重度哮喘诊断与处理中国专家共识2024重点内容.docx

重度哮喘诊断与处理中国专家共识2024重点内容重度哮喘由于具方明显的异质件.和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差，反复急性发作，严重膨响患者生活质肽，具有高度的疾病未来风险，同时也动用了额外的医疗资源，造成了严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。为此，重症哮喘诊断与处理中国专家共识2024»与2024.05.28发表，结合最新国内外研究进展，围绕重度哮喘的定义、发病机制、诊断与评估、治疗等方面进行了更新，特别是对2型炎症生物制剂的治疗推荐，为重度哮喘的个体化诊疗提供参考）药物治疗1.糖皮质激素：重度哮喘患者常需要给予高剂量ICS或ICS联合口服糖皮质激素（OCS）治疗。（1） ICS:一般而言，哮喘患者ICS剂屐越大，抗炎作用越强，但需注意过高的ICS剂场不能额外获益，甚至带来ICS相关不应反应,根据2023版GINA,常用高剂ICS的定义如表5。对于激素依赖性哮喘患者，吸入高剂量激素可减少OCS维持剂地。ICS规整使用可显著改善轻至中度哮喘患者2型炎症，但重度哮喘患者的2型炎症可能表现为对高剂成ICS相对耐受。高剂量ICS使用可能引起声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，尤其是吸入技术掌握不佳的患者ClCS剂值过大，也可能导致肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应。（2） OCS;对于已经使用高剂员ICS+1.ABA维持治疗，症状仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治疗，一般选用半衰期较短的激索（如泼尼松等），采取小剂量、短疗程方案，不推荐长期使用，长期低剂量OCS仅在无其他替代方案时作为最后的选择。对于确需长期OCS患者，应确定最低维持剂量，泼尼松的最低维持剂量建议10mgd,也有少数患者可能需要用到15mgd的维持剂量。有学者建议采用2型生物标志物指导OCS的临床应用。基于血嗜酸性粒细胞（EoS）计数和FeNC）的生物标志物管理，尽管OCS用量未见减少，但年急诊就诊率得到显著改善，值得临床关注。长期使用OCS可增加不良反应的发生，包括肥胖、糖尿病、骨质疏松、背光眼、高血压及肾上腺功能抑制，也与焦虑、抑郁和睡眠障碍有关。因此，长期使用OCS和高剂地ICS时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测，同时需注意评估患者是否存在肾上腺机能不足。临床应积极寻找减少OCS使用的策略。（3）肌内注射长效激索：肌内注射长效激素曲安西龙3ml可用于治疗激索不敏感性重度哮喘患者。但是，鉴于其对于肾上腺皮质功能的抑制和使患者易于产生依赖性的不反应，不推荐使用。2. 02受体激动剂：2受体激动剂应与ICS联合使用，单独应用过多02受体激动剂与哮喘急性加重及死亡风险增加有关。对于某些致死性发作性哮喘患者可以通过预冲式注射器自我注射肾上腺素，但在2受体激动剂治疗的基础上肌内注射肾上腺素是否可以进步改善预后，尚需进步研究。3. ICS+1.ABA复合制剂：重度哮喘的治疗中，1.ABA联合ICS的复合制剂的疗效明显优于单药,在联合1.ABA的基础上逐步增加ICS剂量可能会进一步改善哮喘的控制。目前在我国临床上应用的ICS+1.ABA复合制剂有布地奈德/福莫特罗、氟特卡松/沙美特罗、丙酸倍奴米松/福莫特罗和糠酸策替卡松/维兰特罗。