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妊娠诱发库欣综合征的诊疗进展2024摘要妊娠诱发库欣综合征是指妊娠状态所诱发的库欣综合征，一股患者在分娩后或终止妊娠后症状得到缓解。该病非常罕见，但对母体与胎儿均产生严重危害。妊娠诱发库欣综合征和妊娠合并库欣综合征在临床表现上相似，但在发病机制及治疗方法上存在差异，诊断较为困难，治疗面临挑战。本文主要针对妊娠诱发库欣综合征的发病机制、诊断和治疗进行简要综述，斤在为妊娠诱发库欣综合征患者的临床管理提供借鉴。【关键词】库欣综合征；妊娠；肾上腺增生；促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体妊娠合并库欣综合征(CUShing'ssyndrome,CS),是指孕前确诊的CS,以及在妊娠期间初次诊断的CSC因CS常导致女性患者排卵障碍和不孕症，故妊娠合并CS较为少见，目前文献报道约200余例1。其中，妊娠诱发CS更为罕见，全球仅有10余例报道2-14,临床经验十分方限，在诊断和治疗上都极具挑战。妊娠诱发CS是妊娠合并CS的一个特殊类型，是指妊娠状态所诱发的CS,患者在分娩后或终止妊娠后症状缓解口5。因妊娠诱发CS的发病机制、治疗方法等与妊娠合并CS存在差异，临床医生对该疾病认识不足，导致对疾病正确诊断的延误，同时面临治疗上的困惑与挑战。本文主要就妊娠诱发CS作一综述，为该类患者的管理提供参考“O1.临床表现妊娠诱发CS患者的临床表现和妊娠合并CS,以及非妊娠女性CS患者并无显著差异。患者主要表现为乏力、体重明显增加、满月腌、多血质、皮肤瘀斑、瘗疮及紫纹等13o1996年力口拿大WanaCe等5报道r1例患者多次在妊娠期间出现高皮质防血症临床及生化表现，每次分娩后症状迅速缓解的病例，忏次定义为妊娠诱发的CSo妊娠诱发CS患者每次妊娠后的血、尿皮质醇随着分娩迅速下降。分娩1周至数月后，血、尿皮质碑水平降至正常或较低水平，临床症状改善，多数患者再次妊娠时可再次发病10o区别于妊娠诱发CS的患者，妊娠期合并CS的患者在产后症状及生化并不缓解。妊娠期间活动性CS会增加母体并发症的发生,包括高血压或先兆子痫；糖代谢异常；骨质疏松及骨折等。同时，也会增加胎儿并发症的发生，包括早产、胎儿宫内发育迟缓、流产及死产等16o相较于其他病因，妊娠诱发CS在妊娠期间面临更多的并发症问题,胎儿的预后也较差17。02发病机制妊娠合并CS患者最主要的病因是肾上腺腺病自主分泌皮质醉增多,促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)水平降低，即非ACTH依赖性CS,其次为库欣病。在妊娠前患者大多有肾上腺或(和)垂体影像学异常，多数为肾上腺腺痛口8。不同于妊娠合并CS,妊娠诱发CS的病因尚不明确。部分妊娠诱发CS患者影像学检查垂体及肾上腺无器质性病变，部分患者表现为单侧或双侧肾上腺增生或腺痛2-14。目前已报道的妊娠诱发CS的病例中，7例肾上腺影像学无异常，3例为双侧肾上腺增生,2例为单恻肾上腺腺瘤，1例为双侧肾上腺腺瘤2-14。因妊娠诱发CS患者在妊娠状态才会导致CS的发生，故推断在妊娠过程中产生的某种物质可以刺激母体肾上腺，分泌过多皮质解。肾上腺皮质异常表达促黄体生成索(1.H)/绒毛膜促性腺激素(hCG)受体(1.HCGR)目前被认为是最有可能的发病机制19u2.1 肾上腺组织异常表达1.HCGR1.HCGR是一种性腺特异性G蛋白耦联受体，通常在人肾上腺皮质细胞中低水平表达，但在一些肾匕腺肿瘤可异位表达高水平的1.HCGR20o非妊娠状态卜，月经冏期引起的短暂性1.H升高不足以刺激1.HCGRo而在妊娠期间，由于hCG持续高浓度，进而刺激异常表达的1.HCGR,上调环腺甘酸和蛋白激酶通路，皮质静产生增多而诱发CS的发生12,21。