乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题_庄永泽15综.docx

乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题上永泽15综乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题庄永泽15综中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJ1TWN,AUgUSt2015,Vo1.16,659闻名专家论坛乙型肝炎病毒相美性肾炎的诊治问题庄永泽庄永泽，男，医学博士，教授，主任医师，南京军区福州总医院肾脏病科主任。现任中国医师协会肾脏内科医师分会委员，中华医学会老年分会肾脏病学组委员，华东地区肾脏病协作委员会常务委员，福建省医学会肾脏病学分会副主任委员，福建省中西医结合肾脏病学会副主任委员，南京军区肾脏病学组委员，其次军医高校及福建医科。中华肾脏病杂志、中国中西医结合高校兼职教授，福建医科高校硕上探讨生导师、中华肾病探讨电子杂志肾病杂志编委。主持省重点课题及省自然基金等项目5项，十二五参加国家科技支撑项目1项。发表论文70余篇，参编专著8部。以第一完成人共获得军队或福建省科技进步三等奖5项。曾获南京军区优秀中青年科技干部，被南京军区联勤部记三等功1次。乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBVassociatedg1o-meru1onephritis,HBV-GN)是我国常见的继发性肾脏疾病之一。新生儿实施常规接种乙型肝炎病毒疫苗之后，该病的发病率有所下降，但在成人慢性肾脏病1,2O中也不少见，在肾活检病例中占2.54.4%1971年Combes首次报道了1例HBV相关性膜性肾病，至今已有40多年,目前，对该病的发病机制及治疗上有了新的相识，认为其发病与遗传背景、免疫熨HBV干脆感染及自身免疫紊乱等有关。乙肝合物介导、病毒X蛋白(HBvx)可诱导肾小管上皮细胞(HK-2)凋4,EMT3,使足细胞cyc1.inB1.降解受阻，同时下调亡、5eyeIinA和上调p21的表达，从而抑制足细胞增殖。但HBV-GN的诊治方面还存在很多问题，尽管如此，如HBV-GN进展机制不清晰、临床表现与病理类型特点及它们之间相关性，诊断与治疗方面也缺乏统一的指南与共识，影响HBV-GN预后的因素究竟有哪些等。1 HBV-GN临床表现与病理类型(eGFRV60m1.min)16.7%。肾脏病理变更以膜性肾病(MN)最多见，约占50%以上，其次是膜增生性肾IgA肾病(IgAN)、系膜增生性肾炎炎(MPGN),比，具有以下特(MsPGN),局姓节段性肾小球硬化(FsGs),局灶节段增生性肾炎(FsPGN),梢微病变(VCD)、毛细血管内皮增生性肾炎、新月体肾炎及增生硬化性肾小球肾炎2,68HBV-MN与一般特发性MN相等均有报道点:伴明显系膜增生，电子致密呈多部IgG1.沉积为主，位沉积,蛋白尿程度较重，血清补体水P1.A2R阴性9。HBV-IgAN与原发性平明显降低，IgA肾病相比，其病变程度较重，肾小球硬化率较高及肾小管间质病变程度较重，约半数伴有不典型膜性或膜增生的变更，致密物在系膜区、系膜旁区、基膜内和（或）上皮下沉积。电镜检查可见病毒样颗粒（直径3070nm）及管网状包涵物则为HBV-GN较特异的病理变更。临床表现与病理变更具有肯定的相关性，MN及MCD以肾病综合征为主，HBV-IgAN则以蛋白伴血尿型为主。肾小管间质病变及肾内小动脉病变常见，且其病变程度可影响到其预后。血清HBV-DNA载量越高，蛋白尿程度越重、血清臼蛋白越低、补体水平越低，肾组织HBV-DNA水平越高，病理变更10越重。2 HBV-GN的诊断*HBV-GN以青年男性为主，男：女比例1.5：2.5。