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临床综述：非酒精性脂肪肝临床综述：非酒精性脂肪肝2015-06-2607:35来源：香园作者：1.ynne字体大小-1+、概述非酒精性脂肪肝(nona1.coho1.fatty1iverdisease,NAF1.D)是最常见的肝脏疾病，其流行率约为25240%,与肥胖和糖尿病呈同步增长。如何识别共病和死亡风险增加的患者特别重要，但对于如此浩大的NAF1.D患者群体进行肝活检并不现实。关于非酒精性肝病的描述最早见于1980年，依据组织学将其分为两类：1 .非酒精性肝病，包括独立的脂肪变性伴随或者不伴随轻度的非特异性炎症。2 .非酒精性脂肪性肝炎，与前者最大的差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化，被认为是NAE1.D一种进展性的亚型。近期JAMA发表的一篇系统综述，综合了目前已有的全部证据,对NAF1.D进行了具体总结。二、病理生理学非酒精性脂肪肝炎是由包括代谢、基因、环境和肠道微生态等多种机制调控的困难疾病，脂肪变性为必需条件，但为何有些患者出现非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者却仅仅表现为脂肪变性，这些特殊机制尚未阐明。内脏脂肪组织产生变更脂肪和糖代谢的多种信号，导致肝脏脂肪沉积，产生促炎症环境，从而引起肝脏和其他组织细胞的损伤。一系列的损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白反应失调、脂毒性和凋亡途径导致肝脏进行性纤维化，有些患者甚至出现肝硬化和肝细胞肝癌。三、重症患者的评估、诊断和识别NAF1.D患者中，绝大多数无症状或仅有非特异性症状如乏力，有些会出现右上肢难受。因此NAF1.D的诊断常常在其他不相关症状而进行的影像学检杳中偶然发觉。查体通常也无特殊发觉，但是向心性肥胖和肝大多见。一旦发展为肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母头状态等体征可能出现：失代偿的患者则更加严峻，还会出现其他体征如腹水、黄疸、指甲变更（特里或林赛甲）、脾大或者扑翼样爱颤。由于缺少牢竟的诊断或验和筛查方法，缺少对病情进展风险的评估，导致很多病例在进展为肝硬化时才被发觉。因此临床医生须要警惕。NAF1.D患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比单纯性脂肪肝的患者进展为肝硬化的可能性更大。出现代谢综合征表现的患者（主要为向心性肥胖、高血压、胰岛素反抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白）与非酒精性脂肪肝炎的发生风险正相关。两个大型队列探讨发觉，在大于50岁合并糖尿病或肥胖的患者中，66%肝活检提示.酒精性脂肪肝炎伴严峻的纤维化。虽然代谢因素与疾病严峻程度相关，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病进展率仍差异较大，有些几十年进展较慢，有些则在5年甚至更短的时间内出现严峻纤维化或肝硬化。四、A1.T作为非酒精性脂肪肝炎的标记物虽然持续A1.T上升可能与疾病进展风险增加有关，但是病情较重的患者常常肝腑正常。A1.T异样在诊断非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特异性分别为45%和85%0非酒精性脂肪肝炎的患者A1.T上升可能与胰岛素反抗和肝内脂肪成分增多有关，然而A1.T正常的患者疾病进展的风险与A1.T异样患者类似。糖尿病且A1.T正常的患者中，NAF1.D和非酒精性脂肪肝病的发病率也很高（76%和56%）»基于目前广泛接受的界限值，30%-60%的患者有经活检证明的非酒精性脂肪肝炎患者A1.T正常。通常，A1.T>1.5倍正常上限值作为临床试验的入选标准，因此1.T>60IU1.可以帮之识别非酒精性脂肪肝炎的高风险人群。然而，目前的肝功能正常值好像太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已经被提出，但是尚未实施。1 .肝脏脂肪变性的无创性评估超声是比较经济的诊断方法,当脂肪变性超过30%时,超声诊断的敏感性为93%,假如脂肪变小于30%时,敏感性差。新的超声诊断技术可以量化肝内脂肪，或许可以克服这一困难。对于轻度脂肪肝患者，CT并不能实质性地提高诊断的敏感性，反而增加了医疗成本，且患者要接受射线辐射。MRI可以检测出5.56%的脂肪变，精确性达100乐但是价格较贵，可行性差。