弥漫性血管内凝血和血栓性微血管病变（ICU医生应当知道的ICU中的血小板减少症）.docx

血小板减少症影响25-55%的重症监护室（ICU）患者。ICU中血小板减少症的原因很多，其中包括脓毒症，药物和体外装置的使用（图1）。一些血小板减少症患者也有微血管病性溶血性贫血（MAHA）,伴有血清乳酸脱氢酶水平升高和血涂片上的裂片细胞。这种血小板减少症和MAHA的组合，其中微血管形成的血栓和血细胞在红细胞破坏时通过这些血栓而发展，发生在弥散性血管内凝血（DlC）的患者中，也发生在血栓性微血管病患者中（TMAs）,包括血栓性血小板减少性紫瘢（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）oDlC相对常见，在ICU中9-19%的患者会发生，通常是由于败血症，在总体人群中发病率为18/10万。相比之下，TTP和产生志贺毒素的大肠埃希氏菌（STEC）相关的HUS估计发病率分别为6/100万,29/100万，而非典型HUS（aHUS）的患病率为0.2-0.46/100万，而出现这些情况的概率远比DIC少。尽管TTP被描述为发热，血小板减少，MAHA,肾功能障碍和神经损伤的五联症,但通常这些特征中的某些特征不存在。因此，TTP可能与HUS相混淆，HUS最常见的特征是血小板减少症，MAHA和肾功能不全三联征。DIC,TTP和HUS的这些临床相似性是一个主要问题，因为它们存在误诊的风险，因为ICU医生更可能考虑诊断DlC而不是罕见的TTP或HUS,从而延迟可能的救命治疗。一种在ICU中将TTP和HUS从DIC中快速鉴别出来的新流程鉴于区分DIC与TTP和HUS的重要性，我们提出了一种基于现有指南的简明流程以及我们自己的讨论，这将使IeU医生能够快速区分这些疾病谱（图1）。MAHA,Coombs试验阴性，升高的乳酸脱氢酶（1.DH）水平和器官功能障碍伴血小板减少症是DIC,TTP和aHUS常见23,尽管TTP和脓毒性DIC患者可能有更严重的血小板减少症。DlC和TMA之间最重要的区别因素是凝血特征，因为DlC患者凝血功能改变。然而，血压也很重要，因为HUS经常出现严重的高血压和DIC伴有低血压。全血细胞计数和血涂片，溶血曲线，凝血概况和血压的综合评估通常足以确定患者是否患有DIC或TMAo一旦排除DIC,确认TMA的原因对于适当的治疗至关重要。TMA和HUS的两个最常见的原因是TTP和HUS。TTP是由基质金属蛋白酶样的，具有血小板反应蛋白基序1型13（ADAMTS13）的缺乏引起的，并且在没有血浆置换的情况下死亡率90%OHUS由志贺毒素（STEC-HUS）或遗传易感性或自身抗体（aHUS）引起的补体失调所引起的。ADAMTS13活性510%足以证实TTP,并且志贺毒素粪便培养或聚合酶链反应（PCR）测定阳性证实了STEC-HUSo在没有低ADAMTS13水平和志贺毒素的情况下，aHUS很可能是一种罕见但具有破坏性的TMAo与DIC相似，aHUS具有快速起效和非特异性表现吗？aHUS可与其他补体激活状态相关联，如感染，恶性高血压，产后，肾移植，某些药物或恶性肿瘤。这些疾病的呈现确实可能存在重叠，并且它们可能与补体介导的aHUS共存，使区分变得困难。我们不要忘记，aHUS可能会出现恶性高血压，这本身就会引起TMA。快速诊断和治疗对于预防不可逆的器官损伤和死亡至关重要。与任何实际指南一样，我们选择关注最常见的表现，因为我们认为这样能让患者受益最大。有关TMA诊断和治疗的全面指导，我们参考其他工作，例如Scully,1.aurence,CamPiStOI和AZOUIay等人的工作。虽然所提出的算法适用于大多数血小板减少症的病例，但必须指出临床判断和与专家的合作是必不可少的，因为临床表现确实会有例外发生。我们还应注意，在所有机构中都不能获得鉴别诊断中所需的一些测试条件(例如，ADAMTS13活性测定)。如果无法进行快速ADAMTS13测试，可以使用P1.ASMIC评分，这是一种能够准确可靠地预测ADAMTS13严重缺陷概率的七变量预测工具。另外，我们的流程图中没有包括对aHUS补体异常的基因检测;尽管这些方法可以证实已经可以的aHUS诊断，但目前这些方法所需时间相当长，ICU不应该依赖这些方法。重症患者存在一系列临床问题，包括多器官衰竭，脓毒症和休克，早期诊断和治疗这些问题对于优化结果至关重要。我们提供了一种简明的诊断流程，使ICU医生能够快速诊断，以便他们能够对患有血小板减少症的ICU患者进行早期适当的治疗。该流程为ICU医生增加了当前的可用文献,重点是将TTP和HUS从DIC中区分出来。