临床表现及病理变更多样性突出，多数为HBV无症状携带者。临床表现可分肾病综合征、蛋白尿伴血尿、单纯蛋白尿及单纯镜下血尿四种类型，其中肾病综合征及蛋白尿伴血尿型多见，分别占45.8%和47.相，而单纯蛋白尿及单纯血尿型少见。高血压的发生率21.5%,高尿酸血症31.3%,肾功能减退目前国际上无统一标准，仍采纳1989年中华内科杂志北京HBV-GN专题座谈会上建议采纳的诊本课题为福建省科技厅重点项目（No.2007Y0030）；福建省自然基金资助项目（No.2013J01346）南京军区福州总医院肾脏病科（福州350025）660中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJITWN,ugust2015,Vo1.16,断标准，即：（1）血清HBV抗原阳性；（2）患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；（3）肾切片上找到HBV抗原。其中以第（3）项为最基本条11件，缺其不能诊断为本病。随着分子生物学技术广HBV感染后患者血泛应用，此诊断标准已受到挑战，清中HBV抗原滴度时高时低呈波浪式，血清HBV抗原的消退与肾组织中抗原的消退可不同步。原位杂交检测肾组织内HBVmRNA或HBV-DNA结果更为12,13。敏感、牢靠，可提高HBV-GN的诊断的精确性激光微分别技术检测皆组织HBV-DNA可避开误诊14和漏诊。临床上有以下线索应考虑IIBV-GN可能，须行肾活检以明确诊断：（I）HBV病毒感染者或携带者出现蛋白尿伴血尿或肾病综合征;（2）父母存甚至间在HBV感染的CKD患者：（3）尿蛋白起伏大，歇性蛋臼尿；（4）肾病综合征但血清胆固醇血症正常；（5）肾活检为MN但伴有增殖现象者等。3HBV-GN的治疗主见依据年龄、临床表现类型、肾脏病理类型、HBV-DNA的载量水平，肝功能状况及肾功能状态等而6个方面来制定个体化的治疗方案。3.1抗病毒治疗适用于HBV复制者。曾报阿道运用的药物有：一干扰素（IFN-）,无环鸟甘、糖腺昔及核昔酸类抗病毒药物等，可使部分患者血HbsAg或HbcAg,HBV-DNA转阴，肾病也随之缓解或好转，但两者之间是否存在关联并不清晰，此外25%患者可自然缓解.KDIGO指南建议常规运用IFN-或者核酸抑制剂治疗HBV-GN（证据1C）,同时建议依据肾功能程度调整抗病毒药物的剂量（Ie）15»抗病毒治疗已成为HBV-GN治疗的基HBV-DNA水平、石。不过HBV-G患者的病程、病理类型及机体的免疫状态各异，因此对抗病毒治疗的反应也存在差异。3.1.1干扰素具有抗病毒及免疫调整的双重作用，通过与细胞表面受体特异结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白以阻断病毒的繁殖和复制，但不能进入宿主细胞干脆杀灭病毒，此外尚具有免疫调整作。HBV-GN患者内源性IFN一水平下降，应用11不一可订正上述免疫紊乱。其作用机制为多位点病毒的复制，包括阻断InRNA转录、阻断蛋白质翻译和加工过程、抑制病毒修饰过程。国内外学者均认为重组的Ib及2b人干扰素均可治疗HBV-GN,使部分患16,17,者HBv抗原转阴、蛋白尿减轻、甚至完全缓解疗程及停药后复发问题尚未完全定论。一般但剂量、主见IFN一儿童患者100万U、成人患者300万U肌肉注射，每周3次，维持36个月，有效率可达38%66.7%,MsPGN者疗效明显，病理类型为MN、而对MPGN者疗效较差。比照探讨显示中一一2b（500-800万单位皮下注射，每周3次）治疗对儿童HBV-MN疗效显著，3个月尿蛋白持续阴性，疗程12个月，80%患者HbeAg转为停药后无1例竟发，17HbeAb,其中12例HbsAg同时转阴。