采纳牢靠的参数计算脂肪肝指数（如BMI、胺国、甘油三酯水平）作为预料分析或许可行。美国利用国家健康和养分服务部门数据开发的US脂肪肝指数，将超声作为诊断标准（30%）进行了比较，总的敏感度和特异度为62%和88%,阳性似然比为5.2,阴性似然比为0.43。用于解除诊断，将V1.O作为阴性则敏感性为86%,特异性为48%,阳性似然比为1.7,阴性似然比为0.28。2 .非酒精性脂肪性肝炎的无创性评估目前的技术可以充分测量肝脏脂肪变，然而更多临床相关和具有挑战性的是识别小.酒精性脂肪肝炎的患者。影像学检查最大的不足在于不能区分单纯的肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎。MR1.技术的进展可能解决这一问题。虽然在某些临床状况下，A1.T和AST的上升有肯定特异性，但是敏感性确定了肝海指标不能够识别非酒精性脂肪肝炎的患者。在代谢综合征的患者中，假如超声检查提示肝脏脂肪变（不论肝酶的状况），则发生非酒精性脂肪肝炎的风险增加。几项探讨试图用几个单独或联用的临床和试验室参数对酒精性脂肪肝炎进行无创性诊断。然而，目前的探讨数据都仅限于有限的缺乏同质性的探讨中。在临床和试验室参数中，探讨最多的是细胞因子18,其是caspase-3介导的肝细胞渊亡的降解产物。细胞因子18和其他标记物联用可进一步提高诊断价值，但是须要在更大的队列中证明。一项多中心队列探讨发觉，细胞因子18的诊断敏感性和特异性分为58%和68%。目前最有希望的标记物仅局限用于临床探讨，缺少取代肝活检所应当具有的精确性。新的标记物应当具备以下几点：1.可在不同人群中获得证明；2.可用于长期评估；3.精确测量治疗的效果。由于目前的标记物好用性布.限，肝活检仍是最牢靠的识别酒精性脂肪肝炎的方法。3 .肝纤维化的无创性评估识别和量化肝纤维化的程度特别重要，因为其与患者的临床预后干脆相关。目前已利用临床参数和测量纤维化过程的副产物发展出一些预料模型。其中，NAF1.D纤维化评分(NFS)有相对较高的精确性，可以预料肝病相关的结局。影像学技术也在量化纤维化程度上取得了很大的进步，目前探讨最充分的是弹性纤维化超声和磁共振弹性成像(MRE)o弹性纤维化超声在肥胖和重度脂肪肝患者中的好用价值须要更多证据，MRE比前者更牢靠，但是价格更贵，尚未广泛开展。MRE诊断较重肝纤维化的敏感度和特异度为0.86和0.91。目前的影像学技术对鉴别重度纤维化和早期、轻度纤维化相对牢靠。但是假如在影像学不能区分的状况下，仍须要行肝活检。4 .哪些患者须要进行肝活检？肝活检为有创操作，可导致严峻的并发症。虽然有阴性结果的可能性，但是肝活检仍是对酒精性脂肪肝炎进行诊断和分级的最佳手段。首次肝活检提示非酒精性脂肪性肝炎是进展为肝纤维化的重要预料因素。同样，进展为肝纤维化是肝脏相关不良结局的主要确定因素。因此，诊断非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化对于治疗和预后都有重要意义。无论患者的肝酶是否上升，任何患者怀疑有脂肪变和代谢综合征，或者有代谢方面的危急因素，特殊是糖尿病，酒精性脂肪肝炎和肝纤维化风险较高的患者均应考虑进行肝活检。另外，患者持续肝酣上升大于6个月应当行肝活检进一步评估，特殊是其他伴随疾病（如H身免疫病，血色素镇静病）不能除外的患者。目前对f持续肝筋上升J没有统一接受的定义，但是>15倍正常上限值常常运用。非创伤性的预料评分系统可用于筛选出非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化风险更高的患者。另外，任何试验室证据（如ST1.T>K高胆红素血症、凝血功能异样、血小板削减）或者查体提示进展性肝病，应当进行肝活检解除肝硬化。假如非侵袭性影像学，如瞬时弹性超声或者MRE不能明确诊断的，则应进行活检明确纤维化程度和治疗中可能的获益。假如影像学检查可以明确诊断者，则无需肝活检。假如明确肝纤维化，则须要进行肝衰竭的相关指标检查，并筛查肝细胞肝癌和食管胃底静脉曲张。五、NAF1.D,非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的治疗1.改善生活方式饮食和运动是绝大多数NAF1.D患者最重要的治疗方法。体重减轻的多少与肝组织学改善程度干脆相关。一项饮食干预的前瞻性探讨发觉，肝活检证明的非酒精性脂肪肝炎患者体重.减轻10%,肝组织学改善。一项154例患者的随机探讨中发觉，随机举荐患者进行饮食专家指导的生活方式干预(包括饮食限制和参与每周3次中等强度的熬炼)或者举荐其进行减肥，持续12个月，NAF1.D的缓解率(采纳MRI进行评估)为64%,而为比照组为20%。