乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展【精品论文】.docx

乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的探讨进展【精品论文】乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的探讨进展作者：小小小【关键词】慢性乙型肝炎肝硬化遗传易感性综述Keywords:hepatitisB,chronic;1.ivercirrhosis;geneticpredispositiontodisease;review肝硬化是一种常见的慢性肝病，乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)是引起肝硬化的主要缘由之一。全球大约有3.5亿HBV携带者，而中国HBV携带者约占全球的1/3,其中约有20%30%发展成肝硬化1,且2%5%的肝硬化患者会发展成肝癌2,这对人们的生命构成了严峻的威逼。因此，阐明乙型病毒性肝炎(简称乙肝)后肝硬化的发病机制，对限制肝硬化和肝癌的发生和发展具有重要意义。随着人类基因组探讨的不断发展，为了进一步阐明乙肝后肝硬化的发病机制，在以往病毒学和免疫学探讨的基础上，一些探讨者着手从乙肝后肝硬化遗传易感性方面开展探讨。由于目前相关探讨仍旧处在起步阶段，基因多态性的检测方法以及候选基因的筛选等诸多问题都须要进一步探讨。故此，笔者回顾了近几年的相关文献，对乙肝后肝硬化遗传易感性的探讨现状进行综述，并就探讨前景予以展望。1肝炎后肝硬化的病因引起肝硬化的缘由很多,病毒感染、慢性酒精中毒、化学毒物或药物等都可引起肝硬化，其中肝炎病毒感染者，无论是病毒基因还是宿主基因的多态性都可能与肝炎后肝硬化的发病有关。1.1病毒基因型乙型、丙型与丁型病毒性肝炎均可发展成肝硬化，主要是由于病毒的持续存在造成肝脏的长期慢性损害所致。其中HBV分为A、B、C、D、E、F、G和H8种基因型3。Guettouche等4探讨发觉HBV对肝脏的损害程度与病毒基因型有关，而病毒基因型的分布可能与地域有关。Norder等5探讨发觉，基因型B和C主要分布在东亚，非洲西部以基因型E为主：而在法国和美国以基因型G较多见6。1. 2宿主基因型人类基因组中大约有3万个基因，其中大部分等位基因具有多态性，包括位于编码区或非编码区的单核甘酸多态性(SingIenUC1.eOtidePo1.ymOrPhiSms,SNPs),其反映了不同种族和个体之间的遗传差异，从而可能导致对不同疾病易感性的差异。有很多探讨者报道了基因多态性与肝炎后肝硬化的关系，其中以人白细胞抗原(human1.eukocyteantigen,H1.A)的探讨较多，现已知19种H1.ADR基因型7和22种H1.ADQB1.基因型8中的部分基因型与肝硬化的发生有关。2肝炎后肝硬化的发病机制病毒持续存在引起的肝细胞广泛变性和坏死，以及各种细胞因子作用于肝内星状细胞(hepaticste1.1.atece1.1.,HSO引起肝内纤维组织充满性增生是肝硬化形成的主要机制。人体的免疫功能在清除病毒和抑制肝纤维化形成过程中起着重要作用，不同个体间SNPs的差异可能影响人体的免疫力。2. 1HBV的清除清除HBV主要依靠细胞免疫，特殊是细胞毒性T淋巴细胞(CytOtOXiCTIymPhOCyte,CT1.),CT1.通过清除UBV感染的细胞和分泌细胞因子来清除HBV9。2.1.1人类白细胞抗原H1.A是人类主要组织相容性红合物(majorhiStocompatibi1itycomp1.ex,MHC)的基因产物。由于MHC分子在个体的免疫调整中起主要作用，因此其在限制个体对疾病的易感性方面亦起到重要的作用。探讨表明，宿主某些特殊H1.A基因型可能与乙肝的免疫病理反应和转归有着亲密关系10。迄今对H1.A基因多态性的探讨结果不一。陈兰羽等11对61例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常人的H1.AA、DRB1.等位基因进行探讨，发觉乙肝后肝硬化患者H1.A02及H1.DRB1.*07.H1.ADRBI*08、H1.DRB1*11的频率明显上升，这可能为上海汉族人乙肝后肝硬化的易感基因。祜红瑞等12探讨河南地区汉族人群62例乙肝后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者H1.ADRB1.的等位基因多态性,未发觉H1.ADRB1.*07、H1.ADRB1*08.HI.ADRBI*11的频率上升，但发觉H1.ADRB1.*12011202等位基因频率在乙肝后肝硬化组中显著上升，推想H1.DRB1.*12011202等位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基因。程元桥等8亦对H1.ADRB1.等位基因多态性予以探讨，选择了106例乙肝后肝硬化患者及108例健康者，结果与以上二者探讨均不相同。