2024慢性酒精相关性脑损害的中国诊疗指南（完整版）.docx

2024慢性酒精相关性脑损害的中国诊疗指南（完整版）慢性酒精相关性脑损害（alcohol-relatedbraindamage,ARBD）z既往称为慢性酒精中毒性脑病（chronicalcoholicencephalopathy,CAE）,是一组由长期酒精摄入导致人大脑慢性损害的重要疾病谱.近年来,国外文献中多使用ARBD或"酒精相关性B损仞alcohol-relatedbraininjury,ARBI）”来概括；结合新的临床诊疗循证医学研究结果，本指南在慢性酒精中毒性三病诊治中国专家共识基础上进行循证雌的更新和推荐，形成慢性ARBD的中国诊疗指南。进入21世纪后，我国饮酒人群所占比例日益上升，2009年的研究报告显示我国不同地区内酒精依赖的终生患病率已上升至4.3%10.8%,比1994报告的数据翻了20-65倍，患病率位于各类精神疾病第3位.2010-2012年15岁及以上居民的饮酒率为34.3%,男性饮酒率（54.6%）约为女性饮酒率（13.3%）的4.1倍.2020年关于酒精导致全球疾病负担的研究报告指出，全球酒精摄入相关性死亡人数在2016年就超过了300万人，占全因死亡人数的5.3%,长期饮酒导致的疾病涉及多器官、多系统，可以导致肝硬化、脑卒中、缺血性心脏病、高血压、2型糖尿病、意勺物害和神经精神障碍等多种疾病.其中，慢性酒精摄入导致的中枢神经系统损害不容忽视，长期大量饮酒可导致酒精使用障碍（酒精有害性使用和酒精依赖慢性ARBD等神经精神障碍的发生，而且其发病率近年来仍继续升高，已成为多个地区排名前3位的神经精神卫生问题.由于慢性ARBD发生发展非常隐匿，患者在疾病早期很难自我觉察，也难以引起家属关注，部分医师难以及时、准确地对该病做出诊断和处理，从而导致疾病逐渐加重。为了促进国内临床医师对慢性ARBD的关注和认识，更新并普及其规范化诊疗，帮助临床医师对该病的诊断与治疗做出正确决策，国家重点研发计划慢性非传染病重大项目酒精、吗啡依赖关键诊疗技术的推广应用研究项目组与中国医师协会神经内科医师分会专家组织编写了新的慢性酒精相关也龈害的中国诊疗指南（2024）（下简称“指南"1一、指南制订方法学（略）二、慢性ARBD概述（一）酒精中毒的分类与定义酒精中毒性脑病包括急性酒精中毒脑病综合征和慢性酒精中毒性脑病.急性酒精中毒性脑病综合征是酒精摄入体内后，酒精及其代谢物（乙醇、乙酸）透过血B齿屏障后对大脑内不同脑区的神经细胞的直接代谢性毒性作用，引起神经细胞及其胞膜、胞内各种受体、蛋白、神经递质的急性改变，导致神经功能的一系列变化，产生急性认知功能异常、共济障碍或运动障碍等表现。CAE是指由于长期饮酒造成酒精作用于脑组织产生的慢性、容易复发的脑部疾病，是长期过量饮酒导致的中枢神经系统中毒，而且几乎所有患者都存在慢性酒精依赖综合征发病机制。近年来，国外文献中多使用"ARBD"或"ARB来统称各种慢性酒精中毒性胭病综合征，ARBD是酒精使用障碍患者的常见临床结局之一，可表现为各种神经、精神异常综合征.本指南着重针对慢性ARBD的诊疗手段进行评价和推荐.（二）慢性ARBD的临床分类结合病理表现与临床表现，慢性ARBD主要分为以下10种综合征：酒精相关性认知障碍（alcohol-relatedcognitiveimpairment,ARCI酒精相关性痴呆（alcohol-relateddementia,ARD）、韦尼克脑病（Wernicke'sencephalopathy,WE）、柯萨可夫综合征（Korsakoffsyndrome,KS酒精性小脑变性（alcoholiccerebellardegeneration,ACDMarchiafava-Bignami病（MBDl脑桥中央髓鞘溶解（centralpontinemyelinolysis,CPM酒精性痛痫、酒精性震颤-澹妄（deliriumtremens,DT）和酒精性精神行为障碍等.关于慢性ARBD的临床诊断分类和编码，分别经历了第10版、第11版国际疾病分类（ICD-Io-CM和ICD-Il）和美国第4版、第5版精神疾病诊断与统计手册（DSM-4和DSM-5）的分类修订与更新，目前根据最新ICD-11的疾病分类，各种常见ARBD临床综合征的诊断编码.