图1.ICU中快速鉴别DIC和(TTP、HUS)的流程图.MAHA:微血管病溶血性贫血TMA：血栓慢微血管病HUS：溶血性尿毒症综合征TTP：血栓性血小板找少性紫IeDIC：弥散性血管内凝血图1在重症监护病房(ICU)中快速鉴别弥散性血管内凝血(DlC)、血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)的流程。血小板减少伴微血管病性溶血性贫血(MAHA)、Coombs试验阴性、乳酸脱氢酶(1.DH)升高和器官功能障碍在DIC、TTP和HUS中常见。异常凝血检查包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、纤维蛋白原浓度、纤维蛋白降解产物、D-二聚体和抗凝血酶，是鉴别DIC和血栓性微血管病(TMAS)的必要条件。此外，应考虑血压，因为HUS通常表现为高血压。一旦排除DlC必须确定基础TMA。TTP的诊断是通过ADAMTS13活性降低(<510%),初始行血浆置换紧急治疗。HUS与正常的ADAMTS13活性相关(>5-10%)以及通过进行产志贺毒素大肠埃希菌(STEC)粪便培养或聚合酶链反应(PCR)来阐明的HUSo产志贺毒素大肠杆菌阳性强烈提示产志贺毒素大肠杆菌HUS；阴性STEC强烈提示aHUS,伴或不伴相关补体激活条件(例如感染、恶性高血压、产后、肾移植、药物或恶性肿瘤)。我们需要快速检测和管理任何相关的补体激活状态，并考虑使用依库珠单抗。全面认识弥散性血管内凝血(DlC)一、定义弥散性血管内凝血(DlC)是临床常见的病理生理过程，可由感染、肿瘤、创伤、中毒、病理产科、肝病、血管病、热射病和自身免疫性疾病等多种疾病引起。经典DIC通常是指在上述致病因素作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，使凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓，大量微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板，同时继发纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、多器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现的综合征。由于DlC致病因素的不同，其所对应DIC病理生理过程和临床特点也各有不同，故此增加了临床诊断的难度，现行的诊断标准也很难对各种病因的DIC都做到精确诊断。二、概念演变1928年，美国GregoryShwartzman博士发现将少量的脑膜炎双球菌培养滤液注射到家兔皮下，经过8-24小时后，再将少量的同滤液注射到静脉中时，4-8小时左右在皮内注射部位可引起出血和坏死等强烈的皮肤反应，这一现象被命名为局部Shwartzman现象。其后发现第一次通过静脉注入多种小剂量细菌培养液，经过8-24小时后第二次静脉注入内毒素，家兔除了出现局部皮肤损害外，还会出现血压下降甚至休克、双侧肾上腺皮质坏死、急性出血坏死性胰腺炎、暴发性紫瘢、血小板与粒细胞减少症等多器官损害，这种现象被命名为全身ShWartZman现象。1951年，SChneider提出胎盘早剥的患者会出现纤维蛋白栓塞,并将这一疾病正式命名为DICo1955年，Stetson提出Shwartzman现象普遍存在凝血系统的显著改变，其机理主要与内毒素有关。同年，CroWen报道复苏后的急性循环衰竭也会出现严重凝血紊乱；RatnOff报道妊娠期相关疾病如胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎、先兆子痫等均可引起DIC；1956年HardaWay报道不同类型的输血会导致血管内凝血。1958年，美国陆军医院的RObertM报道用羊水静脉注射和异型血输注的方法成功复制狗的DlC模型，结果显示，DIC模型组肝、肺和肾的微动脉、微静脉和毛细血管均广泛形成血栓，并伴有血压下降，应用肝素治疗可减轻血栓负荷。1964年，凝血瀑布学说的提出让DIC研究者认识到DIC并不仅仅是血栓弥散形成的现象，而是一个涉及凝血与纤溶系统紊乱的多器官损害的综合征。1969年，DoNA1.DG.MCKAY博士发表了题为DIC研究进展的综述，明确提出DIC的形成涉及血小板聚集、凝血因子V、VD、VTIX、X的活化、纤维蛋白血栓形成、纤溶系统活化和纤维蛋白被分解成纤维蛋白单体一系列病理生理过程。