌症<1%1-7%5460岁<1%65岁他、输尿管未见报道小肠癌<1%3-6%47-49岁未见报道54岁疮和脑痛59岁胸痛<1%1-3%约50岁未见报道未见报道的总体收险为6%岁45皮脂腺痛<1%l-9未见报道未见报道未见报道未见报道未见报道MM<1%1-6%未见报道未见报道未见报道未见报道未见报道另外，检测1.ynCh综合征（遗传性内膜癌）还为晚期内膜癌或复发性内膜癌患者提供了免疫治疗的机会。子宫内膜癌免疫治疗看这里。目前非常火热的免疫治疗PD-I和PD-1.l主要针对1.ynch综合征的突变基因（叫做错配修复突变），治疗效果不错。05应用子宫内膜癌作为林奇综合征的一种“前哨癌”，如果患子宫内膜癌或者您接诊子宫内膜癌，或者卵巢癌，需注意筛查。2019年曼彻斯特国际共识推荐，如果条件允许,应该对所有子宫内膜癌的患者进行林奇综合征的检测，如果条件有限,则至少应对下图所示的内膜癌及卵巢癌患者进行相关检测。初步筛查采用免疫组化方法检测4种错配修复蛋白的表达水平。对于筛查1.ynCh综合症，免疫组化方法是相对廉价的，常规术后病理就可以做。如果4种错配修复蛋白都检测是阳性，则相应的基因没有突变，就不考虑1.ynCh综合症，也不需要进一步的检查。如果检测发现仅一种错配修复蛋白显示阴性，表明该蛋白缺失，很可能是1.ynCh综合征。建议进行进一步甲基化或基因检测，以明确1.ynCh综合征。以下面这份病理报告为例：病理诊断：J.W“J”弥漫型宫内股样腺谯H级,浸涧r宫深肌层；打颈粘股慢性炎；双侧输卯管组织及右侧系膜副中肾管囊肿：双侧卵巢组织。见”上；化梁：七(，:>:.A：2.；,(rhmC+)_m_借配修复蛋内检测：M1.Hl(I)MSH2(+)PMS2(一),MSH6(+)判读为MSlF(高度俄卫星不稳定).该图为子宫内膜癌术后的病理报告M1.Hl/MSH2基因缺陷患癌可能最大，有40%-80%可能患结肠癌，25%-60%可能患子宫内膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、胆道系统癌。而这四种基因缺陷所发生的癌以结肠癌、子宫内膜癌最为常见。图1.子宫内膜癌病理免疫组化及微卫星不稳定分析流程。该患者M1.HI表达缺失，下一步应进行M1.Hl启动子超甲基化分析，若甲基化阳性，则不考虑为遗传性子宫内膜癌，为散发子宫内膜癌，如果甲基化阴性,需要进一步行MMR多基因检测其有无胚系突变。如果经进一步基因检测，该患者诊断为遗传性子宫内膜癌，建议该患者每1或者2年进行结肠镜检查，预防或尽早发现结直肠癌，该检查可以降低1.ynch综合症患者的死亡率。该患者如果有兄弟姐妹或者孩子，建议她的父母及子女兄妹进行筛查。06未雨绸缪如果检查出了错配修复基因缺陷，您和您家人可参考以下建议：NCCN建议在2025岁开始肠镜检查,或者如果其家人在20-25岁前患林奇综合征相关肿瘤，则应在最早诊断此疾病年龄的前2-5年开始检查肠镜，而且每12年进行一次检查。因为学者们发现一般散发型大肠癌由腺瘤到癌变的过程一般需要810年，但林奇综合征相关基因变异者这一过程仅23年。12年的时间间隔可以保证在腺瘤癌变前给予及时处理，即在肠镜下切除腺瘤，避免大肠癌的发生。同时对于确诊的林奇综合征女性，基于个人意愿，在没有生育要求的情况下可严格按照NCCN指南的推荐，考虑预防性子宫切除和双侧卵巢输卵管切除。如果患者不愿预防性手术，则建议2535岁开始每年进行子宫内膜活检、阴道超声检查以及Ca-125筛查。同时NCCN指南建议：从30-35岁开始每3-5年检查一次胃十二指肠内镜以排除胃癌；从25-30岁开始每年进行尿液检查以排除泌尿系统肿瘤；从25-30岁开始每年进行神经系统体格检查以排除中枢神经系统肿瘤。小结：林奇综合征并非多么罕见的疾病，在人群中的比例约为0.33%。按照全球人口60亿估算，即有约2000万人受其影响。当患有大肠癌或者子宫内膜癌时，需想到林奇综合症的可能，进行筛查，基因筛查的意义正在于给林奇综合征的家人建立“预警”，提示有较高可能患有林奇综合征相关肿瘤，做好疾病的早预防、早诊断、早治疗，通过一个简单的检测就能让整个家族远离癌症。