铜绿假单胞菌治疗策略.docx

铜绿假单胞菌感染治疗策略铜绿假单胞菌作为一种条件致病菌常定植于正常人的呼吸道，皮肤粘膜以及医疗设施等处。当患者免疫力低下,长期使用广谱抗生素,糖皮质激素及接受吸氧、气管插管机械通气时,铜绿假单胞菌大量繁殖,往往导致严峻下呼吸道感染。由于铜绿假单胞菌的耐药及复发率高,故临床治疗较为困难。为更好地预防和掌握医院感染，建议应实行以预防为主，加强对铜绿假单胞菌的耐药性监测，及早进行菌株鉴定和药敏检测，避开大量和长期使用同一类型的抗菌药物，并法律规范抗菌药物的应用，详细措施如下：一、阻断病原菌播散医院加强对高危患者的病原菌监测，尤其将下列患者列为目标监测的重点：住在ICU、接受过广谱抗菌药物治疗或抗菌药物治疗效果不佳的患者，留置各种导管以及合并慢性基础疾病的患者。对目标监测患者进行主动筛查和定期监测，准时发觉、早期诊断铜绿假单胞菌感染与定植患者。如：患者的呼吸道长期定植铜绿假单胞菌，到多家医院就诊导致其克隆传播，致使不同医院间存在同一克隆株的PA,因此，加强对铜绿假单胞菌定植患者的监控，是掌握克隆株播散的关键。有文献报导PA克隆朱主要在ICU病房流行，缘由可能为ICU住院患者病情重、自身免疫力低下，多接受过侵入性治疗，因此，加强病区（尤其是重点科室）的消毒、隔离和监控工作，阻断外源性传播媒介,是有效控耐药PA在医院感染发生和流行的重要途径。二、加强监测抗铜绿假单胞菌的药物及其敏感性目前可用于治疗铜绿假单胞菌感染的药物基本有六类：青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类、单环B.内酰胺类，氨基糖昔类和喳诺酮类，此外多黏菌素类（如黏菌素，多黏菌素B）以及磺胺类（甲磺灭脓、磺胺喀咤银）主要用于铜绿假单胞菌的局部感染的治疗。多黏菌素B也用于难治性的铜绿假单胞菌感染的全身治疗。2022年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测显示铜绿假单胞菌对阿米卡星的耐药率最低，为14.3%,对头抱哌酮和氨曲南的耐药率最高，分别为31.7%和38.9%,对其他抗菌药物的耐药率为1930%,耐药率从低到高依次为：阿米卡星<头抱毗月亏头抱他咤<头抱哌酮一舒巴坦<环丙沙星<哌拉西林一他嘎巴坦<庆大霉素<美罗培南<亚胺培南哌拉西林<头抱哌酮<氨曲南。（1）青霉素类药物包括哌拉西林、哌拉西林/他哇巴坦、美洛西林、替卡西林、替卡西林/克拉维酸，其中以哌拉西林最常用于铜绿假单胞菌导致的肺部感染。（2）头抱菌素类药物包括头抱他咤、头抱此月亏、头抱哌酮、头抱匹胺是铜绿假单胞菌的敏感药物。头抱他咤是目前针对铜绿假单胞菌作用最强的药物，头抱毗月亏对铜绿假单胞菌的作用与头抱他咤相像，头抱哌酮对铜绿假单胞菌有良好的抗菌作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗用药，头胞匹胺对铜绿假单胞菌的作用与头抱哌酮和哌拉西林相像或略优。（3）碳毒霉烯类药物该类药物抗菌谱特殊广，抗菌活性强。治疗PA感染应首选敏感药物碳青霉烯类，并且初始剂量宜大，以增加其快速的杀菌力量和延长药物浓度依靠性的药物后效应。（4）单环B-内酰胺类药物该类药物包括氨曲南，对铜绿假单胞菌的作用低于头抱他咤，与庆大霉素相近，可对抗金属酶。（5）氨基糖甘类药物该类药物包括妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星，铜绿假单胞菌对氨基糖昔类药物的敏感性依次为阿米卡星妥布霉素庆大霉素，因此，对庆大霉素、妥布霉素耐药的菌株对阿米卡星可能敏感，氨基糖甘类药物常用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗用药。协同效果最好的是阿米卡星与头抱他咤组合。（6）喳诺酮类药物该类药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星，对铜绿假单胞菌都有较好的抗菌活性，其中环丙沙星优于同类其他药品。（7）其他类药物磷霉素结构独特、耐酶、抗菌机制特异，有抗铜绿假单胞菌的作用，但抗菌活性不强。