DoNA1.D同时也认为DlC的诊断应该综合临床表现、病理检查、止血机制检测和肝素治疗试验。当时的DIC概念已经对DlC的病理生理过程有了较为全面的认识，但是临床诊断要求微血栓形成的证据和出血倾向的临床表现，而临床实践中很难直接明确诊断微血栓，这为DIC的诊断造成很大困难。2001年国际血栓止血学会（ISTH）将DIC定义为不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征，它既可由微血管体系受损而致,又可导致微血管体系损伤,严重损伤可导致多器官功能衰竭。这一定义强调了微血管体系在DlC发生中的地位，指出DIC作为各危重疾病的中间环节,终末损害是多器官功能衰竭。三、临床表现DlC早期高凝状态期，可能无临床症状或轻微症状，也可表现血栓栓塞、休克；消耗性低凝期以广泛多部位出血为主要临床表现；继发性纤溶亢进期：出血更加广泛且严重，难以控制的内脏出血；脏器衰竭期可表现肝肾功能衰竭，呼吸循环衰竭是导致患者死亡的常见原因。DlC典型的临床表现如下：出血：自发性、多部位（皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位）出血，严重者可危及生命。休克或微循环衰竭：休克不能用原发病解释，顽固不易纠正，早期即出现肾、肺、脑等器官功能不全。微血管栓塞：累及浅层皮肤、消化道黏膜微血管，根据受累器官差异可表现为：顽固性休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压、多器官功能衰竭。微血管病性溶血：较少发生，表现为进行性贫血、贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。四、实验室检查DIC的实验室检查包括两方面：一是反映凝血因子消耗的证据，包括凝血酶原时间（PT）、部分激活的凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原浓度及血小板计数；二是反映纤溶系统活化的证据，包括纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）。此外，国外近年来开展分子标志物用于DIC早期诊断，发现部分标志物，如TAT可有诊断意义，有望用于临床。五、分类根据DlC的常见病因构成比，可将DIC分为脓毒症性DIC,肿瘤性DIC,创伤性DIC,产科DIC和其他疾病导致的DIC。其他疾病导致的DlC又包括中毒性DIC热射病性DIC,医源性DIC、放射性DIC、遗传性DlC和血管瘤性DIC等。六、分型1 .按代偿能力分型DIC的发展是凝血与抗凝系统平衡的破坏，一方面是凝血因子和血小板的持续消耗，一方面是肝脏合成凝血因子和骨髓产生血小板补充消耗。根据凝血因子和血小板的代偿状况可将DIC分为代偿型（非显性）与失代偿型（显性）。这种分类方法便于临床区别DIC的严重程度，也是2001年ISTH国际DIC诊断标准推荐的分类法。代偿型：特点是血小板和凝血因子的生成与消耗之间基本保持平衡。其临床特点为存在原发疾病，但无明显出血或器官功能障碍。实验室检查PT和APTT基本正常，血小板升高或正常，纤维蛋白原可升高，纤维蛋白原或纤维蛋白的降解产物出现。显性型：特点是存在潜在的疾病，外科或静脉穿刺的部位渗血，肺、肾上腺等器官大出血，同时有微血栓诱发的器官缺血甚至多器官功能衰竭。实验室特点为PT+APTT延长，纤维蛋白原很低，血小板计数很低，并可测得纤维蛋白原或纤维蛋白的降解产物。非显性型：特点是存在基础疾病，并因为微小血栓的形成导致早期器官功能损害。实验室检查可表现为PT÷APTT正常或缩短，纤维蛋白原减少，血小板计数减少，纤维蛋白原或纤维蛋白的降解产物较明显。以往还有学者提出过度代偿型DIC认为经代偿凝血因子的生成多于消耗，主要见于慢性DlC或DIC恢复期，患者临床症状不明显。2 .按发生时间分型急性型：当DIC在数小时或l2d内发病时，可称为急性型DIC。此时DIC致病因素较强，临床症状显著，常表现为显著的休克和出血，病情进展迅速，实验室检查明显异常。急性型DIC最常见于重症感染，革兰氏阴性菌引起的感染性休克发生率最高，病毒感染引起的急性型DIC预后最差，往往迅速发展到多器官功能衰竭。急性型DIC还见于严重创伤、大面积烧伤、异型输血、重症中暑、急性中毒、放射病、急性移植排斥反应等。慢性型：因为机体存在一定的代偿能力，导致患者呈现慢性型DIC。