一些每日仅需1次给药的1.ABA,例如前达特罗、卡莫特罗、奥达特罗等和ICS组成的复方制剂也已经进入市场。4. 抗胆碱能药物:短效抗胆碱药异丙托浪钱气雾剂可减轻重度哮喘患者的气喘症状，并减少02受体激动剂过枇使用。许多重度哮喘患者尽管接受ICS+1.ABA治疗，仍存在持续的气流受限C对于已经使用中-高剂ICS联合1.ABA的重度哮喘患者，添加1.AMA嘎托溟钺可减少气体陷闭，减少急性加重频率和改善肺功能:其他可以选择的IAMA包括每日1次给药的格隆溟钺和乌美溟钺以及每H2次给药的阿地澳钺。5. ICS+1.ABA+1.AMA复合制剂：对常规ICS+1.ABA治疗控制不佳的患者可选择ICS+1.ABA+1.AMA三联制剂，包括棣酸莫米松+的达特罗+格隆溟钺粉雾剂、楝酸氨替k松+维丝特罗+乌美浜钱粉雾剂、布地奈德+福莫特罗+格降浪铉气雾剂和丙酸倍氯米松+富马酸福英特罗+格隆浪铉气雾剂.于治疗过敏性哮喘已近20年。IgE是参与过敏性哮喘的关钿介质，还介导了多种过敏性疾病，如过敏性鼻炎、过敏性皮炎的发生。奥马珠单抗的作用机制是特异性地与IgE的FsRl位点结合,从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合，抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。还可以间接下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上的IgE高亲和力受体表达，减少2型炎症细胞因子的产生并抑制EoS炎症。奥马珠单抗是国产的抗IgE单抗，与奥马珠单抗具有相同的疑基酸序列和生物学活性，目前亦已获批用于治疗15岁及以上中垂度过敏性哮喘患者。临床疗效：奥马珠单抗可以减少过敏性哮喘急性发作和住院率，改善患者症状、肺功能、生活质量和气道重塑，减少ICS、OCS和急救用药。疗效预测：奥马珠单抗适用于血消总IgE水平在301500U/ml之间的患者，但是治疗前的血IgE水平并不能预测治疗反应以及作为治疗后的监测指标。使用方法:治疗剂量需要根据患者血清IgE水平和体重来确定。每次给药的剂成为75600mg,皮卜注射，每24周注射1次。安全性：长期使用奥马珠单抗治疗的安全性R好，主要不R反应为注射部位的局部反应。注射后的严重过敏反应发生率为0l%02%,所以建议注射治疗应在彳条件处理过敏反应的医疗机构中进行。患者应在前3次注射后观察30min,在随后的注射中根据患者个体反应或既往不良反应决定注射后观察时间。（2）抗I1.-5单抗（美泊利珠单抗）/I1.-5R单抗（本瑞利珠单抗）：I1.-5是影响EOS在骨髓中分化、生成，在气道的募集，活化和存活的主要细胞因子。抗I1.-5生物制剂通过抑制I1.-5的作用，可抑制EOS气道炎症。美泊利珠单抗与人I1.-5发生高亲和力的特异性结合，从而阻断I1.-5信号对EoS的生物作用。本瑞利珠单抗的作用靶点与美泊利珠单抗不同，是I1.-5受体拮抗剂,通过与EOS上的I1.-5受体亚菸特异性结合,阻断I1.-5对EOS等效应细胞的作用。本瑞利珠单抗还能够通过结合自然杀伤(NK)细胞，介导NK细胞对EoS的细胞毒性，从而诱导EOS发生凋亡，迅速地减少、耗羯组织和血液中的EOS。临床疗效：美泊利珠单抗能非常显著地降低哮喘急性发作的风险和患者口服激素的使用剂量，在不同程度上改善哮喘控制、生活质最。本瑞利珠单抗治疗儿乎可以耗竭患者外周血EOS,也同样可以显著地减少急性发作、OCS的使用剂量，在一定程度上改善哮喘症状和肺功能。