推想H1.ADQB1.*0501等位基因可能是湖北地区汉族人乙肝后肝硬化的易感基因，DQB1*0602则为反抗基因。以上探讨结果不同的缘由可能与探讨对象来源不同及样本量的大小有关。另外梁晓华等13发觉H1.ADR7抗原频率在乙肝后肝硬化患者中明显上升，推想H1.ADR7抗原可能与乙肝后肝硬化的发生有关，即H1.ADR7阳性个体感染HBV易发生慢性感染并可能发展为肝硬化。2.1.2白细胞介素10白细胞介素10(inter1.eukin10,I1.10)主要由巨噬细胞分泌，能下调Th1.型细胞因子的表达，是一种强有力的免疫抑制因子和协调刺激分子14,能影响机体对HBV的清除。Miyazoe等15探讨了66例HBV无症状携带者、58例H1.W患者和89例肝硬化患者，探讨I1.101082(AG)、819(T/C).和592(C)3个位点单核甘酸多态性与乙肝后肝硬化的关系，结果表明I1.10(1082/819/592)单倍体ATA在HBV无症状携带者中出现的频率高于肝硬化组，差异有统计学意义，推想I1.10后动子区多态性与乙肝进展有关。此外，EdwardsSmith等16发觉I1.10单倍体T与丙型病毒性肝炎患者反抗干扰素治疗有关。2. 2影响肝纤维化形成的因素转化生长因子1 (transforminggrowthfactor1,TGF1)、肿痛坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、人瘦素以及雌激素等可以通过不同途位引起或者抑制肝纤维化，很多因素能够影响这些效应蛋白功能的发挥，如它们F1.身基因或受体基因中存在的SNPso2.2.1TGF1TGF1是促进肝纤维化形成的一个重要分子，该细胞因子可以通过刺激细胞外基质的表达和沉积、抑制细胞外基质降解等多种机制参加肝纤维化的形成17。杨再兴等18,19为了探讨TGF1基因多态性与乙型肝炎后肝硬化的关系，测定了92名健康比照者和134例肝硬化患者TGF1基因988、800、509、codon10.codon25和codon263位点的单核甘酸多态性。结果显示，TGF1基因800、988、codon25和COdon263位点在所探讨的样本中并不存在基因多态性，这与Kim等20所报道的结果是一样的。而TGF1基因509CT多态性与肝硬化的发生没有亲密关系，但与肝硬化的进展程度相关，该多态性影响肝硬化患者血浆中TGF1的浓度；CodOn1.OTC多态性与肝硬化的发生有明显相关性,而与肝硬化的进展程度无关。依据结果分析，杨再兴等19还发觉509位点和Codon1.O位点等位基因存在连锁不平衡，其单倍型形式主要是CT和TC,其中单倍型CT影响TGF1的血浆浓度，并且与肝硬化的发生有关。2.2.2TNFTNF的产生是受遗传限制的，它是机体炎症应答过程中产生的第1个细胞因子21TNF主要由单核细胞和枯否细胞产生，可促进HSC增生和纤维增生，并与其他细胞因子一起对抗肝细胞生长，阻挡和延缓肝细胞的再生，参加肝硬化的形成和发展。持续高诱导水平TNF可加速病情的进展，体外探讨表明，TNF基因启动子TNF2等位基因与TNF基因转录活性上升有关22,因此TNF2等位基因常被选为肝硬化易感基因的遗传标记。程元桥等23检测106例乙型肝炎后肝硬化患者与108例正常人TNF启动子308G多态性，发觉乙肝后肝硬化患者携带TNF305位点A和G等位基因的频率分布，与正常人之间比较差异有统计学意义。肝硬化患者TNF2/1基因型频率明显高于正常人，且携带TNF308等位基因的频率是正常人的2倍，推想该位点多态性的遗传变异可能与乙肝后肝硬化的遗传易感性存在关联，并对这种效应有加强作用。结合林菊生等24检测结果，更说明白TNF308A等位基因与乙肝后肝硬化的遗传易感性有关。Yee等25也曾经报道过携带TNF基因启动子TNF3(308)等位基因患者在丙型肝炎后发生肝硬化的危急性高5.1倍，认为TNF基因启动子(308G/A)多态性与丙型肝炎后肝硬化的遗传易感性相关。然而，MiyaZoe等15在日本人群中检测了TNF1031(T/C)、863(C)、857(C/T)、308(G)和238(G/A)5个单核甘酸多态性位点，未发觉这5个位点的多态性与乙肝进展成肝硬化有关。2.2.3人瘦素人类瘦素基因定位于染色体7q31.3,在编码区上游启动子区存在多态性。由其编码合成的瘦素不仅在维持机体能量代谢平衡方面发挥重要作用，而且还与肝硬化有着亲密联系。瘦素可干脆或间接影响HSC的功能，通过对HSC功能的调整，可进一步影响肝硬化的发生和发展26o瘦素在肝硬化患者中表现异样，但探讨结果报道不"O王春萍等27和OCkenga等28报道肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平比正常人显著增高，且血清胰岛素水平明显高于正常人，胰岛素敏感指数较正常人降低。此外，王春萍等27还发觉肝硬化患者瘦素基因C2549多态性与空腹血浆瘦素水平相关，并且在肝硬化患者和正常人中女性平均血清瘦素水平均高于男性。