乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展.docx

乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的探讨进展XX年班务工作心得班务工作心得1.建立小组参加竞争模式在课堂中我们总能看到学生主动主动地参加到学习中，每个孩了都非常明确自己的学习任务，在小组学习中，每个孩子都特殊留意小组合作。每一次小组活动后老师都会对小组进行评价，这种评价非常有利于小组进一步的学习激情的调动。每个小组在课堂中总是出现相互追逐的场面，这些小组不正像那些争芳斗艳的花儿吗？它演绎的是五彩的春天。2.对课堂中学生大约有亿HBv携带者，而中国HBV携带者约占全球的1/3,其中约有20%30%发展成肝硬化1,且2%5菌外的肝硬化患者会发展成肝癌2,这恫对人们的生命构成了严峻的威逼。因此，挽阐明乙型病毒性肝炎（简称乙肝）后肝硬片化的发病机制，对限制肝硬化和肝癌的发生和发展具有重要意义。随着人类基因缉组探讨的不断发展，为了进一步阐明乙肝后肝硬化的发病机制，在以往病毒学和免瘗疫学探讨的基础上，一些探讨者者手从乙肝后肝硬化遗传易感性方面开展探讨。由烟于目前相关探讨仍旧处在起步阶段，基因烘多态性的检测方法以及候选基因的筛选等馄诸多问题都须要进一步探讨。故此，笔者峡回顾了近几年的相关文献，对乙肝后肝硬漳化遗传易感性的探讨现状进行综述，并就嘲探讨前景予以展望。1肝炎后肝硬化物的病因引起肝硬化的缘由很多，病毒感祚染、慢性酒精中毒、化学毒物或药物等都/u可引起肝硬化，其中肝炎病毒感染者，无娩论是病毒基因还是宿主基因的多态性都可11能与肝炎后肝硬化的发病有关。病毒播基因型乙型、丙型与丁型病毒性肝炎均隋可发展成肝硬化，主要是由于病毒的持续存在造成肝脏的长期慢性损害所致。其中搐HBV分为A、B、C、D、E、F、G奸和H8种基因型3.Guettou透che等4探讨发觉UBV对肝脏的底损害程度与病毒基因型有关，而病毒基因涕型的分布可能与地域有关。Norder等5探讨发觉，基因型B和C主要分布在东亚，非洲西部以基因型E为主：而渺在法国和美国以基因型G较多见61窝宿主基因型人类基因组中大约有3栩万个基因，其中大部分等位基因具有多态性，包括位于编码区或非编码区的单核昔挤酸多态性(Sing1.enUCIeOt迂idepo1.ymorphisms,S辕NPs),其反映了不同种族和个体之间盹的遗传差异，从而可能导致对不同疾病易服感性的差异。有很多探讨者报道了基因多狭态性与肝炎后肝硬化的关系，其中以人白国细胞抗原(human1.eukocyt螭eantigen,H1.胞的探讨较多窃，现已知19种H1.ADR基因型7吠和22种H1.ADQB1.基因型8厄中的部分基因型与肝硬化的发生有关。2肝炎后肝硬化的发病机制病毒持续存在引起的肝细胞广泛变性和坏死，以及例各种细胞因子作用于肝内星状细胞引起杆活内纤维组织充满性增生是肝硬化形成的主噱要机制。人体的免疫功能在清除病毒和抑制肝纤维化形成过程中起着重要作用，不杏同个体间SNPS的差异可能影响人体的免疫力。HBV的清除消除HBV濯主要依靠细胞免疫，特殊是细胞毒性T淋W巴细胞(CytotOXiCTIymP甥hocyte,CT1.),CT1.通过清氢除HBV感染的细胞和分泌细胞因子来清癫除HBV9o人类白细胞抗原eH1.A是人类主要组织相容性复合物(m僚ajorhiStocorapatibi更Iitycomp1.ex*MHC)的基蕊因产物。由于MHC分子在个体的免疫调篷节中起主要作用，因此其在限制个体对疾镣病的易感性方面亦起到市要的作用。探讨筒表明，宿主某些特殊H1.A基因型可能与蒙乙肝的免疫病理反应和转归有着亲密关系10。迄今对H1.A基因多态性的香探讨结果不一。陈兰羽等11Xt61级例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常舷人的H1.AA、DRB1.等位基因进行13.