三、慢性ARBD的流行病学特点慢性ARBD的流行病学研究较少，主要由于临床综合征分型较多、诊断难度较大而导致，我国国内目前并没有相关统计数据。根据国外研究的报告，ARBD的最常见类型是ARCI和ACD:酒精使用障碍患者中有80%病例存在认知功能损害；酗酒者中10.9%41.9%存在小脑变性。老年酗酒者中9%25.6%发展为ARD;ARD分别占早发型痴呆和晚发型痴呆人群的10%和1.24%。既往对WE的神经病理学研究则发现，WE占酒精也齿病的0.1%2.8%,但超过80%的WE可能在生前被漏诊；酗酒患者中10%12.5%能被临床诊断为WE,约80%的WE最终发展为KS,一项来自芬兰的注册研究结果，ARD在芬兰的男、女发病率分别为8.2/10万人筋口2.1/10万人年，KS的男、女发病率分别是3.7/10万人筋口1.2/10万人年.四、慢性ARBD的临床表现和特点根据患者的起病急缓、病程长短等情况，慢性ARBD的临床表现可能出现以下不同综合征的独立表现，部分病例还会存在两个或以上综合征的相互叠加。（）ARCI国外研究提示，酒精成瘾者中80%存在一定程度的认知功能损害，目前认为这类患者可归类于ARCIeARQ临床表现主要为轻度执行功能障碍、视空间功能障碍、运动控制（平衡、步态）障碍，无明显记忆障碍，早期表现非常隐匿，难以被患者及家属觉察。由于上述表现也缺乏特征性，往往需要借助医学评估量表进行综合评价才被发现。经过戒酒，部分患者认知功能可逆转或部分缓解.ARQ严重程度较轻表现隐匿.若持续进展ARQ可向ARD或其他ARBD类型发展。（）ARDARD是由慢性酒精中毒性损害产生的明显认知功能障碍，主要由ARCI发展而成,可转化为WE或KS,或叠加韦尼克-柯萨可夫综合征（WKSI症状较ARCI严重，主要表现为更明显的视空间功能障碍、记忆力下降和执行功能下降；尤其工作记忆、运动速度的功能下降更为明显，早期语言障碍，如对抗性命名，类别流畅性，一般知识（语义任务）和言语记Z艮少受到影响，但晚期言语功能也严重受损.(三)WE典型的WE患者可出现3组特征性症状眼肌麻痹、精神异常和共济失调.多见急性或亚急性发病，呕吐和眼球震颤是最早出现的症状，眼肌麻痹是本病的特征性表现之一,共济运动障碍常在眼部症状之后出现.多数患者初起时症状相当严重，几天之内即发展到难以站立及步行；轻型患者则表现为小脑性共济失调，行走时步基较宽，易于倾跌。80%以上患者合并精神症状，轻者可表现为反应迟缓、注意力不集中、淡漠等，严重则表现为意识模糊、易激惹,并伴随妄想、幻觉或异常行为，层至发生昏迷.个别患者还可出现头痛、恍惚、视物模糊、言语含糊、构音不连贯、听力下降等症状,或出现氐血压、心动过速等表现,但也有患者表现隐匿,需要临床医师仔细检查.(E)KS又称酒精遗忘综合征。典型的临床表现包括遗忘症、虚构、错构、认知功能障碍、定向障碍和人格改变。患者的这些临床表现常基于认知功能异常、学习能力下降以及人格改变。患者往往不能保留新的信息，出现遗忘表现,但为了填补这方面的空白而将过去时间内曾经发生过的事件说成是这一时间发生的，或以一段内容荒谬、变幻不定、丰富多样的虚构的事实来填*M也所遗忘的那一段经过，并对其坚信不疑。另外，患者在人格上常表现为表情冷漠，缺乏主动性,对周围人事缺乏主动意志要求和关心，但有时又显得自私固执、欣快肤浅，或者情绪波动十分剧烈.由于s常常从WE进展转化而形成，故也常用WKS来病这组临床综合征。(五)ACD该综合征较为常见，主要表现为共济失调，患者行走不稳、易跌倒，严重时肢体难以完成协调性动作，伴小月齿性震颤，也可出现眼浜、言语含尚或不流利等。ACD可作为ARBD首发表现或合并其他综合征出现，合并认知障碍最为多见.（八）MBDMBD是一种以掰月氐体变性为病理特征的临床综合征，最常见的临床表现为意识改变、记忆障碍和认知功能损害，可出现意识模糊、澹妄、定向力障碍甚至昏迷，也可出现步态障碍、构音障碍、缄默、癫痫、二便失禁等症状。