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早发性胃癌的研究进展2024摘要早发性胃癌（EOGC）是指发病年龄较为年轻的胃癌。EOGC分化较差,恶性程度较高°遗传物质和环境暴痛因素可能是胃癌早发的主要原因。延长EOGC患者的生存期和提高患者的生活质量是我们未来主要的研究目标。本文将从EOGC的临床病理学特征、分子遗传学、微生态环境、预测方法、治疗方案及预后等方面阐述目前EOGC的研究现状与进展，并探讨未来的研究方向。胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，通常发病年龄在5580岁1。早发性胃癌（Car1.y-OnSetgastriccancer,EOGC）是指相较于老年胃癌患者人群，发病年龄更年轻的目癌人群。但目前对于该类人群的年龄界定尚不明确。有研究将年龄限制在40岁2;也方将年龄限制在50岁或（45岁4。其与老年胃瘤在临床病理学特征、遗传物质、微环境以及治疗方案等方面存在差异。本文将重点阐述EOGC目前的研究进展，并进行未来展望，以期能够为后续EOGC相关研究的开展提供指引，为临床诊治提供参考。一、EoGC临床病理学特征1.EOGC的性别特征：有些回顾性研究表明，在EoGC中女性患者比例高于正常胃癌患者，而有些研究结果却相反C1.awniczak等的研究结果显示，在40岁和40岁胃混人群中，女性在较年轻患者中富集。Kist等的回顾性研究根据年龄白.分位数对胃腺癌组织学亚型的相对分布进行分层，选择该研究人群最年轻的20%定义为EoGC,EoGC组中位年龄为53岁；结果显示，EOGC组女性患者比例显著低于晚发型患者（43%比45%,P0.001）oQu等的项关于年龄40岁的EOGC临床稿理特征的研究表明，EOGC组患者和对照组患者均以男性为主，但女性在EoGC组中占比较对照组高（47.32%比23.53%）。RomPen等的一项同顾性研究中，年龄50岁的早发性胃腺癌女性比例较晚发性胃腺癌女性比例高（51.9%1.t38.4%,P=0.005）o刘靖栋等7）的一项单中心胃癌专病数据库的I可顾性研究中，将年龄45岁者定义为EOGC,该研究采用简单随机抽样方法将EoGC与非EOGC按1：2比例分组,结果显示，相比非EOGC胃癌患者，EOGC组以女性为主（59.1%比27.8%,P0.001）o分析EOGC与晚发性胃癌（1.ate-onsetgastriccancer,1.OGO的不同研究中，女性占比不一致的现象，可能是由于各研究对于EOGC的定义不同，其次是由于研究中包含的胃癌病理类型不同，但探讨性别对于EOGC的差异性更可能因于胃癌不同的危险因素。首次分娩年龄较大（35岁）、缺乏哺乳史和未生育与目旃风险增加显著相关8;这提示雌激素可能在EOGC的发生发展中发挥作用。除此之外，吸烟史也是胃癌的危险因素9;而男性在吸烟史上发生率较女性高，这也可能是部分研究性别与EOGC发生结论不一致的原因。2.EOGC的病理学特征：EOGC在某些分子表达上与其他癌肿存在差异性。Kim等10证明，EOGC与1.OGC目旃组织的DNA损伤反应标志物表达存在明显差异；EoGC组织中，H2AX阳性率显著高于1.OGC,IfiJMRE1.1.阴性率和RAD51C阴性率显著低于1.OGC。HER2在不同年龄阶段胃癌患者中表达程度存在型异，EOGC的HER2扩增和过表达频率低于1.OGCUI-121。而刘靖栋等的研究表明，HER2阳性比例差异无统计学意义；此外，EoGC中C1.aUdin18.2阳性率较高。这些为胃癌的治疗提供了新的治疗靶点，为个体化治疗提供可能，3.E0GC的1.aUren分型、TNM分期以及组织学分化程度：多项研究表明，EoGC患者中1.aUrCn分型弥漫型比例高，印戒细胞癌发生率明显高于1.oGC,分化程度较低，侵袭性及转移性更强。QU等的研究结果显示，EOGC组印戒细胞癌发生率明显高于1.OGC(21.13%比8.51%,P<0.001),低分化腺癌在EOGC组中明显更常见(84.78%比64.11%,P<O.OO1.)oPoCUrUI1.