探讨，发觉乙肝后肝硬化患者H1.AA拳02及H1.ADRB1*07,H1.ADRB1*08.H1.DRB1.*施11的频率明显上升，这可能为上海汉族人乙肝后肝硬化的易感基因。祜红瑞等12探讨河南地区汉族人群62例乙肝镜后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者H1.DRB1.的等位基因多态怦性，未发觉H1.DRB1.*07、H嘘1.DRB1*08.H1.ADRB惑1*11的频率上升，但发觉H1.AD益RB1.*12011202等位基因频修率在乙肝后肝硬化组中显著上升，推想H逃1.ADRB1.*12011202等患位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基箝因。程元桥等8亦对H1.ADRB1等位基因多态性予以探讨,选择了10梓6例乙肝后肝硬化患者及108例健康者烂，结果与以上二者探讨均不相同。推想H呢1.DQB1*0501等位基因可能走湖北地区汉族人乙肝后肝硬化的易感基箪因，DQB1*0602则为反抗基因。以上探讨结果不同的缘由可能与探讨对象艳来源不同及样本量的大小有关。另外梁晓足华等13发觉H1.DR7抗原频率在乙肝后肝硬化患者中明显上升，推想掠H1.ADR7抗原可能与乙肝后肝硬化贩的发生有关，即H1.ADR7阳性个体髓感染HBV易发生慢性感染并可能发展为肝硬化。白细胞介素10白细胞介昼素10主要由巨噬细胞分泌，能下调Th逅1型细胞因子的表达，是一种强有力的免疫抑制因子和协调刺激分子14,能聪影响机体对HBV的清除。Miyazo免e等15探讨了66例HBV无症状携带者、58例HBV患者和89例肝硬化患者，探讨I1.101082（酒/G）、819(170、和59做2(AC)3个位点单核甘酸多态性与卵乙肝后肝硬化的关系，结果表明I1.1戎0单倍体T在HBV无症状携带者中疼出现的频率高于肝硬化组，差异有统计学称意义，推想I1.10启动子区多态性与乙肝进展有关。此外，Edwards十Smith等16发觉I1.10单籽倍体ATA与丙型病毒性肝炎患者反抗干融扰素治疗有关。影响肝纤维化形成睡的因素转化生长因子Mtrans顽forminggrowthfacto崛r1,TGF1)、肿瘤坏死因墩子、人瘦素以及雌激素等可以通过不同啷途径引起或者抑制肝纤维化，很多因素能貂够影响这些效应蛋白功能的发挥，如它们配H身基因或受体基因中存在的SNPs0TGF1TGF1是促进肝0纤维化形成的一个重要分子，该细胞因子蕊可以通过刺激细胞外基质的表达和沉积、萧抑制细胞外基质降解等多种机制参加肝纤井维化的形成17。杨再兴等18,恒19为了探讨TGF1基因多态性阎与乙型肝炎后肝硬化的关系，测定了92峻名健康比照者和134例肝硬化患者TG嗣F1基因988、800、5肪09、COdOnI0、COdon25访和COdon263位点的单核昔酸多态脉性。结果显示，TGF1基因800、988、codon25和COd踮on263位点在所探讨的样本中并不存产在基因多态性，这与Kim等20所卿报道的结果是一样的。而TGF1基嫁因509CT多态性与肝硬化的发生没有亲密关系，但与肝硬化的进展程度相形关，该多态性影响肝硬化患者血浆中TG钟F1的浓度：Codon1.OTC多态性与肝硬化的发生有明显相关性，而柢与肝硬化的进展程度无关。依据结果分析氐，杨再兴等19还发觉509位点竟和Codon1.O位点等位基因存在连锁不平衡，其单倍型形式主要是CT和T妤C,其中单倍型CT影响TGF懒1的血浆浓度，并且与肝硬化的发生有关镂。TNFTNF的产生是轨受遗传限制的，它是机体炎症应答过程中掠产生的第1个细胞因子21。TNF掳主要由单核细胞和枯否细胞产生，可圳促进HSC增生和纤维增生，并与其他细敏胞因子一起对抗肝细胞生长，阻挡和延缓稠肝细胞的再生，参加肝硬化的形成和发展。持续高诱导水平TNF可加速病情H的进展，体外探讨表明，TNF基因侮启动子TNF2等位基因与TNF基眼因转录活性上升有关22,因此TN唧F2等位基因常被选为肝硬化易感基因的探遗传标记。