在体征上往往还能发现患者存在脑区连接/分离综合征、推体束征、原始反射、强直、凝视障碍等体征.12.0%371%患者预后不良，最终发展为重度残疾甚至死亡。（七）CPM临床表现为四肢瘫痪合并构音障碍、吞咽障碍，严重时还出现眼球活动障碍、瞳孔异常，甚至形成"闭锁综合征"。部分患者也可出现共济障碍、昏迷等症状。（八）DTDT多发生在慢性大量酒精摄入患者突然中断饮酒后数小时至数天内，是急性戒断综合征的表现之一，也可由外伤、感染等一些减§前I体抵抗力的因素所促发.典型的前驱症状是失眠、恐惧和震颤，经典的三联征是伴有生动幻觉或错觉的澹妄、行为紊乱及明显的震颤（I震颤多为粗大性震颤，尤其多见于手指、面部、舌等部位，有时缺乏规律，表现为摇摆性震颤.请妄于数日内出现，患者表现为注意力和整觉度下降,记忆力、视空间功能障碍，定向力丧失，伴有各种各样的生动幻觉，以视幻觉为主，常伴有错构和虚构.可伴有被害妄想，甚至有自杀、自伤或攻击、冲动表现.此症状一般持续数日，患者对病中经历通常不能完全回忆.没有并发症的患者经及时处理病死率较低，但一旦发生并发症（如肺炎、心力衰竭），病死率则明显升高.（九）酒精性癫痫酒精性霰痫可发生在慢性大量酒精摄入患者的急性戒断期，也可发生在非戒断期.急性酒精戒断相关的痛痫一般发生在慢性酒精依赖患者中断饮酒6-48h后，可表现为多种类型的舞痫发作，以全身强直-阵挛性发作较常见，严重时可呈现癫痫持续状态。而与戒断反应无关的酒精性痛痫，可能是其他ARBD脑内病变所诱发，也可能伴发其他颅内疾病所引起.（十）酒精性精神和行为障碍包括长期酒精使用障碍所导致的戒断反应，以及伴随的人格、情绪障碍或精神病性障碍。酒精使用障碍患者合并抑郁非常多见，此外还可出现焦虑等多种情绪反应，可能加重认知功能损害，患者情绪混杂、多变,稳定性差，持续时间长，对药物反应不良，且伴随人格异常、幻觉、睡眠障碍等。此外，慢性酒精中毒还可导致多个脏器的损害，因此慢性ARBD患者常合并其他脏器的疾病，包括肝脏损害、肾脏疾病、心血管损害、皮肤血管扩张、慢性胃炎和胃溃疡、胰腺炎和低血糖等，并且罹患喉、食管、胃、胰腺和上消化道恶性肿瘤的风险也明显增加.另外，由于慢性ARBD患者饮食异常，他们可能同时患有营养缺乏症、周围神经损害和血液系统疾病。五、慢性ARBD的病理和影像学表现（一）慢性ARBD的病理表现各型综合征可能存在不同程度的病理表现.最常见出现的病理改变为白质脱髓鞘和灰质萎缩.白质脱髓鞘的易感部位包括前额叶皮质下、脱脏体、脑桥等，严重的脱髓鞘病变后可继发轴索损伤；而灰质萎缩主要由于神经元丢失所致，最常发生于额叶上部皮质、小脑和下丘脑，颍叶海马也可受累，引起皮质、小脑萎缩。WKS的病理表现还有特征性的上脑干、下丘脑、脑室周围（第三、四脑室和导水管周围丘脑核和乳头体病变，可表现为细胞性水肿，血管源性水肿，神经元变性、坏死、缺失，神经纤维的松弛髓鞘结构变性、坏死，星形胶质细胞、少突胶质细胞和毛细血管增生，细胞内水肿和斑点状出血等。桥脑中央髓鞘溶解的病理特点是桥脑基底部中央处对称性脱髓鞘，从中缝处开始，向两侧发展，髓鞘脱失严重.但神经细胞与轴突仍相对完整，无炎性反应;严重时病灶可扩散至桥月酿盖，并向上波及中脑，但不累及软脑膜下及脑室周围区.脱眠体变性（MarChiafaVa-Bignami病）的病理特点为月并版体对称性脱髓鞘、坏死和萎缩，也常累及附近白质和脑桥中央白质.（二）慢性ARBD的影像学表现I.头颅CT扫描：WE在CT上可见中脑导水管区的低密度改变，但是由于CT分辨率较低，灵敏度和准确率均不理想。CT上亦可发现双侧侧脑室旁邻近丘脑的区域低密度改变，也可见到乳头体密度改变，但是敏感性和特异性较低。脏脏体变性CT可表现为脱眠体压部、体部、膝部对称性低密度影，增强扫描无强化.2.头颅MRI检直:目前来说，MRI是诊断ARBD较为理想的影像学检查方法。MRl可发现患者脑容量减少、脑萎缩及白质改变0广泛皮质性脑萎缩在MRI上表现为与年龄不符的广泛的皮质萎缩，皮质变薄，脑沟、脑回增宽，部分伴有白质脱髓鞘，或与其他类型脑损害并存,小脑变性的影像学特征为小脑萎缩，以小脑蚓部荽缩为主，严重时小脑皮质、蚓部和橄榄体严重萎缩，并伴有环池、小脑上池、枕大池等脑池扩大.