但朴云峰等29对健康者和肝硬化患者各21例的探讨发觉,肝硬化组患者血清瘦素水平与健康比照组比较差异无统计学意义，而且在肝硬化组患者的血清瘦素水平性别差异消逝。2.2.4雌激素受体雌激素对肝脏有爱护作用，可抑制肝纤维化的形成30,但是它须要通过雌激素受体介导才能发挥生物学效应。也就是说其最终效应不仅取决于雌激素本身的分泌与代谢，还与雌激素受体的表达与功能亲密相关。谢建萍等31通过检测84例健康者、72例乙肝患者和98例乙肝后肝硬化患者的雌激素受体基因PvuII和XbaI位点的多态性，探讨了这两个位点的多态性与乙肝后肝硬化的关系，发觉雌激素受体基因PP基因型和P等位基因可能是肝硬化发病的遗传易感基因，PP基因型和P等位基因可能是肝硬化发病的爱护基因。Dcng等32也认为雌激素受体遗传变异性与HBV持续感染的易感性有关。3肝炎后肝硬化的并发症大部分肝硬化患者都会出现门静脉高压，然而门脉高压症的形成是一个困难的多因素、多基因参加的病理过程。目前认为一氧化氮(nitrogenmonoxidum,NO)和血管内皮素(endothe1.in,ET)等都与肝硬化门脉高压的形成有关。具有多种病理生理效应的活性氮介质NO是在一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)的作用下生成。程元桥等34探讨发觉诱导型NOS基因启动子969GC多态性可导致该基因启动子功能活性增加，而内皮型NOS基因第4内含子数目可变性串联重复序列多态性与肝硬化门脉高压症形成相关，可能是中国人群门脉高压症的遗传易感性的基因标记之一。ET1能够诱导激活的HSC产生收缩反应，干脆作用于肝局部血管，使得肝血窦直径缩小，肝内血流阻力增加。有学者发觉ET1基因Taq1.多态性和NF基因启动子308GA多态性在门静脉高压的形成过程中可能起着重要的协同作用，是门静脉高压症形成的危急因素35o4讨论对肝炎后肝硬化遗传易感性的探讨，首先须要解决相关基因的筛选和鉴定。迄今为止，筛选的方法主要是基于肝炎后肝硬化的病因和发病学说，人为地选择与肝炎后肝硬化发病相关的少数基因进行针对性地探讨。然而，人类基因组中约有350万个SNPs17.面对如此众多的供选位点，原委哪些基因及其多态性更能准确地反映肝炎后肝硬化的遗传易感性以及对肝硬化发病的影响？采纳更加快速、简便、有效的检测方法显得尤为重要。随着生物学及生物信息学技术的发展，检测基因多态性的方法也在不断地改善。目前已开发的大通量检测技术，如荧光偏振、实时荧光聚合膈链式反应结合探针熔解曲线以及基因芯片等技术，为今后进一步探讨肝炎后肝硬化遗传易感性供应了手段。肝炎后肝硬化是一个全球性的慢性疾病，其分布具有显著的地域性。亚洲以乙肝后肝硬化最为常见，北美、西欧则以慢性病毒性丙型肝炎（简称丙肝）所致的肝硬化为主，乙肝后肝硬化的患者很少，这可能与种族遗传有关。由于种族、地域、环境以及卫生条件和检测水同等的差异，在世界各地造成肝硬化的主要病因也不同。所以，在探讨肝炎后肝硬化遗传易感性的同时，须要加强探讨基因与环境等的相互关系对疾病发生与发展的影响。Renou等36和Thio等37探讨了丙肝患者临床表型与基因型相关的用药选择，证明丙肝患者间H1.A的差异不仅确定了丙肝的发病具有宿主遗传的差别，也确定了不同感染人群对干扰素治疗敏感性的差异。进行乙肝后肝硬化的药物遗传学探讨，可以从分子水平了解患者对药物敏感程度的个体差异，有可能预料肝炎后肝硬化药物敏感性以及药物用量。而且亚洲黄种人群可能有着不同于欧美白种人群的肝炎后肝硬化药物敏感性，特殊是在中国人群中尚缺少类似探讨报道。5展望近年来，随着搜寻技术的不断进步，大量候选基因及其序列信息迅猛增长，为筛选与鉴定肝炎后肝硬化相关基因及其功能探讨供应了基本的手段和快捷、有效的技术平台。我们有理由信任，对宿主遗传易感性的探讨范围和探讨模式将发生巨大的改变。以后必将涉及到遗传因素与其他因素之间的相互作用，包括遗传因素与病毒表型，基因型与疾病表型或证候表型，人种特征，环境因素精确定量等，他们之间的关系也将逐步得到阐明。当前，应当加紧筛选乙肝后肝硬化的易感基因，并深化探讨已经鉴定出的候选基因的功能，以及对药物选择的影响。我们信任，相关性基因的筛选以及功能探讨不断的深化，不仅有助于我们更好地阐明乙肝后肝硬化的病理学机制，也为我们供应了一种探究乙肝后肝硬化诊断和治疗方法的新思路。【参考文献】1YanZH,DengGH,WangYM.dvanceandprospectinresearchongeneticsusceptibi1ityofhosttohepatitisB.ShiJieHuaRenXiaoHuaZaZhi.2005：13(8):10021007.Chinese.晏泽辉，邓国宏，王宇明.乙型肝炎的宿主遗传易感性的探讨进展及前景.世界华人消化杂志.2005;13(8):10021007.2ChoCS.Researchprogressonpathogenesis,diagnosisandtreatmentof1ivercancer.ShiJieHuaRenXiaoHuaZaZhi.2006;14(18):17551761.Chinese.