适合NAF1.D患者的最志向的饮食方案尚未确定，但是数据提示饮食组成很重要。2周的限制碳水化合物的饮食(V20gd)与削减卡路里的饮食(1200-1500Kca1.d)相比,两组体重下降值接近，但是限制碳水化合物组肝脏脂肪下降比例更多。熬炼可以增加心血管健康，削减肥胖、肝性胰岛素反抗，且这些作用不依靠于体重减轻。目前的结论明确提出熬炼能够给NAF1.D患者带来获益。但是熬炼的强度和持续的时间尚无明确定义。不能减重的,患者可以考虑减肥手术，很多回顾性探讨和一项大型的前瞻性探讨通过5年随访发觉，减肥手术可以改善甚至逆转NAF1.D、非酒精性脂肪性肝炎和纤维化。2.非酒精性脂肪肝炎的药物治疗虽然目前尚无美国FDA批准的治疗非酒精性脂肪肝炎的药物，但隙机比照临床试验对部分药物进行了评估。在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎(PIVENS)的治疗探讨中，毗格列酮(30mg)或维生素E(800IU)治疗96周，分别与劝慰剂组进行比较，均证明了肝组织学的改善(主要比较了毗格列酮与劝慰剂，维生素E和劝慰剂，而无喷格列阳和维生素E之间的比较）。一项Meta分析表明，哦格列酮可以改善纤维化。但包括PTVENS试验在内的探讨均未证明这一点。毗格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有证明，但目前没有足够的证据举荐维生素E治疗非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。毗格列朋最常见的不良反应是体重增加，60%-70%的患者体重增加3-5公斤，同时与绝经后骨质疏松有关，并可能增加患者膀胱癌的风险。维生素E被认为是相对无害的，但也有平安问题提出，认为其可能与前列腺癌和出血性卒中的风险增加相关：然而，其也可能削减血栓性卒中。两个小规模的随机临床试验（N=85）证明，己酮可可减可以改善肝组织，包括削减肝纤维化；然而，这些探讨结果须要在更大的样本量中证明。一项2b期随机临床试验（N=283）发觉，奥贝胆酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学，但是其疗效与维生素E相比接近。更重要的是人们担忧奥贝胆酸的'F安性问题，包括癌痒和血脂谱的变更。因此还须要进一步探讨，以确定血脂变更是否对临床存在影响。虽然目前有前途的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物都未获得美国FDA的批准，没有药物证明对超过50%以上的患者有效，但将来仍特别须要该类药物的出现。六、非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治疗大于20%的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中可进展为肝硬化，出现肝硬化后在10年内出现失代偿的比例接近45%,最常见出现症状为腹水。出现肝硬化的患者须要进行肝癌的影像学筛查（如超声、CT或者MRD0首次诊断肝硬化的患者需进行食管胃底静脉曲张筛查和干预。目前仍处在代偿期的患者每2年复查一次，失代偿期患者建议进行肝移植评估。七、预后NAF1.D及非酒精性脂肪性肝炎的患者生存时间缩短，主要死于心血管疾病和恶性肿瘤，其中心血管相关的死亡占主导地位。多种机制为出现此预后供应了合理的生物学说明。NAFI.D的预后与肝组织学特征，是否为独立的肝脏脂肪变，是否为非酒精性脂肪肝炎，是否合并肝纤维化或肝硬化干脆有关。一项合并分析发觉，在15年的随访期间内，孤立的肝脏脂肪变患者约1%死于肝脏相关的缘由，而非酒精性脂肪性肝炎发展为肝硬化者占11%,死于肝病者占7%。一旦诊断为肝硬化，包括血清白蛋白水平、终末期肝病评分和肝静脉压力梯度在内的儿个参数，可以预料肝功能失代偿或发生肝细胞肝癌的可能性。临床上，确定进展风险最大的患者，识别可能在更主动的治疗方法中获益的患者，最终都应当转化为改善患者的预后。以下有关非酒精性脂肪肝（NAF1.D）的描述，错误的是：?饮食和运动是绝大多数NAF1.D患者最重要的治疗方法。B非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中可进展为肝硬化。CNAF1.D及II：.酒精性脂肪性肝炎的患者生存时间缩短，主要死于心血管疾病和恶性肿瘤，其中肿瘤相关的死亡占主导地位。?D无论患者的肝酶是否上升，任何患者怀疑有脂肪变和代谢综合征，或者有代谢方面的危急因素，特殊是糖尿病，非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化风险较高的患者均应考虑进行肝活检