脑白质脱髓鞘MRI即可表现为皮质下白质及侧脑室周围多发的点状或斑片状长Tl长T2信号影.MRI对诊断WE灵敏度约为50%,特异度约为90%MRl平扫可发现WE患者的双侧丘脑和脑干有对称性异常信号，其典型的改变为第三、四脑室周围、导水管周围及乳头体、四叠体、丘脑有对称性长口、长T2信号，而且乳头体荽缩，被认为是WE的特征性神经影像学异常.乳头体容积明显缩小是硫胺缺乏的特殊标志.CPM在MRI上表现为桥脑基底部双侧对称性的长Tl长T2异常信号，无占位效应,一般不侵犯中脑和向后侵犯中央纤维束，病灶常累及前额叶，增强扫描无强化.脱月氐体变性MRI表现为主要累及肿脏体中央层，多沿职肌体长轴整体分布，横断位显示病变双侧对称，于TlWI上为等或稍低信号，T2WI上为高信号，边界较模糊，矢状位T2WI可以显示脱脏体上、下缘未受累，从而形成分层状改变即"夹心饼干征:急性期联肥体以明显肿胀为主，亚急性期脱眠体可正常或轻度肿胀、萎缩，慢性期脱月氐体萎缩。脱脏体囊变、空洞、分层坏死是慢性酒精中毒性脑白质损伤的特征性表现.磁共振液体衰减反转恢复(F1.AIR)序列能第清楚显示侧脑室旁的异常信号。由于酒精对血脑屏障的损害较为缓慢和隐匿，磁共振增强显像对慢性ARBD的诊断帮助不大，但在某些情况下有利于其他疾病的鉴别诊断.磁共振弥散加权成像(DWl)序列对ARBD的早期白质病灶可能更加敏感(DWI信号升高表现1ARBD患者的脑部磁共振波谱成像(MRS)常显示丘脑和小脑N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值(NAA/Cr)下降，而硫胺治疗有效后比值升高,且与临床症状改善情况一致，因此，MRS可用于治疗前后的疗效对比.随着功能MRI(fMRI)的应用,fMRI解释了酒精长期摄入后的神经环路改变，长期酒精摄入首先可累及纹状体产生酒精依赖和成瘾并逐渐改变额叶/前额叶环路，导致执行控制功能受损.近年来大样本的膨像研究发现长期酒精摄入可导致脑灰质和白质的进行性萋缩，提示长期酒精摄入通过减少脑容量导致认知功能下降.此外，中国学者进一步研究了酒精性认知障碍患者其他脑区的功能影像学变化，发现右脑岛和楔前叶的动态全脑信号拓扑(globalsignaltopography,GST)改变是提示酒精使用障碍患者出现认知功能障碍的影像特征；在脑功能连接密度(functionalconnectivitydensity,FCD)的影像分析中，发现了左内侧额回、左海马旁回、左枕下叶和左小脑的FCD显著改变与认知下降密切相关，有利于在皮质出现结构性萎缩和量表出现评分异常前检测到酒精介导的认知功能下降。此外，我国学者也发现PET-CT可反映出酒精性认知障碍患者存在丸面额顶叶、枕叶等部位葡萄糖代谢水平减低，提示PET-CT在明确患者认知功能的神经机制中具有一定指导意义.推荐意见1：MRl可检测至喉性ARBD特定临床综合征的特征性影像学改变,并一定程度反映了的病理变化特征和严重程度可辅助诊断慢性ARBD和鉴别其他脑疾病。（IB）推荐意见2:fMRI或PET-CT检查可一定程度反映慢性ARBD的病理生理变化特征，可辅助分析慢性ARBD的功能改变和严重程度.（IC）六、慢性ARBD的筛直、评估和临床诊断（一）慢性ARBD的筛有和评估量表1.酒精摄入量的记录：美国国家酒精滥用与酒精中毒研究协会（NationalInstituteonAlcoholAbuseandAlcoholismfNIAAA）制定了一套酒精摄入量计量系统，目前被广泛使用。NIAAA定义一个标准酒精单位（标准杯）相当于14g纯酒精.既往认为饮酒导致酒精中毒风险的下限是男性每周不超过14个酒精单位，女性每周不超过7个酒精单位.但需要注意，不同国家或地区对标准酒精单位的定义有所不同，除上述提及的更为广泛使用的美国标准外,英国、澳大利亚的标准酒精单位则分别相当于8g、10g的纯酒精，对于临床研究的资料采集时需要明确和注意。本指南建议使用换算后的纯酒精量(克)作为酒精摄入量的采集、记录标准.越来越多流行病学研究利用剂量分层进行随访研究，结果发现每周超过14个酒精单位的酒精摄入与认知障碍的发生风险密切相关，且随着积累的增加，痴呆风险进行性增高。