曹志成肝癌的病因与诊疗探讨进展.世界华人消化杂志.2006;14(18):17551761.3SchaeferS.HepatitisBvirus:Significanceofgenotypes.JVira1.Hepat.2005;12(2):111124.4GuettoucheT,HnatyszynHJ.ChronichepatitisBandvira1.genotype:thec1.inica1.significanceofdeterminingHBVgenotypes.AntivirTher.2005;10(5):593604.5NorderH,CourouceAM,Magnius1.0.Comp1.etegenomes,phy1.ogeneticre1.atedness,andstructura1.proteinsofsixstrainsofthehepatitisBvirus,fourofwhichrepresenttwonewgenotypes.Viro1.ogy.1994;198(2):489503.6KatoH,OritoE,GishRG,eta1.CharacteristicsofhepatitisBvirusiso1.atesofgenotypeGandtheirphy1.ogeneticdifferencesfromtheothersixgenotypes(throughF).JViro1.2002:76(12):61316137.7O1.erup0,ZetterquistH.H1.DRtypingbyPCRamp1.ificationwithsequencespecificprimers(PCRSSP)in2hours:ana1.ternativetosero1.ogica1.DRtypinginc1.inica1.practiceinc1.udingdonorrecipientmatchingincadaverictransp1.antation.Tissuentigens.1992;39(5):225235.8ChengYQ,1.inJS,1.iangKH1eta1.AssociationofHI.ADQB1.a1.1.e1.eandthegeneticsusceptibi1.itytocirrhosisduetoHBV.WeiChangBingXueHeGanBingXueZaZhi.2005;14(3):235238.ChinesewithabstractinEng1.ish.程元桥，林菊生，梁扩装，等.DQB1.等位基因多态性与乙肝后肝硬化的遗传易感性探讨.胃肠病学和肝病学杂志.2005;14(3):235238.9WangYG,1.i1.,ChenZP.Re1.ationshipbetweenchronichepatitisBactivityandserumHBVDNcontent.ZhongguoXianDaiYiXueZaZhi.2001;H(IO):102,104.Chinese.王义国，李雷，陈自平.慢性乙型肝炎病变活动与血清HBVDNA含量的关系.中国现代医学杂志.2001;11(10):102,101.10hnSH,HanKH1ParkJY,eta1.AssociationbetweenhepatitisBvirusinfectionandH1.ADRtypeinKorea.Hepato1.ogy.2000：31(6):13711373.11Chen1.Y,ChenJJ,ZhangXY.StudyontheassociationbetweenH1.A,DRB1.a1.1.e1.esandposthepatitisBcirrhosisinShanghaiHan,spopu1.ation.WeiChangBingXueHeGanBingXueZaZhi.2005;14(5):487489.ChinesewithabstractinEng1.ish.陈兰羽，陈建杰，章晓鹰.H1.AA、DRB1.等位基因多态性与上海汉族人乙肝后肝硬化相关性探讨.胃肠病学和肝病学杂志.2005;14(5):487489.12HuHR,JiangHQ,YuZJ.TheassociationbetweenH1.)DRB1.a1.1.e1.epo1.ymorphismandthegeneticsusceptibi1.ityto1ivercirrhosisduetoHBVinHenanHannationa1.ity.ZhongYuanYiKan.2006;33(9):13.ChinesewithabstractinEng1.ish.祜红瑞，江河清，余祖江.河南地区汉族人群乙肝后肝硬化遗传易感性与H1.ADRB1.等位基因相关性的探讨.中原医刊.2006;33(9):13.131.iangXH,YuWJ,HuRH,eta1.There1.evancebetweenhepatitisBafter1ivercirrhosisanda1.Ie1.esH1.ADRB1.