此类型特点是病程长，临床表现不明显，常以某个器官功能异常为主要表现。慢性型DIC患者有时仅有实验室检查异常，直到最终尸检才能明确诊断。此类型常见于恶性肿瘤、胶原类疾病、慢性溶血性贫血、血管瘤、慢性中毒或低剂量辐射病等。3 .按临床症状和病理机制分型2014年4月，日本学者HideoWada在关于DIC诊断方法的论文中提出一种新的DlC分类法。这种新的分类方法按照DIC的临床症状和病理机制将DIC分为四种类型，即出血型（高纤型）、器官衰竭型（高凝低纤型）、大出血型（消耗型）和无症状型（前期）。出血型（高纤型）-以纤溶亢进机制为主，临床主要表为出血，常见于创伤、白血病、产科疾病或主动脉瘤；器官衰竭型（高凝低纤型）-以高凝低纤溶机制为主，临床主要表为微血栓导致的器官衰竭，常见于脓毒症;大出血型（消耗型）-常见于严重外伤或产科疾病导致凝血因子严重消耗的患者;无症状型（前期）-患者可仅有实验室检查异常而不表现临床症状。这种分类方法有机结合病因、病理机制和临床表现的分型，对临床治疗有一定的指导意义。临床表现以广泛微血栓形成导致的多器官功能衰竭为主；这种类型的DlC从临床表现可称为器官衰竭型，从病理生理机制可称为高凝型DIC或高凝低纤型。这种类型的DIC以脓毒症为典型代表。细胞因子水平的显著升高会提高PAI-I的水平，从而导致低纤溶状态；血液中出现脂多糖(1.PS)也是导致低纤溶的原因。此外，脓毒症患者会启动中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps,NET),NET能释放带有组蛋白的DNA、中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G,这些物质都有捕获和杀死病原体的作用。组蛋白能促进血管内皮细胞凋亡和血小板聚集，中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G能分解TFPI来促进血栓形成。Asymptomatic(Pre*DIC)typeOrganfailure(Thrombotic)type型；右下一器官衰竭型或血栓型如上图所示，DIC患者稳态的失衡可以从对高凝和纤溶亢进的向量和来判断。当纤溶亢进的向量显示优势，临床表现以出血为主要症状；这种类型从临床表现可称为出血型，从病理生理机制可称为高纤型；这种类型的DIC常见于白血病、产科疾病或主动脉瘤。当代表血液高凝状态的向量表现显著或呈现优势时,此外，损伤、坏死的细胞会释放高迁移率族蛋白I(HMGBI)增强炎症反应。当患者的高纤溶向量和高凝血向量都很显著而且强烈时，机体会发生大出血,如果没有充分的输血替代治疗，患者有可能迅速死亡。这种类型的DIC从临床表现上成为大出血型DIC,从病理机制上称为消耗性DlCo这种类型的DIC主要常见于严重外伤或产科疾病导致凝血因子严重消耗的患者。最后，当纤溶和凝血的向量作用都不强烈并基本相当时，患者可仅有实验室检查异常而不表现临床症状，这种类型的DlC即称为无症状型DlC或前期DIC。在一项回顾性研究中，前期DlC的治疗见效明显，这四种类型DIC的诊断和治疗均明显不同。七、分期根据DlC的病理生理发展过程，可分为如下三期：1 .高凝期各种病因导致凝血系统激活后，凝血酶产生增多，促进纤维蛋白原形成纤维蛋白，微循环中大量微血栓形成，血液表现为高凝状态。此期为发病之初，部分患者可无症状，急性DIC时高凝期时间短，不易发现。实验室检查特点为凝血时间缩短，血小板黏附性增加。2 .消耗性低凝期凝血酶产生和微血栓形成后，血小板和凝血因子大量消耗；同时继发性纤溶系统激活，血液表现为低凝状态。此期患者已有严重程度不等的出血症状，部分患者出现休克或脏器功能衰竭。实验室检查特点为血小板明显减少，血浆纤维蛋白原含量明显减少，凝血时间延长，也可有纤溶相关指标异常。3 .继发性纤溶亢进期凝血酶及因子刈活化后激活纤溶系统，形成大量纤溶酶，进而形成FDP,增强纤溶和抗凝作用，本期患者可表现为难以控制的出血，并伴有休克和MODS的临床表现。实验室检查特点为凝血酶时间(TT)延长，血浆鱼精蛋白副凝固试验(PlaSmaProtamineParaCOagUlationteS1.简称3P试验)阳性，凝血块溶解时间缩短。八、诊断1987年日本厚生省(JMH1.W)颁布第一个DIC诊断积分系统(见表1)。该系统主要纳入临床症状、凝血酶原时间(Pr)比率、P1.T计数、纤维蛋白降解产物(FDP)和纤维蛋白原这些临床较普及的指标，根据不同程度的积分值来诊断DIC,评分27分即可诊断DIC,使DlC的临床诊断简便可行。