基因型A型、非母婴传播、病毒载量低的患者对IFN-的应答率高，而我国主要为B或C型、母婴传播为主、病毒载量高，在核件酸类似物广泛应用于HBV-GN治疗之后，IFN-的优势变小，所以IFN-的应用越来越少。3.1.2核甘酸类似物包括拉米夫定、替比夫定、阿镌福韦及恩普卡韦等，主要通过抑制DNA聚合HBeAg转酶来抑制病毒复制，使HBV-DNA下降，阴，尿蛋白削减，肾功能稳定或改善。拉米夫定可改善HBV-MN的长期预后，使3年内进展至ESRD风18o拉米夫定（100mg/d）应用于HbeAg险下降41%阳性的的MN患者684月,能削减蛋白尿,有效清除HBV病毒复制。恩替卡韦抗病毒作用较拉米夫定强，耐药率低，近年来常用于治疗HBVGN,认为恩普卡19或者韦效果更佳。即使对拉米夫定无效或耐药者，IFN一治疗无效患者，恩替卡韦同样可取得较好的20,21阿镌福韦具有潜在的肾毒性，疗效替比夫定虽能改善HBV患者的eGFR,但其耐药率高，因此该两22,23。种药物一般不用于HBV-GN的治疗24抗病毒治疗能削减HBV-GN蛋白尿。一项荟萃分析（含6个探讨，共159例）显示成人和儿童HBV-GN患者在抗病毒治疗后，尿蛋白的缓解率增HBeAg清除率增加，HBVDNA滴度下降25。力口，尽管如此，在HBV-GN治疗中核甘酸类抗病毒药物的疗程、剂量、长期预后等尚无统一的看法。药物选择要考虑其应答率、耐药率、肾毒性、对肾功能的改善作用及性价比等。应选用抗病毒作用强和耐药发生率低的核昔酸类药物，尽量避开单药序贯治疗.，目前主见以恩替卡韦作为抗病毒的一线药物，其次拉米夫定为二线。全部的核甘酸类似物都是经过肾脏排泄，须依据肾功能进行药物剂量调整，削减剂量或隔口运用。我们观点：HBv-GN伴HBV-DNA明显复制者（血HBV-DNA持续105COPy/m1.）运用核七类药物,疗程9-12个月,要检测HBV-DNA,必要时HBv变异株（即YMDD型）。3.2激素和免疫抑制剂目前应用尚缺乏足够证据，因其可减弱宿主清除病毒的实力，促进HBV复制而使病情加重，在改善蛋白尿方面疗效不明显，因24,26a随着核甘酸类似物应此，国外文献不主见运用此观点有所变更。荟萃用，新型免疫抑制剂的出现，分析显示抗病毒治疗联合小剂量激素或免疫抑制剂治疗能削减HBV-GN患者的蛋白尿，同时不增加肝27酶上升和病毒复制的风险。日本2例HBV-MN中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJITWN,ugust2015,Vo1.16,661参考文献在单用拉米夫定1年，尿蛋白无改善的状况下，加用中小剂量激素（泼尼松2530mg）运用4年,尿蛋白28联合激素及拉改善。国内学者采纳吗替麦考酚酯、MN及米夫定治疗HBV-GN,有效率80%以上，30。来氟同样MsPGN疗效较好,同GN次之,FsGs较差29,米特联合激素及拉米夫定治疗HBV-GN获得满足的疗效，有效率85%-100%,病理类型为MNI11及MsPGNo我们采纳拉米夫定、小剂量雷公藤多仔、抗凝及血管惊慌素转化酶抑制剂联合治疗呈肾病综31合征的儿童HBV-GN,疗效准确。因此，激素和（或）免疫抑制剂在HBV-GN中运用并非肯定禁忌证，但必需在抗病毒治疗基础上，适用于肾病综合征MsPGN.IgN.MNIH且病理类型较轻者（VCD、等）。血HBV-DNA水平较高者可先抗病毒治疗，等HBV熨制限制后再运用。激素直选中小剂量甲基泼尼松龙，疗程612月，还需亲密监测肝功能及HBV-DNA,以免暴发性肝炎和肝功能衰竭的发生。3.3降低蛋白尿采纳血管惊慌素转化旃抑制剂或血管惊慌素11受体拮抗剂可降低肾小球内压，改善GBM的通透性，抑制系膜增生等，以降低尿蛋白，爱护肾功能。高血压者要限制血压水平。3.4中医中药中医对HBV-GN的病因及病机有所相识。外感湿热疫毒，内蕴脏腑：饮食不节，湿热疫毒内伤：正气虚损,湿热毒邪乘虚而入，其中湿热疫毒是本病的主要病因。