疗效预测：美泊利珠单抗在血EOS150个/31.iJc>300个/山，或合并以息肉的嗜酸粒细胞性重度哮喘患者中显示出更好的治疗反应。本瑞利珠单抗在血EOS>150个加成3300个l的嗜酸粒细胞性重度哮喘患者中效果更佳。使用方法：美泊利珠单抗每4周皮下注射给药1次，每次剂量100mg0本瑞利珠单抗在前二剂为每4周皮卜.注射1次,剂成30mg,此后每8周给药1次维持治疗。安全性：美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗安全性良好。接受美泊利珠单抗治疗的受试者中有发生带状疱疹的报道。本瑞利珠单抗也有超微反应发生，包括全身过敏反应、血管性水肿和尊麻疹。由于本瑞利珠单抗能耗溺血EOS,5年的随访研究虽未发生蠕虫寄生虫感染的报告，但长期安全性仍值得关注C(3)抗I1.-4Ra单抗(度普利尤单抗)：I1.-4是促进2型炎症的重要细胞因子，也是诱导B细胞生成IgE的关键因素。I1.13具有刺激气道杯状细胞增生、调节气道高反应性和代道重塑的作用。度普利尤单抗能特异性地与靶细胞的I1.-4受体亚基(I1.-4R)结合。由于I1.-4R是I1.-4R和I1.-13R的共同亚基,因此抗I1.YRa单抗具有阻断I1.-4和I1.-13通道的双重作用。临床疗效：度普利尤单抗可以减少50%70%的哮喘急性发作风险，改善哮喘控制、生活质量和肺功能以及减少OCS的使用。疗效预测:适用于血EOS>150个l且<1500个或FeNO25ppb,或OCS维持治疗的患者。2型炎症生物标记物如血EOS或FeNO水平越高，或者两个及以上生物标记物均升高，则获益更多。在我国，度普利无单抗还被批准用于治疗特应性皮炎(AD)0使用方法：治疗2型哮喘患者首剂400mg,继以20Omg每两周1次，皮下注射；对于OCS依赖(无论是否为2型哮喘)或合并其他2型炎症性疾病(如AD)的哮喘患者，首剂600mg,继以300mg每两周1次，皮下注射。安全性：注射过敏反应很少，注射部位反应较常见，还可能导致一过性血EOS增多。(4)抗TS1.P单抗(特泽鲁单抗)：TS1.P是一种气道上皮衍生的细胞因子，属警报素(alarmins)家族。在过敏原、病毒、细菌、污染物等环境剌激因子的作用卜释放，与其他上皮来源的警报素细胞因子(如I1.-25和I1.-33)共同作用，促进下游的炎症反应，包括2型和非2型炎症反应。许多免疫和炎症细胞，如造血祖细胞、EOS、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、气道平滑肌细胞、I1.C2、淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞都有TS1.P受体，TS1.P的作用较为广泛，参与机体的固有免疫和获得性免疫反应。抗TS1.P单抗通过与TS1.P受体结合阻断TS1.P的信号通路，抑制由TS1.P介导的系列下游炎症反应。临床疗效：在临床试验中与安慰剂比较，减少66%78%的哮喘年化急性发作率，改善肺功能，降低血EOS、FeNo等生物标志物水平。疗效预测：高水平血EOS和FeNo患者具有更好的临床治疗反应，但是低血EOS患者也可以临床获益，故GINA推荐2型或非2型炎症重度哮喘患者均可考虑抗TS1.P单抗的附加治疗。使用方法：每4周，21Omg皮下注射1次。安全性：在为期52周的ffl期临床试脸中观察的不良反应与安慰组相似。2 .不同生物制剂的选择：因此尚难以评价哪种生物制剂更好。总体而言,目前上市的生物制剂都可以减少哮喘急性发作率，减少率为30%70%o基于过敏性哮喘发病率较高，以及药物可及性、医保适应证等因素，奥马珠单抗对IgE介导的过敏性哮喘可以考虑作为首选。