2.酒精依赖程度的筛查:(1)CAGE量表与酒精使用障碍筛查(alcoholusedisordersidentificationtest,AUDIT)量表：这2个量表主要用于初步筛查患者是否存在酒精依赖或酒精使用障碍。CAGE量表包括了4个简单易懂的问题,在临床上较为常用于ARBD患者饮酒程度的初筛.CAGE量表的缺陷在于没有涵盖一次性大量饮酒导致急性酒精中毒性脑损伤的情况，而AUDIT量表则弥补了CAGE量表在这方面的不足.AUDIT量表包括了10个问题，大概需要临床医师花费23min完成，并最后给出040分的评分，AUDIT量表8分提示患者存在风睑/有害性饮酒或中重度酒精依赖.AUDIT量表在我国已有大量临床研究使用经验，其信度、效度得到广泛认可.虽然AUDIT量表的准确性有所提高，但是其临床效率偏三,因此AUDIT量表的临床简化版(AUDIT-C量表)也得到越来越多研究者的认可和使用，其中的条目能快速明确患者的酒精摄入量和频率.(2)国外还有其他对酒精依赖进彳亍快速评估的建议量表，比如酒精快速筛套试验(thefastalcoholscreeningtest,FASTAUDIT-PC量表,或者使用基于AUDIT量表和CAGE量表衍生的Five-SHOT量表，但这些量表在我国尚没有研究明确其信度和效度.3 .酒精渴求程度的评估:患者对酒精的渴求是酒精成瘾后的一种强迫性行为，是导致患者难以戒除饮酒的重要因索之一，是预测患者能否戒酒和预测复饮风睑的反应指标，直接影响了ARBD患者的预后。国外常用强制性饮酒问卷(ObSeSSiVecompulsivedrinkingscale,OCDS)对酒精渴求进行临床评估和临床研究的随访，目前本文通讯作者团队已在我国人群中有信度和效度的研究数据证实其应用价值(附录114 .ARBD认知障碍的评估:记忆力和其他认知功能受损是ARBD患者常见的临床表现，其损害程度的量化和认知障碍的确定需要使用认知功能评定量表协助诊断。临床常用的认知功能评定量表包括简易智能精神状态检直量表(mini-mentalstateexamination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(montrealcognitiveassessment,MoCA由于MoCA量表涉及更多的认知功能域，尤其是视空间和执行能力方面的检测，对于ARBD患者更为推荐,并有助于早期筛直KS.有研究表明以未矫正的MoCA<26分作为慢性饮酒者合并认知障碍的分界值具有较高的诊断灵敏度和特异度.除MoCA外有研究者开发了专用于ARBD认知评估的量表或评价系统,包括酒精相关神经心理损害简易评估(BriefEvaluationofAlcohol-RelatedNeuropsychologicalImpairments,BEARNI)系统、执行功能简易评价工具(briefexecutive-functionassessmenttool,BEAT)等，但其应用价值尚需研究进一步明确.推荐意见3AUDIT量表用于评估慢性ARBD患者的酒精使用障碍及其严重程度具有良好的信度和效度。(1B)推荐意见4:OCDS用于评估慢性ARBD患者酒精渴求的程度，可用于临床评估和临床研究的随访，具有良好的信度和效度。(1B)推荐意见5:MoCA用于评估慢性ARBD患者的认知功能和不同认知域的改变，并可较好地检测视空间和执行能力水平，未矫正的MoCA<26分作为酒精使用障碍合并认知障碍的分界值，具有良好的信度和效度。(1B)(二)慢性ARBD的临床标记物随着对ARBD的认识增加和研究的深入,探索能辅助早期诊断ARBD的客观标记物的研究逐渐增多，除影像学特征以外,目前已有研究发现一些血清或血浆的生物标志物可能提示ARBD的形成与发病。比如，血清外泌体内的一些蛋白因子或生化小分子的变化能一定程度反馈来源于中枢神经系统的病变或功能改变，有研究通过外泌体的环状RNA分子进行测序及验证分析发现外泌体hsa_circ_0004771与酒精依赖程度及认知损害有关，是ARBD潜在的生物标记物之一。