JMH1.W标准从典型DIC的凝血与纤溶系统的稳态破坏的角度对DIC进行诊断，是对DIC诊断的巨大贡献。该诊断标准提出时并未对DlC做出定义，是该评分系统的不足。2001年，ISTH的科学标准委员会(SSC)正式颁布了目前国际上使用最广泛的诊断标准。这个DlC诊断积分系统主要采用PT、P1.T,纤维蛋白原(fibrinogen,Fig)和D.二聚体等指标进行积分，积分25即可诊断为显性DIC,<5分为非显性DIC,需要继续每日评估。相对于JMHW标准，ISTH标准去除了临床症状体征，强调了DIC基础疾病的重要性。ISTH诊断标准发布时同时确定了DIC的定义，提出了显性DIC与非显性DIC的概念，并强调凝血紊乱的动态观察。ISTH诊断标准还强调了凝血系统分子标志物的重要性，其在非显性DlC诊断标准中提出了可溶性纤维蛋白单体(SFMC)、抗凝血酶(AT)、蛋白C(PC)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤维蛋白凝血酶原片段FI+2、纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)等，但是ISTH诊断标准并未给出分子标志物的具体变化范围。同样在显性DIC标准中，针对D二聚体等纤溶指标也没有明确给出中度升高和重度升高的具体标准。根据多数文献研究的规范，通常把D二聚体升高到正常值范围的2-10倍定义为中度升高，5倍以上定义为重度升高。学者对JMHW和ISTH显性DIC诊断标准进行比较研究，结果显示两者的诊断一致率为67.4%,特别是对白血病患者两者诊断一致率较高°1STH显性DlC诊断标准与JMHW标准相比特异性较高，但是敏感度低，提示ISTH显性DlC标准对诊断典型DlC效果显著，但很难诊断出早期阶段的DIC。2005年，日本危重病协会(JAAM)再次提出新的DIC诊断标准-JAAM诊断标准。出于对脓毒症的重视，JAAM诊断标准专门纳入SlRS评分，并且将血小板计数变化比率纳入积分，结合常规凝血项目评分，24分即可诊断DIC。JAAM标准更加关注DlC的炎凝交互作用，取消了纤维蛋白原这一低敏感、高特异的指标，增加了严重损伤的积分比重，提高了JAAM标准对炎症反应尤其是脓毒症相关凝血异常的敏感度。这三种DlC诊断标准对患者死亡率的敏感度和特异度各不相同，一般来说,JAAM标准的28d死亡率敏感度最高(80%,p<0.001),而ISTH显性DIC标准的特异度最高(71.4%,p<0.001)o近年来随着研究的不断深入，发现SIRS评分对预后的判断价值不大。2016年，脓毒症的定义进行了第三版更新，取消了SIRS的概念。因此，同年JAAM就对DIC诊断标准进行了修订。修订后JAAM诊断标准更偏重脓毒症，以AT3作为评价指标取代SIRS评分，以AT3活性70%积1分，>70%不积分评价DIC。研究结果显示，新版JAAM诊断标准对DlC患者的死亡率判断与原JAAM诊断标准类似，其益处在于引入AT3指标可能对脓毒症患者启动抗凝治疗的时机更加敏感。表1-三种DlC诊断标准l1.OhM>TPIMB>MM<SS>三Mt><WMX(<M)rT4W>t-2SIJtfW<lIbVW<>*FW<4DMB*，2UVt4MB<llI>IB<tFt4Ml>l2。和一04二BFIIte三w<29>4XBAIW>2)三H<rtHAI<V*a,I» iva I I此外，韩国血栓与止血学会(KSTH)在2007年也颁布DlC的诊断标准，该标准主要纳入血小板计数、PT、APTT,纤维蛋白原和D二聚体，总分采用3分制。有研究报道在例患者中评价DlC患者，KSTH标准与ISTH相比诊断符合率为85%o2012年意大利血栓与止血学会颁布的DIC诊断与治疗指南中对于可疑Dic患者,建议应用Isthjmwhjaam评分,但不建议使用ksth标准。上述积分系统目前在国内临床使用较为混乱，尚无在中国人群对上述三大积分系统进行验证的研究数据。为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准，中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(ChineseDICscoringsystem,CDSS)(表2),该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性，强化动态监测原则，简单易行，易于推广，使得有关DIC诊断标准更加符合我国国情。