程元桥等23检测10X6例乙型肝炎后肝硬化患者与108例正磴常人NF启动子308GA多取态性，发觉乙肝后肝硬化患者携带TNF彳爰305位点A和G等位基因的频率骄分布.，与正常人之间比较差异有统计学意脱义。肝硬化患者NF2/1基因型频率逵明显高于正常人，且携带TNF3帝08A等位基因的频率是正常人的2倍，鲤推想该位点多态性的遗传变异可能与乙肝后肝硬化的遗传易感性存在关联，并对这蟹种效应有加强作用。结合林菊生等24整检测结果，更说明向TNF30祉8A等位基因与乙肝后肝硬化的遗传易感濡性有关。Yee等25也曾经报道过携带TNF基因启动子TNF3(猫308A)等位基因患者在丙型肝炎后发维生肝硬化的危险性高倍，认为TNF燕基因启动子多态性与丙型肝炎后肝硬化的洋遗传易感性相关。然而，Miyazoe巢等15在日本人群中检测了TNF茬1031(T/C)、863(C弭/A)、857(C/T)、3087.(G)和238(GA)5个单撮核甘酸多态性位点，未发觉这5个位点的嫁多态性与乙肝进展成肝硬化有关。人瘦素人类瘦素基因定位于染色体，在编码区上游启动子区存在多态性。由其编码谯合成的瘦素不仅在维持机体能量代谢平衡符方面发挥重要作用，而且还与肝硬化有若伶亲密联系。瘦素可干脆或间接影响HSC炽的功能，通过对IISC功能的调整，可进爹一步影响肝硬化的发生和发展26。常瘦素在肝硬化患者中表现异样，但探讨桁结果报道不一。王春萍等27和Oc忏kenga等28报道肝炎后肝硬化粗患者血清瘦素水平比正常人显著增高，且窃血清胰岛素水平明显高于正常人，腴岛素匀敏感指数较正常人降低。此外，王春萍等焰27还发觉肝硬化患者瘦素基因C213.549A多态性与空腹血浆瘦素水平相关例，并且在肝硬化患者和正常人中女性平均聊血清瘦素水平均高于男性。但朴云峰等妞29对健康者和肝硬化患者各21例的石探讨发觉，肝硬化组患者血清瘦素水平与美健康比照组比较差异无统计学意义，而且在肝硬化组患者的血清瘦素水平性别差异由消逝。雌激素受体雌激素对肝脏有给爱护作用，可抑制肝纤维化的形成30棒,但是它须要通过雌激素受体介导才能铿发挥生物学效应。也就是说其最终效应不簪仅取决于雌激素本身的分泌与代谢，还与刚雌激素受体的表达与功能亲密相关。谢螃建萍等31通过检测84例健康者、i72例乙肝患者和98例乙肝后肝硬化患较者的雌激素受体基因PVUn和XbaI楣位点的多态性，探讨了这两个位点的多态熔性与乙肝后肝硬化的关系，发觉雌激素受3体基因PP基因型和P等位基因可能是肝犊硬化发病的遗传易感基因，PP基因型和彤p等位基因可能是肝硬化发病的爱护基因悟。Deng等32也认为雌激素受体车遗传变异性与HBV持续感染的易感性雯有关。3肝炎后肝硬化的并发症大儿部分肝硬化患者都会出现门静脉高压，然芜而门脉高压症的形成是一个困难的多因素劭、多基因参加的病理过程。目前认为一氧棕化氮和血管内皮素等都与肝硬化门脉高压俊的形成有关。具有多种病理生理效应的计活性氮介质NO是在一氧化氮合醉的作用糠下生成。程元桥等34探讨发觉诱导爷型NOS基因启动子969GC多态崎性可导致该基因启动子功能活性增加，而枇内皮型NOS基因第4内含子数目可变性K串联重复序列多态性与肝硬化门脉高压症疳形成相关，可能是中国人群门脉高压症的隧遗传易感性的基因标记之一。ET1耕能够诱导激活的HSC产生收缩反应，直接作用于肝局部血管，使得肝血窦宜径缩拾小，肝内血流阻力增加。有学者发觉ET蜻1基因Taq1多态性和TNF基琏因启动子308GA多态性在门静脉冼高压的形成过程中可能起着重要的协同作代用，是门静脉高压症形成的危急因素3J514讨论对肝炎后肝硬化遗鸡传易感性的探讨，首先须要解决相关基因坦的筛选和鉴定。迄今为止，筛选的方法主繇要是基于肝炎后肝硬化的病因和发病学说芋，人为地选择与肝炎后肝硬化发病相关的鹫少数基因进行针对性地探讨。然而，人类旱基因组中约有350万个SNPs17唧。面对如此众多的供选位点，原委哪些'1'基因及其多态性更能准确地反映肝炎后肝籽硬化的遗传易感性以及对肝硬化发病的影鳏响？