等13进行的多中心回顾性研究表明，EOGC中大多数肿瘤为弥漫型肿瘤，78.3%为晚期。刘靖栋等7的研究表明，EOGC中低分化或未分化比例更高(93.9%比74.5%,P<0.001),1.aUren分型弥漫型比例高(40.4%比159%,P<0001),远处转移比例更高(7.1%比2.8%,P=0014)。另彳研究表明，EOGC更常转移到区域淋巴结(pN+:67.4%比55.3%,P=0.012)和远处淋巴结(PM+:23.3%比12.0%,P=0.001),并且分化较差(G3/G4：91.1%比67.2%,P<0.001)3o综匕所述，EoGC分化程度较低，恶化程度较高且具有较强的侵袭性，在病理学特征、组织学特征上具有较为明显的差异性。建议将其视为一种相对独立的肿痛进行探究，可能更力.助于制定基于本人群获益更大的预测及治疗方案。目前学界尚未制定具体的EOGC定义及治疗方案，后续需要更多前瞻性研究和合适的分层方法来进行探究。二、EOGC的分子遗传学特征EOGC患者由于发病年龄较早，有告暴露作用时间相对较短，遗传物质可能起到索要作用。相比1.oGC患者，EOGC患者更具有基因组稳定性，并且微卫星不稳定性高的比例较低，错配修更基因缺陷比例较1.OGC低14,7。POCUrUn等13的研究表明，EOGC具方明髭的遗传异质性；部分EoGe为遗传性弥漫性胃癌，其与种系突变关系密切；其中CDH1.和TP53等突变较为常见。除此之外，CTNNA1.失活突变也是胃癌易感性的罕见原因15。除了遗传性弥漫性胃癌，其他EOGC患者的遗传物质分子特征与目癌患者或1.oGC患者存在差异。CDH1.和TP53是在EoGC中较为常见的体细胞突变。CDH1.是编码E-钙黏蛋白的抑癌基因，E-钙黏蛋白是一种重要的跨膜糖蛋白，参与调节细胞黏附、信号转导和维持正常组织结构。CDH1.缺失诚少r细胞黏附，有利于肿痛侵袭，这可能是EoGe患者侵袭程度高，弥漫型占比较大的原因16。CDHI突变可以激活下游致癌信号通路，如Wnt/B-catenin通路。SAoJoSe等17证明了位于CDH1.卜游的调节元件除调节CDH1.表达外，还影响细胞转录组和相关信号通路的染色质网络。韩国的一项研究对样本进行了全外显子组和RNA序列分析，结果显示，早发性弥漫型胃癌中含有CDH1.或TGFBR1.体细胞突变的比例更高；其中，女性人群中体细胞CDH1.和TGFBR1.突变率相对较高，这可能是女性在EoGC中占比较高的原因之一"8。也有研究显示，EOGC中存在6个显著突变其因CDH1、TP53、BANP、MUC5B、RHoA和AR1.D1.A,与其他队列(主要为晚发性)患者有不同的突变景观19。这提示，相比从蛋白质水平上检测关键突变候选基因而言，从mRNA表达水平检测突变基因更为有效。TP53突变对胃癌的发生发展起重要作用。TP53和CDHI同时缺失的患者来源类器官已被证明可形成席度侵袭性肿痛，并且其突变可能受胃肠道微生态影响。研究表明含融化合物的代谢或幽门螺杆菌引起的相关炎性反应以及饮食改变可能会导致TP53基因的过度突变20。除了常见的种系突变位点，仍有其他突变位点。对20例既往未发现种系突变的EOGC患者进行种系样本的全外显子组测序(WES)(211，：,APC、FAT4、CTNND1.和T1.R2是主要的差异表达元素，它们分别在遗传性癌症综合征、肿瘤抑制、细胞黏附和幽门螺杆菌识别中发挥作用。这表明R期胃癌的发生发展是个豆杂的过程。生活方式的改变或微生物调打都有可能促进突变位点发生突变后，通过调节下游元件影响信号通路来参与目粕的发生发展。我们既能从遗传学分子微观层面对其进行干预，也可通过调整生活方式等宏观层面对其干预。除了基因突变，表观遗传学芽异也存在于EOGC与1.oGC中。基因启动子中的异常DNA甲基化在胃癌的致癌作用中起关键作用，甲基化数量可以调控癌基因激活或抑癌基因抑制导致癌症。一项回顾性研究表明，EOGC和老年胃癌患者的全基因组甲基化模式存在明显差异22。经过疑症基因组图谱(TCGA)数据库的分析验证表明，3个CpG位点(cg1.1037477xcg1.9461320和cg00459845)的甲基化与胃脂患者诊断年龄显著相关，而CgIIo37477的甲基化水平与EIF4E表达呈显著负相关。