¼f)QB1.ZhongguoShuXueZaZhi.2004：17(5):352353.ChinesewithabstractinEng1.ish.梁晓华，于卫建，胡荣花，等.乙肝后肝硬化与H1.ADRB1、DQB1.等位基因的相关性.中国输血杂志.2004;17(5):352353.14RcdpathS,Ghaza1.P,GascoigneNR.Hijackingandexp1.oitationofI1.10byintrace1.1.u1.arpathogens.TrendsMicrobio1.2001;9(2):8692.15MiyazoeS,HamasakiK,NakataK,eta1.Inf1.uenceofinter1.eukin10genepromoterpo1.ymorphismsondiseaseprogressioninpatientschronica1.1.yinfectedwithhepatitisBvirus.AmJGastroentero1.2002;97(8):20862092.16EdwardsSmithCJ,JonssonJR,PurdieDM,eta1.Inter1.eukin10promoterpo1.ymorphismpredictsinitia1.responseofchronichepatitisCtointerferona1.pha.Hepato1.ogy.1999;30(2):526530.17Gewa1.tigJ,MangasserStephanK,GartungC,eta1.Associationofpo1.ymorphismsofthetransforminggrowthfactorbeta1.genewiththerateofprogressionofHCVinduced1.iverfibrosis.C1.inChimActa.2002;316(12):8394.18YangZX,WangH,WanMB1eta1.Associationofpo1.ymorphismsofthetransforminggrowthfactor1genewithHBVinduced1.ivercirrhosis.1.inChuangJianYanZaZhi.2005：23(3):168171.ChinesewithabstractinEng1.ish.杨再兴，王皓，万漠彬，等.转化生长因子1基因多态性与乙型肝炎后肝硬化的关系探讨.临床检验杂志.2005;23(3):168171.19YangZX,WangH,GaoCF,eta1.Effectofpo1.ymorphismoftransforminggrowthfactor1geneonHBVinduced1ivercirrhosis.ZhonghuaYiXueZaZhi.2005：85(15):10211026.ChinesewithabstractinEng1.ish.杨再兴，王皓，高春芳，等.转化生长因子1基因多态性对乙型肝炎肝硬化的影响.中华医学杂志.2005;85(15):10211026.20KimYJ,1.eeHS,ImJP1eta1.Associationoftransforminggrowthfactorbeta1.genepo1.ymorphismswithahepatoce1.1.u1.arcarcinomariskinpatientswithchronichepatitisBvirusinfection.ExpMo1.Med.2003;35(3):196202.21WarzochaK,RibeiroP,BienvenuJ,eta1.Geneticpo1.ymorphismsinthetumornecrosisfactor1.ocusinf1.uencenonHodgkin,s1.ymphomaoutcome.B1.ood.1998;91(10):35743581.22Wi1sonAG,SymonsJA,McDowe1.1T1.,eta1.Effectsofapo1.ymorphisminthehumantumornecrosisfactora1.phapromoterontranscriptiona1.activation.ProcNat1.AcadSciUS.1997;94(7):31953199.23ChengYQ,1.inJS,TianDY,eta1.Studyontheassociationbetweenthepromoterpo1.ymorphismofTNFgeneandcirrhosis.ShiJieGanRanZaZhi.2003;3(3):186190.ChinesewithabstractinEng1.ish.程元桥，林菊生，田德英，等.肿痛坏死因子基因启动子多态性与肝硬化相关性的探讨.世界感染杂志.2003;3(3):186190.241.inJS,ChengYQ,TianDY,ata1.TumornecrosisfactorHI.ADRB1.genepo1.ymorphismandgeneticsusceptibi1.itytocirrhosis.