采纳更加快速、简便、有效的检测方拎法显得尤为重要。随着生物学及生物信息学技术的发展，检测基因多态性的方法鬼也在不断地改善。目前已开发的大通量检妩测技术，如荧光偏振、实时荧光聚合福链靳式反应结合探针熔解曲线以及基因芯片等舟技术，为今后进一步探讨肝炎后肝硬化遗磋传易感性供应了手段。肝炎后肝硬化是漉一个全球性的慢性疾病，其分布具有显著的地域性。亚洲以乙肝后肝硬化最为常见状，北美、西欧则以慢性病毒性丙型肝炎所客致的肝硬化为主，乙肝后肝硬化的患者很少，这可能与种族遗传有关。由于种族、嬉地域、环境以及卫生条件和检测水同等的D差异，在世界各地造成肝硬化的主要病因响也不同。所以，在探讨肝炎后肝硬化遗传易感性的同时，须要加强探讨基因与环境工等的相互关系对疾病发生与发展的影响。Renou等36和Thio等3瞪7探讨了丙肝患者临床表型与基因型相瑙关的用药选择，证明丙肝患者向H1.A的差异不仅确定了内肝的发病具有宿主遗传鸳的差别，也确定了不同感染人群对干扰素治疗敏感性的差异。进行乙肝后肝硬化的蹄药物遗传学探讨，可以从分子水平了解患岁者对药物敏感程度的个体差异，有可能预勺测肝炎后肝硬化药物敏感性以及药物用量几。而且亚洲黄种人群可能有着不同于欧美盹白种人群的肝炎后肝硬化药物敏感性，特芸别是在中国人群中尚缺少类似探讨报道。5展望近年来，随着搜寻技术的不器断进步，大量候选基因及其序列信息迅猛撅增长，为筛选与鉴定肝炎后肝硬化相关基¾因及其功能探讨供应了基本的手段和快捷胳、有效的技术平台。我们有理由信任，对珀宿主遗传易感性的探讨范围和探讨模式将鳞发生巨大的改变。以后必将涉及到遗传因商素与其他因素之间的相互作用，包括遗传挞因素与病毒表型，基因型与疾病表型或证候表型，人种特征，环境因素精确定量等，他们之间的关系也将逐步得到阐明。当至前，应当加紧筛选乙肝后肝硬化的易感基逶因，并深化探讨已经鉴定出的候选基因的弹功能，以及对药物选择的影响。我们信任契，相关性基因的筛选以及功能探讨不断的深化，不仅有助于我们更好地阐明乙肝后西肝硬化的病理学机制，也为我们供应了一种探究乙肝后肝硬化诊断和治疗方法的新思路。【参考文献】IYanZH谴,DengGH,WangYM.Adv了a11ceandprospectinr愍Csearchongeneticsu羁Sceptibi1.ityofhost淋tohepatitisB.ShiJi谄CHuaRenXiaoHuaZaZh苞i.XX;13(8):100210奢07.Chinese.晏泽辉,邓国韦宏，王宇明.乙型肝炎的宿主遗传易感性蛆的探讨进展及前景.世界华人消化杂志.XX;13(8):10021007撷.2ChoCS.Researchp羌rogressonpathogenefsis,diagnosisandtreatmentof1.ivercancer.ShiJieHuaRenXia昭OHuaZaZhi.XX;14(18喽):17551761.Chines按e.曹志成.肝癌的病因与诊疗探讨进雷展.世界华人消化杂志.XX;14(1蟠8):17551761.3SchirusIsignificanceo卿epat.XX;12(2):I1.1.涅HnatyszynHJ.Chroni魔Igenotypeithec1.ini兢aeferS.HepatitisBv叽fgenotypes.JVira1.H弊124.4GuettoucheT,抢ChCPatJ1.isBandvira濮Ca1.significanceofdeterminIngHBVgenot桃ypes.AntivirTher.X悄X;10(5):593604.5NorderH1CourouceAM莪,Magnius1.O.Comp1.et嵌egenomes,phyIogcneStructura1.protEins俺CpatitisBvirus,fou阜Iicre1.atedness,and裴Ofsixstrainsoftheh灌rofwhichrepresentt笆Wonewgenotypes.Vir淆OIOgy.1994;198(2):地489