也有研究通过外显子组测序发现了丝氨酸蛋白酶抑制齐!)A3(SERPINA3)基因及其表达与患者酒精依赖的复发明显相关，可作为预测预后因子,还有研究分别从机制研究和临床病例研究发现N1.RP3炎症小体是ARBD的重要标志物，此外，作为神经损伤的重要提示指标血清的神经丝轻链(neurofilament1.lightchain,Nf1.)（一）戒酒慢性ARBD的首要治疗方法就是戒酒.治疗一般分为2个阶段：一是戒酒阶段，也称作解毒阶段；另一阶段是康复治疗阶段。戒酒阶段可使用的方法包括：药物治疗和非药物治疗.1.药物治疗：积极的药物治疗能够帮助患者戒断对酒精的依赖，防止疾病复发。严重酒精中毒患者的戒酒应该住院进行，以防止严重并发症的发生。目前一线治疗药物有：（D纳洛酮、纳曲酮、纳美芬：纳洛酮、纳曲酮是阿片受体拮抗剂，而纳美芬是一种及部分胸片受体拮抗剂.阿片类物质能刺激下丘脑室旁核，从而导致酒精的摄取。因此，阿片受体拮抗剂纳洛酮、纳曲酮和纳美芬能阻断上述过程，减轻患者对酒精的依赖。纳曲酮是目前治疗酒精依赖临床效果证据比较充分的一线药物。在有效性方面，纳美芬对患者饮酒量及频率的改善均优于纳洛酮、纳曲酮，而在安全性方面无明显差异.但由于阿片受体基因的多样性，导致治疗效果存在较大的个体差异.国内患者人群使用纳曲酮、纳美芬的临床疗效和安全性数据尚不肯定，疗效尚需进一步临床研究证实。（2）双硫仑：双硫仑的药理机制为阻断乙醛脱氢酶.当患者摄入酒精后，由于乙醛脱氢酶作用被阻断，导致乙醛在体内积累,进而出现双硫仑反应，即心动过速、潮红、恶心、呕吐等症状.因此，双硫仑主要在心理上减轻患者对酒精的依赖，但对酒精依赖的核心'症状并无治疗效果。此外，双硫仑主要对依从性好及受到良好监督的患者有较好的疗效.双硫仑是目前治疗酒精依赖临床效果证据比较充分的一线药物。但临床使用过程中，双硫仑可导致严重的不适症状和不良反应，随之带来的药物相关风险非常突出，限制了临床应用.（3）阿坎酸：药理机制可能是通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体从而减轻戒断症状，如饮酒欲望、焦虑、失眠等.但其疗效较弱，口服生物利用度较低，疗效短，服药次数较多，难以保证临床使用的依从性.目前二线治疗药物有：（1）巴氯芬：巴氯芬在患者戒断过程中有镇静作用，且疗效可能与用药剂量及戒酒前饮酒量有关.但其对酒精依赖的治疗作用目前尚有争议。（2）托毗酯:托毗酯对于预防酒精依赖的复发有一定疗效。但其有一定的剂量相关性不良反应，如感觉异常、味觉倒错、厌食、注意力集中困难及皮肤瘙痒。（3）苯二氮类药物：常用于治疗酒精戒断症状如焦虑和失眠，还可用来预防和治疗癫痫发作和澹妄，但应注意该类药物的成瘾性.（4）三环类抗抑郁药物：可以用来控制任何原因引起的焦虑和抑郁，但是由于这些症状随着戒酒有可能消失，而且三环类药物长期使用过程中可出现心血管抑制、肝功能损害、青光眼、痛痫和较多的抗胆碱能反应,如口干、视物模糊、尿潴留和便秘等,甚至可能出现骨髓抑制，临床使用需非常谨慎并及时随访。推荐意见6:可选择纳曲酮作为戒酒治疗的一线治疗药物，但纳曲酮在我国病例人群中的有效性和安全性仍需进一步明确.（2A）推荐意见7:可选择纳美芬作为戒酒治疗的一线治疗药物，但纳美芬在我高患者临床预后，减少酒精依赖的严重程度和复饮。（2B）（二）病因治疗1 .维生索B1缺乏：慢性ARBD的病因之一是胃肠吸收不良所造成的硫胺素（维生素Bl）缺乏，所以治疗关键是针对病因及发病机制进行治疗.由于慢性ARBD患者胃肠吸收不良，口服维生索B1效果也不佳，故一般选择非肠道给药.当体内硫胺素贮备严重不足时，患者如摄入大量碳水化合物液体则可能诱发急性脑损伤，表现为慢性ARBD的急性发病或加重.慢性ARBD在发病初期经快速非肠道补充硫胺素有望完全恢复。对伴有认知功能障碍的慢性ARBD、营养不良、（氐血糖、肝病等患者在静脉输入含糖液体前都应通过非肠道补充高剂量维生素B1.目前国内无静脉滴注的维生素B1针剂，建议每天肌肉注射（200mg/d）连用3d,如果不及时治疗慢性酒精中毒性脑损伤，其自然病程可继续发展，最后导致昏迷、休克、心血管功能及神经功能衰竭.2 .