由于I1.-5的主要生物学作用限于EOS,因此，抗I1.-5/I1.-5R单抗对嗜酸粒细胞性重度哮喘更为恰当，尤其是合并EoS增多疾病,如EoS性鼻息肉等患者尤为适合。由于抗I1.4R单抗具有同时阻断I1.-4和I1.-13双信号的作用，因此抗I1.-4Rq单抗的抗炎作用更为广泛，包括了对Th2细胞活化、IgE生成、气道杯状细胞增生、黏液分泌和气道高反应性等。特泽鲁单抗则是目前唯一获批对非2型哮喘也可以使用的生物制剂，EOS水平更高的患者获益更显著。以上介绍的四类生物制剂，虽然对炎症环节的恻点不同（图5）,但主要都是针对2型哮喘，2型炎症标志物如血EOS、FeNO水平高的患者治疗效果更好。3 .治疗后监测：在启动生物制剂治疗后的34个月需要进行治疗反应的评估。评估的内容为：(1)哮喘控制情况：症状评分，急性发作情况、OCS使用，肺功能测试等。(2)2型共病的评估：鼻息肉、过敏性皮炎等。(3)治疗用药：基础治疗用药的情况(ICS1.ABA等)，OCS的使用，药物不良反应，患者对药物经济负担的承受能力。(4)患者对治疗的满意度。对治疗反应良好的患者首先考虑减少或停用OCS,然后停止其他附加治疗药物，最后才考虑减少吸入药物剂量，使用中等剂量ICS-1.ABA的复合制剂进行维持治疗，但不应停药。生物制剂治疗至少维持12个月，有研究发现，停用生物制剂可能再次发生哮喘加重。但是经评估对生物制剂治疗反应不佳的患者，应停用生物制剂治疗，重新评估患者病情和治疗情况,考虑其他附加的治疗方法。其他药物主要有大环内酯类抗菌药物、抗真菌药物、免疫抑制剂和抗代谢药物。1 .大环内酯类抗菌药物：口服小剂量大环内酯类抗菌药物（如阿奇霉素、克拉毒素等）可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性，有助于重度哮喘的治疗。2020年ATS和ERS重度哮喘诊治指南建议在第5级治疗仍未控制的成人哮喘患者中考虑添加大环内幅类药物治疗，以减少哮喘急性发作；但对于儿童和青少年患者不建议长期使用大环内酯类药物治疗。2023年GINA提出对于高剂量ICS+1.ABA维持治疗仍有持续症状的成人哮喘患者可考虑使用阿布霉素（每周3次），建汉疗程至少6个月。小剂量阿奇悔素（025,3次/周）治疗半年显著改善哮喘合并支气管扩张的发作频率。但长期使用大环内酯类药物可能导致腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应及耐药的产生，需专科医师评估。2 .抗真菌药物：抗真菌药物主要用于伴有ABPA且反史发作的重度哮喘患者，可减少急性发作风险和改善症状，常用抗真菌药物包括伏武康啜和伊曲康理。对于皮肤点刺试验或血清真菌特异IgE阳性，但不合并ABPA的重度哮喘患者不推荐使用抗真菌药，主要考虑到抗真菌药与其他药物之间的相互作用、药物不良反应、医疗费用的增加以及其临床获益的不确定性。尽管如此，针对真菌致敏性重度哮喘（SAFS）,如症状持续，在专科指导卜.，可以尝试抗真菌治疗，这方面还需要更多的临床证据。3 .免疫抑制剂和抗代谢药物：15%（9/61）的患者对甲氨蝶吟治疗有反应，可以显著减少OCS的剂愿平均从15mgd降到6.25mgd,但对肺功能、哮喘控制水平及痰嗜酸粒细胞炎症无明显影响,硫晚噂吟可以减少重度哮喘患者口服激素剂量，从60mgd到5mg/d、减少哮喘急性发作频率和改善肺功能。这些药物具有定的不良反应，只能在专科医师指导下使用。屈于此类的其他药物包括刎苯根、秋水仙碱、羟依喋和环抱素A等。由于缺乏高级别循证医学研究证据，这些药物的疗效和安全性尚不明确，不推荐使用。