EIF4E参与PI3K-AKT信号转导通路，CgI1.O37477的高甲基化可能调控EIF4E的表达，从而使PI3K-AKT通路失调，参与胃癌的进展并调控预后22。综上所述，EOGC在遗传物质层面具有特征性，通过突变及表观遗传学修饰来调控细胞黏附、肿痛抑制以及炎症作用等多种信号通路参与胃癌的发生发展。关注基因突变及表观遗传学，我们能更好地结合转录组学以及蛋白质组学，对其遗传物质景观进行进一步探索。但由于队列的不同及遗传物质的差异性，不同研究中常见的突变存在差异性。目癌的发生发展受到遗传物质和环境暴露的共同调节，遗传物质同时又受到环境暴露的影响，这使得胃癌的发生发展更为复杂。期待未来有更多对EOGC的分子遗传学特征的探索，实现基因层面对胃癌发生发展、治疗反应以及预后进行预测并探索更多治疗方案，三、EOGC与微生物环境暴露可能是EOGC的发病诱因遗传物庾及病理特征在中老年时突然改变的可能性较低，这表明笠穿人类生命活动始终的环境暴薄因素在EOGC中起重要作用.E0GC发病率升高与现代的生活方式有重大关联。研究表明，体质指数与胃癌诊断时的年龄呈负相关23吸烟等不良生活方式及肥胖和糖尿病等代谢疾病可能会影响胃癌发病率。代谢通路的异常改变使得炎症相关通路及身体免疫状态发生改变，从而促进肿瘤的发生发展。微生物作为人体共生体，是人体重要的环境暴雷。更有研究表明，饮食、饮酒、吸烟、肥胖等可影响微生物组成，微生物蛆在人类生命早期过程中影响代谢活动及免疫状态124。目前研究表明，微生物在胃癌发生发展中起重要作用25-26。其中，幽门螺杆菌已于1994年被国际癌症研究机构和世界卫生组织列为I类致癌生物因子。幽门螺杆菌感染加速了胃从萎缩性胃炎进展到肠上皮化生，最终发展为胃癌的过程。背年人中，幽门螺杆菌感染的比例较高25。但仍有少部分未感染幽门螺旋杆菌的EOGC患者。一项应用高通址测序技术评估幽门螺杆菌未感染早期目腺癌的研究表明，APC在未感染的胃腺癌中反复突变26。胃癌的发生发展与胃微生物组的生态失调相关，幽门螺杆菌的定植与胃微生物组的生态失调也相关27。有研究探究目痼患者中发病年龄与肠道菌群之间的相关性，结果显示，EoGe患者和1.OGC患者肠道菌群的多样性可能存在差异，而其组成成分存在明显差异，两类人群均与他康个体间存在特定的菌属紫异28。真菌和病毒等在胃癌的发生发展中也起着重要作用CDoh1.man等29证实，几种念珠曲属在多个胃肠道部位肿瘤样本中富集；与正常组织相比，念珠菌在胃肿瘤样本中明显富集；肿篇相关念珠菌DNA与较低的生存率之间存在潜在关联。该研究提示，念珠菌与幽门螺杆菌定植模式相似，可能存在互斥作用，念珠菌感染的肿痫组织可能不会被幽门螺杆菌同时定植。目前研究表明，病毒在胃癌的发生发展中也起到了一些作用，例如，EB制毒能够促进细胞增殖并诱导胃癌中的迁移和侵袭30。但有研究显示，EOGC与非EOGC的EB病毒阳性率差异无统计学意义7。这可能与不同的研究队列相关。综匕所述，微生物群在癌症的发生发展中起着重要作用，作为主要的共生体，微生物自身的代谢过程及代谢产物会对宿主造成影响，参与人体营养物质等的代谢，调节炎症反应，影响免疫活动。微生物会影响患者分子表达及突变，EOGC在分子遗传学上具有特征性，这表明特定的微生物可能会影响遗传物庾，从而促进EOGC的发生。目前已有大量研究表明，微生物在胃癌的发生发展中起重要作用，但针对EOGC人群的研究较少。微生物学应该与分子遗传学和病理学等学科相整合，探索环境暴露、微生物与EoGC间相互作用，明确EOGC微生物特征，从而利用饮食、生活方式、益生菌、抗生素或其他生物治疗方式制定有效的预防策略或个体化精准治疗方案。四、EoGC的早诊手段我国建议45岁以上人群定期行消化内镜检杳31;而年轻人较少定期行内镜检查，这可能是EoGC分期较晚的原因,EOGC中特殊的遗传性弥漫性胃癌通常表现为早发性印戒细胞癌。对于遗传性弥漫性胃瘠且CDH1/CTNNA1变异的个体，指南建议可以行预防性全胃切除术32。