三、药物治疗具有抗假单胞菌活性的药物包括抗假单胞菌青霉素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂（替卡西林、竣芳西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林一他嘤巴坦、替卡西林。克拉维酸）、抗假单胞菌头泡菌素及其与内酰胺酶抑制剂复合制剂（头泡他嚏、头泡哌酮、头泡毗月亏、头泡哌酮舒巴坦）、抗假单胞菌碳青霉烯类、氨曲南、抗假单胞菌喳诺酮、氨基糖苗类、磷霉素及多黏菌素等。1 .目前推举用于治疗铜绿假单胞菌的药物1.1 内酰胺类抗生素(1)半合成青霉素类：哌拉西林。(2)第三代头抱菌素：头抱哌酮、头抱睡月亏、头抱匹胺、头抱他咤等。(3)碳青酶烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、多尼培南等。(4)第4代头抱菌素：近年来新开发的头抱立定最突出的特点是具有极强的抗铜绿假单胞菌活性，其作用是氨曲南的4倍，是头抱他咤的416倍。1.2 内酰胺类抗生素与内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素(1)安灭菌：阿莫西林+克拉维酸。(2)特美汀：替卡西林+克拉维酸。(3)舒普深：头抱哌酮+舒巴坦。(4)特治星：哌拉西林+他嘤巴坦等。1.3 氨基糖昔类抗生素(1)阿米卡星。(2)妥布霉素等。1.4 氟喳诺酮类(1)环丙沙星。(2)氧氟沙星。(3)氟罗沙星等。2 .目前推举用于铜绿假单胞菌感染的治疗方案2.1 轻度感染，使用哌拉西林(或环丙沙星)+妥布霉素。2.2 中重度感染，采纳上诉3代头抱菌素+阿米卡星。2.3 极严峻或伴有免疫功能受损的患者采纳亚胺培南（或氨曲南）+阿米卡星。2.4 联合应用B内酰胺类（如头抱吐月亏、头抱他咤或氨曲南）和氨基糖甘类抗生素（如阿米卡星）对铜绿假单胞菌有协同作用。铜绿假单胞菌对这两类药物有交叉耐药的菌株仅占1.3%。2.5 头抱此后与氨曲南合用，对铜绿假单胞菌有协同作用。2.6 联合应用阿奇霉素和氟罗沙星。由于阿奇霉素虽然本身无抑制铜绿假单胞菌的作用，但可抑制该菌生物被膜的形成，增加氟罗沙星对生物被膜的渗透性，提高后者抗铜绿假单胞菌的作用。2.7 局部用药。经纤支镜反复做支气管肺泡灌洗，或经雾化器吸入方式局部赐予阿米卡星或头抱他咤，可作为铜绿假单胞菌肺炎的一种帮助疗法。2.8 铜绿假单胞菌噬菌体是一种生态制剂。它是细菌病毒，具有高度特性，能在细菌胞内繁殖，最终将菌细胞裂解。临床上已将其用于呼吸道和皮肤等处治疗铜绿假单胞菌的感染。对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可实行具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗，通常采纳B-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林他嘤巴坦、头泡哌酮舒巴坦）、头泡菌素类（头泡他口定、头泡口比胎）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）。氟嗤诺酮类和氨基糖昔类可在B-内酰胺类过敏或其他缘由不能使用时采纳，或作为联合治疗用药。对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要以敏感的-内酰胺类抗生素为基础的联合治疗，并尽可能避开患者近期使用过的抗菌药物。-内酰胺类抗生素与氨基糖甘类或氟喳诺酮类抗菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性，荟萃分析结果显示，联合用药组病死率均低于单药治疗组。铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南常推举联合用药，包括抗假单胞菌仍内酰胺类+氨基糖甘类，或抗假单胞菌B-内酰胺类+抗假单胞菌喳诺酮类，或抗假单胞菌嗤诺酮类+氨基糖苔类；也可采纳双内酰胺类联合治疗。而对碳青霉烯类耐药尤其是广泛耐药或全耐药铜绿假单胞菌的肺部感染，国外推举上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗。针对铜绿假胞菌肺炎初始治疗的抗菌药物选择见下表（肝功能正常成年患者给药方案）：抗菌药物给药方案选用下面一种药物哌拉西林/他佐巴坦静脉注射，每6小时1次4.5g头抱毗月亏静脉注射，每8-12小时1次l-2g头抱他定静脉注射，每8小时1次2g亚胺培南-西司他丁静脉注射，每6小时1次500mg或每8小时1次Ig美罗培南静脉注射，每8小时1次Ig氨曲南a静脉注射，每8小时1次2g加用下面一种药物庆大霉素静脉注射，H1次7mgkgb妥布霉素静脉注射，一日1次7mgkgb阿米卡星静脉注射，一日1次20mgkgc左氧氟沙星静脉注射或口服，一日1次75Omg环丙沙星静脉注射或口服，每8小时1次40Omg(a一般作为青霉素过敏患者的备用药物，b应调整剂量使血清谷浓度VlUg/ml;c应调整剂量使血清谷浓度v45ugml)抗假单胞菌青霉素类和头泡菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依靠性抗生素，血清药物浓度高于MIC的时间%(T>MIC%)与临床疗效亲密相关。这类药物需日剂量分3-4次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效。碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严峻感染或耐药菌感染的疗效，如美罗培南可缓慢持续静脉输注2-3ho氨基糖昔类药物是浓度依靠性抗生素，临床实施氨基糖昔类药物日剂量单次给药方案来掌握感染性疾病。环丙沙星和左氧氟沙星均为浓度依靠性抗菌药物，左氧氟沙星日剂量单次给药，环丙沙星日剂量分2-3次给药。美国临床试验室标准化讨论所(CLSI)建议，对铜绿假单胞菌严峻感染患者的治疗，用大剂量抗假单胞菌青霉素或加酶抑制剂复合制剂，并推举与氨基糖昔类或氟喳诺酮类联合应用。目前已发觉十四、十五元环大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等在体外能抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。噬诺酮类药物与大环内酯类无拮抗作用，在细菌生物被膜形成初期有较强渗透性。克拉霉素与加替沙星联合应用，在抑制铜绿假单胞菌生物被膜同时加强了抗菌药物的渗透性，起到了较好的杀菌作用。诺氟沙星也是一种铜绿假单细胞菌敏感性相对较高的抗菌类药物，对抗呼吸道感染效果明显，与阿奇霉素以及哌拉西林联合使用后，可进一步增加整体药效。三联用药对铜绿假单细胞菌的抑制力度明显更强，整体用药效果明显增加。四、把握目前PA耐药趋势铜绿假单胞菌临床感染类型分为菌血症、肺炎、烧伤和手术部位感染、脑膜炎、眼科术后感染和泌尿道感染。随着PA耐药率增加,且呈多重耐药,其趋势是:对碳青霉烯类仍最敏感,但敏感率已经下降甚至明显下降;头抱哌酮/舒巴坦钠和哌拉西林/三嗖巴坦对PA显示较好抗菌活性;头抱他咤和头抱此的抗PA活性与碳青霉烯类相仿或略优;喳诺酮类对PA耐药率不断增加,而氨基糖甘类仍保留较好活性。在我们国家,由于头抱哌酮/舒巴坦钠和头抱他咤对PA的良好抗菌活性,在尚未威逼生命的中重度感染可以作为首选药物。五、研发新药针对耐药PA的耐药机制探究新的药物作用靶点，如：作用于外排泵系统的外排泵抑制剂（1）CCCP是最典型的质子泵抑制剂，通过抑制细菌细胞膜主动外排系统能量来源的跨胞浆膜质子浓度梯度，来破坏外排系统的主动外排作用，使药物在细菌体内的蓄积浓度增加。（2）植物来源外排泵抑制剂讨论发觉，粉防己碱能够使多药耐药的铜绿假单胞菌对氧氟沙星的耐药性明显降低，不同浓度的粉防己碱在与铜绿假单胞菌作用不同时间后，原来的MIC值可以降低23倍27倍。可以考虑将主动外排泵抑制剂粉防己碱作为一种治疗耐药铜绿假单胞菌帮助药物，增加铜绿假单胞菌对氧氟沙星的敏感性，从而提高抗菌药物疗效。（3）有讨论发觉不同浓度穿心莲内酯可在mRNA水平抑制铜绿假单胞菌外排泵MexAB-OprM的表达，使其恢复对抗菌药物的敏感性。（4）近来讨论还发觉了一种新的外排泵抑制剂：MC-207,IlOo这是一种广谱的泵抑制剂，对铜绿假单胞菌全部四类外排泵均有抑制作用。因此，外排泵抑制剂可和抗生素联合应用于抗菌治疗。