此外，DIe是一个动态的病理过程，检测结果只反映这一过程的某一瞬间，利用该积分系统动态评分将更有利于DlC的诊断。表2-中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS)I中国弥漫性血管内凝血诊断积分系妩CDSS)I积分项分数此患者簿分存在导致DIC的原发病22（檄）临神现不能用原发病解释的严重或多发出血倾向11不肯绑原潮解释的微痴不障碍或休克1广泛性皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、幡及溃疡形成不宁原因的肺、肾、脑等脏器功能障碍1实验室指标血小板计数非恶性血液病>1001091.080-<10010e1.1<8010s1.2224h内下降?0%11恶性血液病<50101.124h内下降三0%1D2聚体<5mg1.05-<9mg1.2>9mg1.33PT及APTT还长PT建长V3s且APTT延长VIoS0PT延长3s且APTT延长UoS11PT延长6s2纤维蛋白原>1.0g1.0V1.OgZ1.11注：非恶性血液病：每日计分1次，27分时可诊断为DIC；恶性血液病：临床表现第一项不参与评分，每日计分1次，26分时可诊断为D1C。DIC亚型的诊断标准脓毒症引起的DlC是经典DIC的病理生理过程，可分为经典的高凝期、消耗性低凝期、继发性纤溶亢进期，主要机制包括促凝机制上调、生理性抗凝机制受损和纤溶抑制。2014年，口本学者HirOyaSUIShikUra等提出应用JAAMDIC诊断标准联合脓毒症诊断标准制定新的脓毒症性DIC诊断标准。研究筛选出两个新的脓毒症性DIC分子标志物Presepsin和PCoPresepsin是是CD14的N端片段，亦称可溶性CD14亚型(sCD14-ST)t符合JAAM-DlC诊断标准的患者根据Presepsin和PC可分为三层：重度，presepsin>900pgm1.且PC<45%;轻度,presepsin<65Opgm1.且PC>45%,或650<presepsin<900pgm1.并PC>55%度，即处于轻重度之间该诊断标准对脓毒症性DIC诊断的灵敏度和特异度依次为80.7%和87.5%,轻中重度分级的死亡率依次为7.14%,15.4%,和28.6%。这样的诊断标准因为新型分子标记物在临床检验中的限制，很难在实际工作中应用。在脓毒症3.0定义颁布后，日本学者IbaT也相应提出新的脓毒症性凝血病的诊断标准。标准纳入PT比率、血小板计数和序贯器官衰竭(SOFA)评分三项指标，评分24分或前两项凝血相关积分之和>2分即可诊断(见表3)。该标准对死亡率预测价值优于JAAM-DIC诊断标准(38.4%vs34.7%)°表3-脓毒症性凝血病评分系统指标。分1分2分PT-INR<1.2>1.2>1.4P1.T(×109ZD>150<150<100创伤大出血引发的凝血障碍也是近年来研究的热点问题，对于创伤时的凝血障碍是创伤性凝血病还是DIC的一种亚型还有不少争议。1975年，B.Schiefer等就提出了消耗性凝血病的概念，并阐述了DIC和消耗性凝血病的病理生理机制的区别，即DIC以广泛的血管内纤维素沉积为特征，而后者以凝血因子消耗造成出血为特征。后续临床研究中也出现了急性创伤性凝血病(ATC)、创伤性凝血障碍(TIC)>创伤早期的凝血病等诸多名词。2008年，美国学者JohnR.Hess在创伤杂志)提出了“急性创伤休克性凝血病"(ACOTS)的概念，并强调ACoTS的主要发病机制包括组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应这六个方面，并强调ACoTS与DIC应作为两种疾病来处理。日本学者Gando则认为创伤性凝血病本质上是DIC的纤溶型，在急诊创伤患者接受急诊医疗干预之前就已出现，创伤、外科手术、感染和缺血再灌注损伤所带来的炎症、神经内分泌异常、凝血和纤溶失衡都只是机体的非特异反应，血液稀释和低体温仅是开始救治创伤后才出现的会影响DIC发展的因素。因此，ACoTS的概念并不具备独立提出的条件，反而不如应用DIC纤溶型(或出血型)更适合。临床诊断方面，创伤性凝血病目前常采用的诊断标准为：在明确创伤病史的前提下，APTT>35S和/或INR>1.2。这个诊断标准相对于DlC评分法比较宽松。2014年，学者AkikoOshiro应用DIC评分法分析了562名创伤性凝血病患者，结果发现创伤早期DlC患者的高FDP、D-二聚体水平和高FDP/D-二聚体比率可以判定纤溶型DIC。