支气管热成形术(BT)BT是在支气管镜介导下进行的IF药物治疗技术，能够减少气道平滑肌(ASM)的数量、降低ASM收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量并减少哮喘药物的使用。BT还具有改变气道上皮功能、减少成纤维细胞重构、降低腺体黏液分泌、减轻气道炎症反应、减少细胞外基质及股原沉积、减弱支气管神经反射及改善小气道功能等多种作用，提示BT的疗效或许不仅仅得益于对ASM的作用。1 .适应证：我国于2013年底正式批准将该项技术用于治疗重度哮喘本共识结合国内开展BT治疗的临床经验，建议以卜.情况可考虑BT治疗:(1)规他使用GINA第4级或第5级药物治疗仍不能达到哮喘应好控制，或规范使用GINA第4级以上治疗可以维持哮喘控制，但降级治疗后(尤其是“服激素减量时)哮喘反复失去控制；(2)不适合生物治疗的非2型重:度哮喘；(3)无法获得生物治疗药物或生物治疗反应差的2型重度哮喘;(4)频繁发生重度甚至是濒死性哮喘急性发作的患者.对于那些存在很多哮喘急性发作和病情波动危险因素，以及不可避免环境刺激和不可纠正的依从性差的中度哮喘患者也可以探讨BT治疗的可行性。2 .有效性及安全性：BT减少哮喘严重发作、降低急诊就诊率和住院率、改善哮喘生活质量及哮喘控制的疗效可持续10年及以上，并且具有良好安全性，仅有极少数患者新发支气管扩张，但程度较轻，且与临床加重无明确关系。BT术后虽然在短期内有增加哮喘恶化的风险，呼吸道的不良事件也有所增多，如术后呼吸困难、咳嗽、咳痰、咯血、上呼吸道感染、肺炎、肺不张、发热、头痛等，但这些不良事件一般在7d内均可自行缓解或经对症治疗缓解，手术安全性良好。无论术前肺功能FEVl>60%预计值还是v60%里计值，无论支气管舒张试验结果如何,患者均可从BT治疗中获益。超极化气体核盛(129Xe-MRl或3He-MRI)可明确存在平滑肌功能障碍的支气管，进而精准选择手术目标支气管，或许有望为哮喘患者提供个体化、精准化BT治疗术式，减少手术时间、治疗费用和术后不艮反应。3 .围手术期管理：困手术期管理非常重要。掌握BT的适应证、选择合适的患者、在有资质的中心开展手术、评估术前肺功能和合并疾病的控制情况、遵守手术操作规程、选择恰当的麻醉方式及坚持术后随访观察都是保证BT安全性和有效性的重要因素。中医中药重度哮喘多将其回属于中医学哮病中''顽哮”“虚哮”的他畴，中医认为其与嘿赋体质界常，乂受外邪反豆侵袭及生活和干预方式不当有关，属于本虚标实之证。“虚”责之于肺脾肾三脏，以肾虚更为明显；实责之于外感之邪及病理产物，风、痰、瘀胶结，壅塞气道。对于重度哮喘的辨治应中西合参、审证求因、辨证施治。中医药干预应与西医学治疗相互补充，充分发挥中西医结合、协同增效的优势，实现有效控制急性发作，预防反豆加垂、减少难治性哮喘发生和激素不良反应等目的。中医辨治应首辨临床分期。以发时治标顾护其本，平时治本又顾其标为原则，发作期宣畅肺气、解痉平喘，以恢复肺的直降功能为要；缓解期重视肺脾肾亏虚，以培元为本，减少反复发作。应重视哮喘全病程治疗，解痉平喘、化痰祛瘀、温补肺肾等治法协同应用,次辨虚实。对于邪实者，以祛邪为主，重视祛风宜肺、清热肃肺、温肺化饮等治法的应用；正虚为主者，应根据肺脾肾等五脏虚损之偏重施以相应治法，从整体出发调补脏腑。对于合并外炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉的重度哮喘患者，治疗方面应注重宣肺通窍治法的应用；对于合并肥胖的重度哮喘患者，治疗方面应注重涤痰化湿治法的应用；对于合并焦虑、抑郁的重度哮喘患者，治疗方面应注重疏肝解郁治法的应用，