抗氧化剂如维生素U维生索E,可能对ARBD具有一定的保护作用。这些药物属于针对发病机制的治疗药物，在临床研究随访中可观察到维生索C和维生索E的联用，改善患者认知、情绪等作用，价格也便宜，一般无不良反应,所以建议常规使用。大量饮酒后，乙醇在体内代谢产生大量自由基，还原型谷胱甘肽用于酒精中毒的治疗可能改善患者预后。推荐意见15:纠正硫胺素（维生素B1）缺乏可改善慢性ARBD的临床预长期酗酒的患者脑内存在过氧化物和自由基损伤及明显的神经营养因子水平低下，因此，适当而有效的神经保护治疗有助于改善慢性ARBD的各种症状.除使用维生素C和补充B族维生素如甲钻胺外，还可给予自由基清除剂如依达拉奉，线粒体保护剂如艾地苯醍、辅酶QlO等，以及神经营养药物如鼠神经生长因子、集拉西坦等.本指南团队组织国内多中4>IS床研究的结果发现，使用依达拉奉抗氧化治疗、鼠神经生长因子的营养神经治疗可以减少慢性ARBD患者对酒精的渴求，改善抑郁情绪和睡眠障碍；其中，依达拉奉还可改善慢性ARBD患者的执行功能，包括工作记忆和空间记忆.其他神经营养、神经保护治疗的循证依据尚需要进一步验证.推荐意见19依达拉奉的抗氧化治疗可减少慢性ARBD患者的酒精渴求，并改善认知执行功能、抑郁情绪和睡眠障碍；鼠神经生长因子的神经营养治疗可减少慢性ARBD患者的酒精渴求、抑郁情绪和睡眠障碍。(1A)推荐意见20:其他抗氧化、神经营养治疗慢性ARBD的有效性和安全性仍需要进一步验证。(2D)(五)各型综合征的治疗1. WE和KS:WE和KS的发病机制主要是硫胺缺乏,因此可积极通过非肠道补充B族维生素，包括维生素B1注射液肌肉注射及甲粘胺注射液肌肉或静脉注射(1000gf1次/d2. ARD:大脑胆碱能神经元功能受损是ARD的主要机制，酒精抑制乙酰胆碱活性，导致海马和额叶胆碱能神经元丢失等引起认知功能下降,临床可使用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和NMDA受体非竞争性拮抗剂美金刚，推荐剂量为：多奈哌齐510mg口服，1次/d,46周后加量至10mg口服，1次/d;美金刚治疗前3周按每周递增5mg/d剂量至Iomg口服，2次Jd.3DT:首选苯二血类药物短期应用，但不同苯二氮类药物在不同患者之间的药物反应不尽相同；必要时联用安全性高的抗精神病药；对于病情严重或对苯二血类药物疗效反应差的患者，可考虑换用卡马西平、奥卡西平或苯巴比妥等治疗，必要时在重症监护室内严密观察下使用丙泊防治疗.4 .酒精性瘢痛:戒断期或恢复期出现撤痫发作均应积极给予抗撤痫药物治疗，首选苯二氮类药物，例如劳拉西泮或地西泮，必要0寸可联合使用丙戊酸钠缓释片或左乙拉西坦，调整至最低安全有效剂量，减停药应在戒酒并完全控制鹿痫发作2年后考虑，并根据患者脑损伤情况适当延长.5 .酒精性精神和行为障碍：酒精会对中枢神经递质系统产生明显影响，包括多巴胺、Y-氨基丁酸和5-羟色胺等中枢神经递质.所以应积极治疗患者的焦虑、抑郁障碍，包括使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀，或5-羟色胺和去甲肾上腺索再摄取抑制剂（SNRI）如文拉法辛或度洛西汀，研究也发现米氮平用于酒精依赖相关抑郁障碍有一定的疗效和安全性.对于轻度焦虑、抑郁障碍，也可以联合使用中成药如舒肝解郁胶囊、乌灵胶囊等，也有一定效果，而且不良反应较少，但尚需要进一步临床研究证实.6. CPM:糖皮质激素对CPM的疗效不佳。鉴于他汀类降脂药物对动脉粥样硬化性病变和血管炎性损伤的作用机制，该类药物如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，对酒精性B齿白质脱髓鞘和酒精性认知功能障碍也可能具有一定的治疗作用，但在用药过程中应更加注意监测肝功能和肌酶,同时，可给予神经营养保护药物如鼠神经生长因子及艾地苯醍、甲钻胺等B族维生素以及依达拉奉等治疗。推荐意见21:积极非肠道补充高剂量维生素B1是KS、WE的关键病因治疗（IB）I注射甲钻胺治疗有助于提高临床预后（IDI推荐意见22:胆碱酯薛抑制剂多奈哌齐可用于临床治疗ARD的认知功能下降（IC）;NMDA受体非竞争性拮抗剂美金刚可用于临床治疗ARD的认知功能下降（ID）1.