纤溶型DlC会持续展现为低水平的P1.T计数、纤维蛋白原水平和抗凝血酶活性，以及较高的INR、FDP和D-二聚体水平。血栓弹力图(TEG)在评价创伤患者凝血功能障碍及指导成分血输注方面具有显著临床价值，对凝血异常的灵敏度高于普通凝血检查项目。笔者对应用TEG诊断128例创伤患者进行回顾性研究，结果显示采用TEG评分总分22分作为TEG-DIC诊断标准，诊断DIC的发病率要高于ISTH-DIC诊断标准(TEG积分项目：R>582s=1;K>394s=1;Angle<39°=l;MA<39.5mm=l)o九、鉴别诊断血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)TTP是一组以血小板血栓为主的微血管血栓出血综合征，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。遗传性TTP系ADAMTS13基因突变导致酶活性降低或缺乏所致;特发性TTP因患者体内存在抗ADAMTS13自身抗体(抑制物)而导致ADAMTS13活性降低或缺乏；继发性TTP由感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病等因素引发。溶血性尿毒症综合征（HUS）HUS是以微血管内溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭为特征的综合征。病变主要局限于肾脏，主要病理改变为肾脏毛细血管内微血栓形成，少尿、无尿等尿毒症表现更为突出，多见于儿童与婴儿，发热与神经系统症状少见。HUS分为流行性（多数有血性腹泻的前驱症状）、散发性（常无腹泻）和继发性。实验室检查：尿中大量蛋白、红细胞、白细胞、管型、血红蛋白尿、含铁血黄素及尿胆素，肾功能损害严重；HUS患者血小板计数一般正常，血涂片破碎红细胞较少，血浆ADAMTS13活性无降低。原发性纤溶亢进严重肝病、恶性肿瘤、感染、中暑、冻伤可引起纤溶酶原激活物抑制物（PAD活性减低，导致纤溶活性亢进、纤维蛋白原减少、其降解产物FDP明显增加，引起临床广泛、严重出血，但无血栓栓塞和微循环衰竭表现。原发性纤溶亢进时无血管内凝血存在，无血小板消耗与激活，因此，血小板计数正常。由于不是继发性纤溶亢进，故D-二聚体正常或轻度增高。严重肝病多有肝病病史，黄疸、肝功能损害症状较为突出，血小板减少程度较轻、较少，凝血因子ViII活性（FVOI：O正常或升高，纤溶亢进与微血管病性溶血表现少见，但需注意严重肝病合并Dle的情况。原发性抗磷脂综合征（APS）临床表现包括：血栓形成，习惯性流产，神经症状（脑卒中发作、癫痫、偏头痛、舞蹈症），肺高压症，皮肤表现（网状皮斑、下肢溃疡、皮肤坏死、肢端坏疽）等；实验室检查：抗磷脂抗体抗体（APA）阳性，抗心磷脂抗体（ACA）阳性，狼疮抗凝物质（1.A）阳性，BFP-STS相关抗体假阳性，CoOmb试验阳性，血小板数减少及凝血时间延长。十、治疗DIC的治疗原则是针对基础疾病的治疗和替代支持治疗，必要时可尝试抗凝治疗。其中对基础疾病的有效治疗最为关键，但因涉及病因较多，在此不做祥述。替代支持治疗DIC患者在血小板显著下降、PT和APTT明显延长、尤其存在活动性出血时，输注血小板和新鲜冰冻血浆（FFP）十分必要。替代治疗的指证：（1）血小板输注：血小板（20-30）×109/1.,或V50X109/1.伴出血;（2）FFP输注：PT或APTT延长1.5倍以上，或纤维蛋白原1.5g1.时，FFP的输注剂量为1015m1.kg；（3）纤维蛋白原输注:输注FFP后，血浆纤维蛋白原仍1.0g1.°对严重出血、经积极替代治疗后疗效不佳的患者，也可给予重组人活化因子Vn（rFVna）或浓缩凝血酶原复合物（PCC）o此外，纠正缺氧、休克、酸中毒和电解质紊乱等措施也是对DIC患者必要的支持治疗。抗凝治疗目前对肝素抗凝治疗DIC仍有争议，还缺乏严格的临床对照试验证实其治疗DIC的有效性和安全性。目前认为，肝素抗凝的指证有如下几点：（I）DlC早期（高凝期）；（2）有血栓栓塞表现，如动脉或静脉血栓形成、爆发性紫瘢引起的肢端缺血或皮肤血管梗塞；（3）慢性DIC伴血栓反复发作（如实体肿瘤、大血管畸形等）。抗凝治疗前应有充分的替代治疗，通常给予相对较低的剂量，如持续静脉输注普通肝素300500Uh,或皮下注射普通肝素首次5000U,随后每8h注射2500U。也可用低分子肝素（1.MWH）替代普通肝素。