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2002;41(12):818821.ChinesewithabstractinEng1.ish.林菊生，程元桥，田德英，等.H1.ADRB1.和肿痛坏死因子基因多态性与肝硬化的遗传易感性.中华内科杂志.2002;41(12):818821.25Yee1.J,TangJ,HerreraJ,eta1.Tumornecrosisfactorgenepo1.ymorphismsinpatientswithcirrhosisfromchronichepatitisCvirusinfection.GenesImmun.2000;1(6):386390.26CaoQ,1.iJ.Ro1.eof1.eptininthepathogenesisof1.iverdiseaseandmo1.ecu1.armechanismofIeptin,Seffects.ZhongguoYao1.iXueTongBao.2004;20(9):972976.ChinesewithabstractinEng1.ish.曹琦，李俊.瘦素在肝脏疾病中的作用和分子机制.中国药理学通报.2004;20(9):972976.27WangCP,ZhangM.There1.ationshipbetweenC2549Asing1.enuc1.eotidepo1.ymorphismofthepromoterof1.eptingeneandhepaticcirrhosis.1.inChuangNeiKeZaZhi.2006;23(6):394396.ChinesewithabstractinEng1.ish.王春萍，张明.瘦素基因启动子区C2549A多态性与肝硬化的关系.临床内科杂志.2006;23(6):394396.28OckengaJ,BischoffSC,Ti1.1.mannH1.,eta1.E1.evatedboundIcptincorre1.ateswithenergyexpenditureincirrhotics.Gastroentero1.ogy.2000;119(6):16561662.29PuYF,DingBJ,1.iYQ,eta1.Measuringthe1.eve1.ofserumIepininchronic1iverdisease.1.inChuangGanDanBingZaZhi.2003;19(1):2526.ChinesewithabstractinEng1.ish.朴云峰，丁百静，李玉琴，等.慢性肝病血清瘦素水平测定.临床肝胆病杂志.2003;19(1):2526.30ShimizuI,MizobuchiY,YasudaM,eta1.Inhibitoryeffectofoestradio1.onactivationofrathepaticste1.1.atece1.1.sinvivoandinvitro.Gut.1999;44(1):127136.31XieJP,GongXQ,TanDM,eta1.Estrogenreceptorgenepo1.ymorphismsandHBVinduced1ivercirrhosis.ZhongNanDaXueXueBaoYiXueBan.2006;31(3):379382.ChinesewithabstractinEng1.ish谢建萍，龚先琼，谭德明，等.雌激素受体基因多态性与乙型肝炎肝硬化的相关性探讨.中南高校学报(医学版).2006;31(3):379382.32DengG,ZhouG,ZhaiY,eta1.Associationofestrogenreceptora1.phapo1.ymorphismswithsusceptibi1.itytochronichepatitisBvirusinfection.Hepato1.ogy.2004：40(2):318326.33XieJP,GongXQ1TanDM,eta1.Estrogenreceptorgenepo1.ymorphismsandHBVinduced1ivercirrhosis.ZhongNanDaXueXueBaoYiXueBan.2006;31(3):379382.ChinesewithabstractinEng1.ish谢建萍，龚先琼，谭德明，等.雌激素受体基因多态性与乙型肝炎肝硬化的相关性探讨.中南高校，学报(医学版).2006;31(3):379382.34ChengYQ11.inJS,WangWQ1eta1.Thepo1.ymorphismofavariab1.enumberoftandemrepeatsintheendothe1.ia1.nitricoxidesynthasegeneisassociatedwithporta1.hypertensionof1.ivercirrhosisinChinesepopu1.ation.WeiChangBingXueHeGanBingXueZaZhi.2004;13(3):294298.ChinesewithabstractinEng1.ish.