也有学者认为，对于合并肾上腺腺痛的患者，在妊娠前可能即存在亚临床CS13o尤其是在妊娠期间出现严重骨质疏松症及骨折的患者，更提示妊娠前可能长期存在亚临床高皮质酹血症。在妊娠后，由于hCG对1.HCGR的刺激而诱发或加速CS的发生13。1.i等12报道了1例妊娠期间发生的CS,患者肾匕腺磁共振成像(MRI)提示左肾上腺结节，在妊娠期间予保守治疗，血、尿皮质肉在分娩后8冏自发降至正常。在产后6个月进行了左侧肾上腺占位的切除术，免疫组化染色证实患者的肾上腺组织1.HCGR表达阳性，而黑素皮质激素2受体(me1.anocortin2receptor,MC2R)阴性°ChUi等9报道f1例在多次妊娠期间发生CS的患者,在分娩后皮质醉水平和症状迅速恢复正常,肾上腺MRI显示双侧肾上腺结节性增生。在患者第9次妊娠2个月后行左侧肾上腺切除术。实时定量PCR显示，与正常肾上腺组织相比，患者肾上腺组织中1.HCGRmRNA表达增加2倍，雌激素受体表达降低。同时，肾上腺和外周白细胞基因组DNA中1.HCGR-肌动蛋白为1.5,表明存在1.HCGR基因的种系复制。也有体内及体外研究表明，hCG刺激使肾上腺皮质祖细胞转化为1.HCGR阳性表达增生的肾上腺皮质细胞，增加类固醉激素的合成。同时，类固醉激素的前体包括皮质酮、I1.-脱辄皮质醉、雄烯二酮的水平也在长时间hCG剌激F升高，导致患者的临床症状更严重口41°但是，关于1.HCGR在肾上腺皮质组织中异常表达的分子机制目前尚不清焚。2.2 ACTH分泌增加ACTH被认为在妊娠诱发的CS中作用较小，因为ACTH水平相对受到抑制，同时MC2R表达下调。但妊娠后胎盘分泌ACTH,使得部分患者ACTH检测在正常范用，进而剌激肾上腺腺痛MC2R表达，导致皮质醇生成和分泌增加22。分娩后，予以ACTH1-24类似物刺激后，皮质醇较基线明显升高，而予hCG或促性腺激素释放激素(gonadotropin-re1.easinghormone,GnRH)刺激后皮质醇的水平变化不明显,证明妊娠诱发CS是由ACTH诱发220如分娩后患者皮质醉仍明显升高，则考虑妊娠合并CS,需要进行定位诊断明确致病灶。2.3 其他可能的机制妊娠期间，胎盘产生的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-re1.easinghormone,CRH)、胰岛素样生长因子2(InSUIin-IikCgrOWthfaCtor2,IGF-2)和雌激素增加，作用于肾上腺组织异常表达的CRH受体、IGF-2受体和雌激素受体，进一步剌激肾上腺分泌过多的皮质醉，这些也可能是妊娠诱发的CS发痛的分子机制15,19o03诊断妊娠期间诊断CS存在很多难点：(1)正常妊娠女性的临床表现和体征可与CS重强。孕期由于胎盘分泌ACTH和CRH两种激素，刺激下丘脑垂体-肾上腺轴产生皮质静。同时，在妊娠后皮质类固醉结合球蛋白也升高。所以，孕期存在生理性的皮质酹升高，从孕中期开始，并在孕木期达到峰值，血皮质静浓度可以高于非孕期水平23倍。（3）妊娠女性在检杳与治疗上存在较多禁忌，地塞米松抑制试验在妊娠患者中应用受限。妊娠期地塞米松对皮质静的抑制不明显，口胎盘分泌的ACTH不受地塞米松抑制，故区分ACTH依赖性或非依赖性较困难23。以匕因素增加了妊娠期间CS的诊断难度。当妊娠期女性出现“高血压、瘀斑、肌肉无力”三联征时，应考虑到CS24o需进一步完善血清皮质醇方律、24h尿游离皮质醉、ACTH,有检测条件的医院可进步完善午夜唾液皮质醉检测。