生理性抗凝物治疗由于DlC患者生理性抗凝物水平降低，给予生理性抗凝物治疗有可能改善患者预后。但无论是重组人活化蛋白C（rhAPC）、抗凝血酶（AT）或重组人血栓调节蛋白（rhTM）等，不同的临床试验结果存在较大差异，其中rhAPC上市后不久即退市。目前，生理性抗凝物在治疗DlC中的作用尚不确定。抗纤溶药物抗纤溶药物（如氨甲环酸、6-氨基己酸）可能会阻断DIC的代偿机制，妨碍组织灌注，加重患者病情，一般禁用于DIC患者。但对于伴有原发性或继发性纤溶亢进患者（如AP1.、转移性前列腺癌），抗纤溶治疗可能有助于改善纤溶和止血。H一、预后DlC使患者器官衰竭和死亡的危险性明显增加,有学者把DIC谐称为“DeathIsComing,o不同报道中，DlC患者的病死率为31%86%°DIC患者的预后主要取决于4个方面因素：基础疾病、器官功能受损程度、止凝血异常的程度、患者年龄。病理产科和AP1.引起的DIC,尽管出血症状较重，但器官损害相对较轻，如果及时治疗原发病并给予积极替代支持治疗，患者往往预后较好；但严重感染患者发生DIC时，可能出血表现较轻，但易出现器官功能衰竭及休克，病死率明显高于其他病因所致DIC；晚期恶性肿瘤患者伴发的DIC,因肿瘤进展和难治而预后很差；DlC患者年龄越大、病死率越高。总之，DIC是一种发生于多种基础疾病的严重并发症，需要临床医师保持高度的警惕性，尽可能做到早期诊断和治疗、改善患者预后。血栓性微血管病变（TMA）（上）Ol定义Russiannettingdottiofhmolo*09y1.1 裂体细胞1.3DN02e*wV，.丹;父看学I¾由裂体细胞是由血管内溶血引起的碎片化红细胞（上图，红细胞碎片正常患者偶尔可见裂体细胞，但浓度极低（占红细胞的0.5%）；>0.5%的裂体细胞提示微血管性溶血性贫血。1.2 微血管病溶血性贫血微血管病溶血性贫血（microangiopathichemolyticanemia,MAHA）,MAHA是指非免疫性血管内溶血：本质上是红细胞在血液中被撕裂。临床上，MAHA可通过结合溶血性贫血和血涂片上裂体红细胞检测诊断。血管内溶血可引起血红蛋白尿，如果尿中血红素阳性而没有红细胞，则可怀疑为血红蛋白尿。溶血性贫血的其他实验室异常也应该存在（下图，TMA）oMAHA的原因包括：（1）人工瓣膜或机械装置造成红细胞物理破碎;（2）血栓性微血管病变。1.3 血栓性微血管病TMATMA是指以微血管中出现微小血栓为特征的各种疾病。临床上，TMAS通常表现为三个特征的组合：（I）MAHA（表现为溶血性贫血和裂体细胞）：红细胞被迫通过部分闭塞的小血管时撕裂；（2）血小板减少症绝对血小板计数（150,000或比基础值减少25%）；（3）微血管闭塞引起的缺血性组织损伤；受累的器官可能包括肾、脑、心、肺、肠或皮肤；不同的微血管病变往往累及不同的器官。02TMA的原因2.1 原发性血栓性微血管病变血小板减少性紫瘢（TTP）；遗传性血栓性血小板减少性紫瘢（先天性ADAMTS13缺陷）；获得性血栓性血小板减少性紫瘢（抗体损害ADAMTS13的功能）；志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征（ST-HUS）95%的病例会出现腹泻，器官损害通常局限于肾脏。这也被称为“典型溶血性尿毒综合征、补体介导的溶血性尿毒综合征（C-HUS）-这通常发生在感染或妊娠之后，比ST-HUS更广泛的器官损害。这也被称为“非典型溶血性尿毒综合征”。2.2 TMA相关疾病TMA也可能由以下列出的许多疾病引起（例如，药物和感染）。这有时被称为“继发性TMA",但“继发性TMA”一词往往具有误导性：（1）暴露于这些条件下的大多数患者不会发生TMA；（2）在许多情况下，下面列出的情况会引发原发性TMA（例如，感染或怀孕引发C-HUS）。因此，原发性和继发性TMA之间经常存在重叠，其中触发条件导致TTP发作，特别是C-HUS。因此，找到“继发性”TMA的原因并不能排除“原发性叮MA的发生。相反，应该始终考虑潜在的TTP或C-HUS的可能性。TMA发作可能因为患者存在TMA发病的潜在倾向（例如，补体系统基因突变）再加上触发原因的强度共同引起的；一些作者认为，大多数继发性TMA实际上代表C-HUSo2.3 与风湿相关的TMA系统性红斑狼疮；硬皮病（包括硬皮病肾危象）；抗磷脂抗体综合征（包括灾难性抗磷脂综合征）。2.4 妊娠相关TMA2.5 恶性高血压继发TMA很难判断是高血压导致TMA,还是原发性TMA导致高血压（由于肾脏受累）。C-HUS、肾小球肾炎或硬皮病，尤其是肾危象可能导致严重的高