程元桥，林菊生，王文琦，等.内皮型一氧化氮合除基因VNTR多态性与肝硬化门脉高压的相关性探讨.胃肠病学和肝病学杂志.2004;13(3):294298.35ChengYQ,WangWQ,1.inJS,eta1.Re1.ationshipofendothe1.in1(ET1)TaqIandtumornecrosisfactor(TNF)genepo1.ymorphismwithporta1.hypertensionin1ivercirrhosis.ZhonghuaGanZangBingZaZhi.2004;12(11):669672.ChinesewithabstractinEng1.ish.程元桥，王文琦，林菊生，等.内皮素1基因TaqI和肿瘤坏死因子基因多态性与肝硬化门静脉高压的相关性.中华肝脏病杂志.2004;12(11):669672.36RenouC,Ha1.fonP,Po1.S,eta1.Histo1.ogica1.featuresandH1.Ac1.ass11a1.1.e1.esinhepatitisCviruschronica1.1.yinfectedpatientswithpersistent1.ynorma1.a1.anineaminotransferase1.eve1.s.Gut.2002;51(4):585590.37ThioC1.,GaoX,GoedertJJ,eta1.HI,ACw*04andhepatitisCviruspersistence.JViro1.2002:76(10):47924797.0123456789ABCDEFGHJKINNOPQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mn。PqrSIUVWxyz0123456789ABCDEFGHIJK1.MNOPQRSTUVWXYZabcdefghiJk1.mnopqrstUVWXyZoI23456789ABCDEFGH1.JK1.MNOPQRSTuVwXYZabCdefghijk1.nInOPqrstuvwxyz0123456789ABCDEFGHIJK1.MN0PQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mnOPqrStUVWXyZOI23456789ABCDEFGH1.jK1.MNOPQRSTuVWXYZabCdefghijkImnOPqrStUVWXyZOI23456789ABCDEFGH1.JK1.MNOPQRSTUVWXYZabCdefghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789ABCDEFGHIJK1.MN0PQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789BCDEFGHIJK1.MN0PQRSTUVWXYZabCdefghijk1.mnOPqrS1.UvWXyZOI23456789ABCDEFGHIJK1.VNoPQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mnopqrstuvwxyzO123456789ABCDEFGH1.JK1.MNOPQRSTUVWXYZabCdefghijkInInoPqrStUVWXyZOI23456789ABCDEFGH1.JK1.MNOPQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789BCDEI'GHIJK1.MN0PQRsTUVWXYZabcdefghiJk1.mnopqrstuvwxyz0123456789ABCDEFGHIJK1.MNOPQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789ABCDEFGHIJK1.MNopQRsTUVWXYZabcdefghijk)mnopqrstuvwxyz0123456789BCDEFGHIJK1.MNOPQRSTUVWXYZabcdefghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789BCDEFGH1.jK1.MNopQRsTUVWXYZabcdefghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789ABCDEFGHIJK1.vNoPQRSTUvWXYZabCdefghijkImnOPqrStUVWXyZoI23456789ABCDEFGHIJK1.MNOPQRSTUMWXYZabCdCfghijk1.mnopqrstuvwxyz0123456789ABCDEFGH1.JK1.MNOPQRSTUVWXYZabCdefghijkImnOPqrStUVWXyZO1.23456789ABCDEFGH1.JK1.