推荐意见23:短期使用苯二氮类药物可稳定DT的症状（2A1推荐意见24首选苯二氮类药物治疗戒断期或恢复期出现的酒精性能痫（IC）.必要时联合丙戊酸或左乙拉西坦控制酒精性癫痛发作（2C1推荐意见25:可使用SSR1.SNRl或米氮平等药物减少酒精性精神和行为障碍（IBlI对于轻度焦虑、抑郁障碍，也可以联合使用中成药如舒肝解郁胶爨、乌灵胶裳等（2D（六）康复治疗对于并发小脑性共济失调不能独立行走、上肢的精细技巧动作困难、言语功能障碍日益加重的患者，为了尽可能地维持运动功能,预防继发性运动障碍的发生，保持一定日常生活能力及生活质量，及时进行康复治疗是十分必要的。推荐意见26:积极的康复治疗可改善小脑性共济失调的临床症状，减少继发性运动障碍的发生和进展（1CX（七）其他治疗针灸治疗能减轻酗酒者的戒断症状，有助于痛痫发作和复发酗酒的预防，帮助患者成功完成戒酒计划.高压氧治疗能增加慢性ARBD患者脑组织的有氧代谢，对加快患者的康复是有益的。推荐意见27:针灸治疗能减轻戒断症状，有助于癫痫发作和复饮的预防(2C).推荐意见28高压氧治疗能增加慢性ARBD患者脑组织的有氧代谢（2D>八、慢性ARBD的照看和护理（照护）（一）戒酒的照护慢性ARBD是由于长期酗酒引起的，所以戒酒是治疗的关腿.在戒酒的照护中，健康指导不容忽视.患者在住院期间处于被动戒酒期，这是戒酒一个很好的开端。为了使患者出院后不再继续饮酒，我们应在患者平静的时候与他讲解慢性ARBD的原因和危害。要求患者做到以下几点：（1）饮酒时做到“饮而不醉”的良好习惯.（2）饮酒时不应打乱饮食规律,切不可'以酒当饭"，以免造成营养不良。（3）一旦成瘾应迅速戒酒，重者必须入院治疗.同时应让家属理解照护此类患者的知识，协助做好患者的劝导和监督任务，并保证出院以后给予患者饮食起居等方面的家庭照顾.（二）严密观察病情变化长期饮酒可引起篓缩性胃炎以及小肠、肝脏损伤，继而引起全身性营养不良和维生素Bl缺乏.维生素Bl缺乏会导致糖代谢障碍，从而引起糖代谢旺盛的器官发生功能紊乱。神经系统和心脏首先受累，对脑的损害尤其严重.因此应监测患者意识和生命体征的变化，必要时给予心电监测.（三）安全的照护伴有共济失调的慢性ARBD患者常有平衡感觉减退、纠正平衡能力的减退及避险反应能力的减退.因此，确保患者的安全也是照护中的关键问题。应正确评估患者的健康状况和活动能力，做好对患者的宣教，使其理解自身的活动能力,提高安全意识。（四）心理照护慢性ARBD患者常有沮丧、焦虑、自卑表现.应及时理解患者的心理状态，帮助患者理解自己的病情，鼓励患者承认现实，对其提出的问题给予耐心解释。患者出院后，应在适当的时候进行电话或登门随访。靓患者，要学会不饮酒生活，必须做到以下几点：（1）避免与饮酒的人接触和到饮酒的地方去，要结交不饮酒的朋友。（2）取得家庭和朋友的帮助。（3）用积极向上的态度，如新的爱好或参加志愿劳动等来代替对酒精的依赖性.（4）参加锻炼，适当锻炼（例如饭后散步）可以使脑释放化学递质，有助于心情的平静。影响酗酒者康复的主要问题是再度饮酒。预防再度饮酒可能是困难的，这就要求依靠持续治疗、积极的进取心和强有力的社会支持来巩固已取得的疗效。其他预防再次饮酒的方法还有改变日常习惯，避免与有饮酒习惯的人接触或在一起活动。90%的酗酒者吸烟，戒烟的酗酒者更有可能达到长期戒酒的目的，对其他健康也有益处。另外应增加心理辅导和心理治疗内容。总之，本指南的制订是基于国外诊疗指南建议和近年最新研究进展得到的循证证据，多次讨论、反馈和修改后形成定稿.慢性ARBD作为一组由长期酒精摄入导致人大脑慢性损害的重要疾病谱，不仅影响患者的认知、精神和行为，也对社会产生严重的疾病负担.本指南对有较多循证证据的诊断、治疗方法给予分级推荐，希望帮助广大临床医师选择合适的诊疗方法提高ARBD患者的临床预后.本指南仅代表撰写专家组对临床诊疗循证证据的评价观点,不具备法律效力.未来，随着相关的临床研究的不断增加，将为本指南的完善提供更高价值的临床证据和指导.