503.6KatoH,Or钿iIoE,GishRG,eta1.C改haracteristicsofhe阡PatitisBvirusiso1.a蜡HEIrphy1.ogeneticdi醪Hersixgenotypes(At钟IesofgenotypeGandt衣fferencesfromtheothroughF).JViro1.2002:76(12):6131613俳7.701erup0,ZetterSSquistH.H1.AspecDRtypin肢gbyPCRampIificatio怯nwithsequenceificprimers(PCRnativetoseroIogica漉1practiceinc1.udingchingincadaverictr锭UcAntigens.1992;39gYQ,1.inJS,1.iangKH1DQB1.a1.Ie1.eandtSSP)in2hours:ana1.ter郑IDRtypinginc1.inica侣donorrecipientmat瞌ansp1.antation.Tiss衡(5):225235.8Chen拂募hcgencticsusceptib嗒i1iIyIocirrhOSiSdUeta1.?ssociationof磁H1.AI1.DetoHBV.WeiChangBin熠gXueHeGanBingXueZa填Zhi.XX;14(3):2352彳爰38.ChinesewithabstractinEngiish.程元桥，林菊生,梁扩亮,等.DQB1.等位基碟因多态性与乙肝后肝硬化的遗传易感性研究.胃肠病学和肝病学杂志.XX;14藉(3):235238.9Wang荻YG,1.i1.,ChenZP.Re1.a麻tionshipbeIweenchrOnichcpa1.i1.isBacti览VityandserumHBVDN吻Acontent.ZhongguoX袤ianDaiYiXueZaZhi.2I-OO1.J1.(IO):102,104昆.Chinese.王义国，李雷，陈蛭自平.慢性乙型肝炎病变活动与血清HB三VDNA含量的关系.中国现代医学杂志.2001;I1.(IO):102,往104.IOAhnSH1HanKH津,ParkJY,eta1.?ssociationbetweenhepat5itisBvirusi11fectionandHI,ADRtypeinKo午rea.Hepato1.ogy.2000:31(6):13711373.1IChen1.Y,ChenJJ,ZhangXY.StudyontheassociatiOnbetweenH1.A,DRB1.a1.Ie1.esand喑POSthePatitiSBcir盂rhosisinShanghaiHan,Spopu1.ation.WeiC渴hangBIngXueIIeGanBi滋ngXueZaZhi.XX;14(5猿):487489.Chinesew寒iIhabs1.ractinEng】ish.陈兰羽，陈建杰，章晓鹰.H1.五AA、DRB1.等位基因多态性与上海铁汉族人乙肝后肝硬化相关性探讨.胃肠病沧学和肝病学杂志.XX;14(5):4簪87489.12HuHR,Jia锣ngHQ,YuZJ.Theassoc臧iationbetweenH1.D纪RB1.a1.1.e1.epo1.ymorph浚iSmandthcgeneticsu郭Sceptibi1.ityto1.ive根rcirrhosisduetoHBVinHenan1.1.annationa1.苑ity.ZhongYuanYiKan渤.XX;33(9):13.Chin缅esewithabstractinE哮ngIish.祜红瑞，江河清，余祖江.河南地区汉族人群乙肝后肝硬化遗传蜻易感性与H1.ADRB1.等位基因相关贞性的探讨.中原医刊.XX;33(9)Ig:13.131.iangXH,Yu乍WJ,HuRH1eta1.There升1Ovancebetweenhepa博titIsBafter1.iverci鸳rrhosisandaI1.e1.esH痹1.ADRB1.