患者血皮质醇分泌节律消失，24h尿游离皮质醉升高3倍以上（或午夜唾液皮质酣超过妊娠期参考范的）,可诊断CSC如患者ACTH明显降低，建议先完善肾上腺B超检杳，或在孕中期完善肾上腺MR1.平扫检杳；如患者ACTH升高，可在孕中期完善垂体MRI平扫以及上述肾上腺影像学检杳。妊娠诱发CS尚无明确的诊断标准，患者的生化多数为血皮质醇、24h尿游离皮质静升高3倍以上，分泌节律消失，而ACTH水平明显降低,即非AeTH依赖性CS12。患者的肾上腺影像学检查可无异常,部分患者有单侧或双侧肾上腺增生或腺病Ho如果患者在既往妊娠过程中彳高皮质醇血症的生化和临床表现，且终止妊娠或分娩后症状自发消失、血皮质醉水平恢复正常,则高度怀疑妊娠诱发CSoAndreescu等13报道，在分娩后分别给予妊娠诱发CS患者0.1mgGnRH和10000UhCG刺激后,患者血清皮质群水平较基线升高111%和113%。1.i等12也报道r1例妊娠诱发CS的患者,在产后6个月予外源性100OOUhCG兴奋试验后，患者血清皮质解水平较基线升高85%。因此，分娩后GnRH和（或）hCG兴奋试验可作为妊娠诱发CS的诊断方法，阳性反应通常定义为剌激后血皮质醉水平较基线升高大于50%1304治疗妊娠合并CS的患者，如症状明显、定位诊断明确，首选在孕中期进行手术治疗，术后需要对患者进行肾上腺皮质功能不全的管理和治疗1.25-26o对于存在手术禁忌证的患者，可予药物治疗270而对于妊娠诱发CS患者，鉴于其不同于妊娠合并CS发的病机制，并不推荐在孕期手术治疗。如患者症状轻微、皮质醇升高不明显，可密切观察，通过控制合并症，进行保守治疗和管理。对于严重高皮质醉血症的患者，可在妊娠中晚期给予药物治疗。可选择的药物包括美替拉酮（甲毗阳），卡麦角林，丽康映，赛庆嚏15o现有的数据大多基于病例报告，因此仍应谨慎使用。结合现牙文献报道，对于妊娠诱发CS患者的药物治疗首选美替拉酮2-14。美普拉朗通过抑制110-羟化酣，可以很好地控制皮质醇增多症，但I1.-脱辄皮质酮的积聚可能会使高血压恶化，从而增加先兆子痫的发生率28。此外，美替拉酮也可通过胎盘屏障，可能影响胎儿肾上腺类固醇激素的合成口3,16。对于症状明显，继续妊娠风险高的患者,则建议终止妊娠13。由于患者可能出现多种严重合并症,治疗应采取多学科诊疗模式，为患者制定个体化的治疗方案和随访计划,减少母体和胎儿不良结局的发生。但是，妊娠诱发CS和妊娠期间发生的CS往往在患者初次妊娠时难以区分，治疗方式的选择非常棘手。对于临床症状严重、药物控制不理想的患者，如果为非ACTH依赖性CS（或者ACTH虽未被抑制，但患者垂体无占位），且合并单侧肾上腺腺瘤，在排除禁忌证后，可考虑在妊娠中期行肾上腺占位切除术，以达到迅速缓解高皮质解血症带来的严重并发症。05殖访疑诊妊娠诱发CS的患者应在分娩后13个月复查血皮质醉、24h尿游惠皮质醉及AeTH。如果生化指标降至正常或较前明显下降，则高度怀疑妊娠诱发CS的诊断。如果皮质醉水平无明显卜.降，筋完善地塞米松抑制试验、垂体增强MRI及肾上腺增强CT等重新进行定位及病因诊断。对高度怀疑妊娠诱发CS的患者，可进行GnRH和（或）hCG兴奋试验，如刺激后血清皮质醇明显升高，则支持妊娠诱发CS的诊断12-13。对于诊断明确的患者，需要给予生育指导。因再次妊娠可能仍会诱发CS,故对于前次妊娠期间症状明显、合并症较多的女性，建议做好避孕措施.如对生育仍有较大需求的患者，需要充分交代妊娠风险，在严密监测卜.妊娠，以便尽早的诊断和干预.综上所述，妊娠诱发CS非常罕见，但严重威胁母体和胎儿的健康。内分泌科医生应认识该疾痛，对可疑患者进行早期筛查与诊断，根据患者的严重程度在妊娠期间给予个体化的治疗策略。对高度怀疑妊娠诱发CS的患者，可在产后完善GnRH和（或）hCG兴奋试验确诊，并对确诊患者给予孕前咨询和生育指导。