但由于行该手术治疗后存在发生术后长期并发症的可能以及康复过程中面对的风险较大，需要专业团队来进行长期随访并评估患者的身体心理健康情况33。部分人群倾向延后手术时间，这需要专业的内镜医师进行定期评估，以此来达到早发现、早诊断、早治疗的目的。随机活检可增强印戒细胞癌的早期监测效力，并作为杷向活检监测遗传性弥漫性胃癌的补充手段34。建议通过信息化及机器学习建立有效的顼测模型，对高危人群进行定期监测，及时预警，建以行效预防策略。检测肿瘤循环DNA等也可以实现目痼的早期诊断，但其对于EOGC的诊断效率亟待更多的实验验证。五、EoGC患者治疗方案及预后既往研究表明，肿瘤TNM分期、病理类型、患者的体能状态、治疗方案的不良反应以及患者的躯体情况共同决定了患者的治疗方案35。鉴于EOGC的特殊性，其诊疗仍需进一步探索并形成规范。目前手术治疗仍是EoGC患者的首选治疗方案，对于可切除的EoGC患者，根治性切除术对患者预后受益较大。综合治疗对EOGC患者的获益情况并不明确"1.iU等36的单中心回顾性研究显示，EOGC患者根治性切除组的5年生存率(52.1%)远高干非根治性切除组(3.8%)0单独接受手术治疗的患者生存率优于接受非手术治疗的患者37。相较于1.OGC患者，相同的治疗方案对两种人群的预后也存在些差异。1.iu等38的回顾性研究表明，当基线特征相匹配时，行根治性胃切除术的年轻胃癌患者的顶后不差于老年患者。但Chu等39发现，根治性胃切除术后者年组胃癌患者的病死率高于老年组患者(42.5%比325%,P=0.039);青年组中位生存期及1、3、5和10年总体生存率均低于老年目癌患者；较小年龄是胃切除术后胃癌患者总体生存的独立危险因素。在未行胃切除术的目癌患者中，老年患者与较年轻患者之间的总体生存存在明显差异【121Wang等40探讨了免疫检杳点抑制剂联合治疗在不同年龄转移性胃肠道癌患者中的疗效和安全性，结果显示，与中老年患者相比，年轻患者的疾病控制率较低。对于转移性EOGC患者，仍建议其应尽可能行姑息性目切除术治疗。目前有研究表明，姑息性胃切除术可使该部分患者获益41。通过探索造成两种人群治疗效果差异的原因，或许能发掘出更有益于EoGC患者的治疗方案。目前认为，对于较为年轻的患者，放化疗、靶向治疗以及免疫治疗等治疗方案的获益可能大于其不良反应带来的身体损告。与奥沙利钠相比，晚期不可切除胃癌的年轻患者可以从含彳紫杉醉的一线化疗中获益更多(P=0.0511),但差界未达到统计学意义12。而EOGC患者对放疗的敏感性可能较差。Zhang等37的回顾性研究表明，手术联合放疗或化疗与手术联合放化疗患者的生存时间差异无统计学意义(中位OS:41个月比45个月，P=O.184);对于印戒细胞癌患者来说，单纯手术治疗优于联合放疗或化疗，患者没有通过联合治疗而额外获益研究表明，化疗和术中放疗分别是青年胃癌患者总体生存和肿瘤特异性生存较弟的危险因素42。这与设想相悖，提示我们要考虑其病理特征来制定治疗策略。另项同顾性研究也表明，与单独化疗相比，辅助放疗联合化疗并不能改善患者总体生存12。这可能是因为印戒细胞癌对放化疗不敏感。但对于IV期的EoGC患者，非手术治疗可能会提供更优的预后获益。综H,目前我们需要通过更细致的分层研究来探索不同治疗方案对于EoGC的疗效及预后影响，关注不同治疗方案的不良反应，以及生活质应和心理健康，为EOGC的系统性、个性化治疗方案以及随访复杳方案提供依据。六、总结EOGC具彳分化程度低、侵袭能力强、弥漫型分型比例高等特点。由于EOGC发病年龄较低，遗传物质及环境因素暴绿可能是重要的诱因C遗传物质突变及表观遗传的改变是EOGC由:耍的分子遗传学特征。微生物、饮食、吸烟等综合环境暴露因素在胃癌中发生发展起重要作用。肿相的发生发展是复杂的。现有研究大多数是回顾性研究，这容易产生偏倚从而对结论准确性造成影响。对于EOGC,期待方更多严谨的前略性试酷的开展，对其临床及病理学特征进行探究；期待更多研究关注吸烟、饮酒、肥胖以及肠道微生物等生活综合因素暴露对于EOGC的影响；期待结合转隶组学和蛋白质组学对患者遗传物质景观进行探索，以期发现更有意义的预测靶点，探索新的治疗策略，减少治疗不良反应，制定三级预防策略。