、DQB1.ZhOng忆guoShuXueZaZhi.XX;葭17(5):352353.ChinisesewithabstractinE追ng1.ish.梁晓华，于卫建，胡荣蜃花，等.乙肝后肝硬化与H1.ADRB1、DQB1.等位基因的相关性.中国输展血杂志.XX:17(5):3523铭53.14RedPathS,Gha倡zaIP,GascoigneNR.H拱iJackingandexpioit喝ationofI1.IObyintr京ace1.Iu1.arpathogens火.TrendsMicrobio1.2烘OO1.;9(2):8692.15昨MiyazoeS,HamasakiK瘗,NakataK,eta1.Inf1.泅Uenceofinter1.eukin维ymorphiSmSOndiseasentschronica1.IyinfBvirus.AmJGastroen2092.16Edward望1Ogenepromoterpo1.歪eprogressioninpati颈ectedwithhepatitis片tero1.2002:97(8):2隼086SmithCJ,JonssonJ痛R,PurdicDM,eta1.In裱ter1.eukinIOpromot勘erpo1ymorphismpred涧ictsinitia1.respons谦Cofchronichepatiti扼SCtointerferona1.phI1.na.Hepato1.ogy.1999;螃30(2):526530.17GTewa1.tigj,Mangasser富StephanK1GartungC榆，eta1.Association。fpo1.ymorphismsofth恁etransforminggrowt绦hfactorbeta1.genew术iththerateofprogre咎SsionofHCVinduced婿1iverfibrosis.C1.inChimActa.2002:316(12):8394.18YangZX,WangH1WanMB,eta除1.Associationofpo1.ymorphismsofthetra戎nsforminggrowthfac烤torIgenewithHBV皓induced】iverci门市。淑sis.1.inChuangJianY汩anZaZhi.XX;23(3):1.据68171.Chinesewith乃abstractinEng1.ish.杨再兴，王皓，万漠彬，等.转化生长因V子1基因多态性与乙型肝炎后肝硬化戎的关系探讨.临床检验杂志.XX;23蒋(3):168171.19Yan惆gZX,WangH,GaoCF,et钺a1.Effectofpo1.yniorPhiSn1.oftranSforminggrowthfactorIgen待eonHBVInduced1.ive取rcirrhosis.Zhonghu=aYiXueZaZhi.XX;85(15):10211026.Chin倔esewithabstractinE绥ng1.ish.杨再兴，王皓，高春芳宵，等.转化生长因子1基因多态性对乙唯型肝炎肝硬化的影响.中华医学杂志.XX85(15):10211026该.20KimYJ,1.eeHS,Im总JP,eta1.Associationoftransforminggro硫Wthfactorbeta1.genepo1ymorphismswithahepatoce1.Iu1.arcar霏cinomariskinpatientswiIhchronichcpatitisBvirusinfcctio总n.ExpMo1.Med.XX:35(娣3):196202.2IWarz岳ochaK,RibeiroP,Bie啻nvcnuj,eta1.Geneti饮cpo1ymorphismsinthetumornec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