湿热、瘀毒及虚症为主要病32疗效及机制不明机。目前辨证分型标准并不统一，肝肾阴虚型、气确，缺乏RCT探讨。可分湿热蕴结型、滞血瘀型、气阴两虚型、脾肾气虚型及脾肾阳虚型6型。我们曾分析了HBv-GN的辨证分型特点，显示以脾肾气虚为主,兼症以湿热为主。治疗上以清热33解毒利湘，健脾益肾、补肾益气为原则。黄葵胶囊适合于湿热为主的患者。HBV-GN辨证施治过程中应辨别主次，治肝治肾，应有侧重，清热利湿及活血化瘀之法当贯彻始终。4总结1.ZhangX,1.iuS,Tang1.,eta1.Ana1.ysisofpatho1.ogica1.dataofre-na1.hiOpsyatonesing1.ecenterinchianfrom1.987to2012.Chin2014,127(9)：1715-1720.MedJ(Eng1.),2.ZhongYZ,YuY,HunaY,eta1.StudyonHyperuricemiainHBVAssociatedG1.omeru1.onephritis.AmJC1.inPatho1.2014*141(1)：72-77.3.HeP,ZhangD,1.iH,eta1.HcpatitisBvirusXproteinmoduIatcsapoptosisinhumanrcna1.Proxinia1.tubu1.arepithe1.ia1.ce1.1.sbyac-tivatingtheJAK2STT3signa1.ingpathway.IntJMo1.Med,2013»31(5)：1017-1029.4.WangX,ZhouY,ZhuN,eta1.ThcdepositionofNotch1inhepa-titisBvirusassocIatednephropathyanditsro1.einhepatitisBvirusXproteini11ducedepithe1.ia1.-mesenchymaItransdifferen-tiationandimmunitydisorderinrena1tUbu1.arepithe1.ia1.ce1.1.s.JVira1.Hepat,2014,21(10)：734-743.5.张瑜，周建华.乙型肝炎病毒X蛋白抑制足细胞增殖.中华2010,26(2)：116-122.肾脏病学杂志，6.Sak1.1.1.iog1.uO,GokF,Ka1.manS,eta1.HepatitisBcomp1.icatedfoca1.segmenta1.g1.omeru1.osc1.erosis.JNephro1.,2005,18(4)：433-435.7.WangNS,WuZ1.,ZhangYE,eta1.ExiStenceandsignifiCanceofhepatitisBvirusDNinkidneysOfIgAncphropathy.Wou1.dJGastrocntero1.,2005»11(5)：712-716.8.WeiRB,1.iP,WuJ.C1.inicopatho1.ogica1.ana1.ysisonhcpatitisBvirusassociatedgIomeru1Onephritisin205patients.ZhonghuaShiYanHe1.inchuangBingDuXueZaZhi,2010»24(6)：464-467.9.1.iP,WeiRB,Tang1.,eta1.C1.inica1.andpaIho1.ogica1.anaIysisofhcpatitisBvirus-reIatedmembranousnephropathyandidio-pathicmembranousnephropathy.C1.inNephro1.>2012,78(6)：456-464.10.蒋伟，刘丽秋.血清乙肝病毒DNA载量对乙型肝炎病毒相2008,33(9)：857关性肾炎病理变更的影响.中南高校学报,860.11.中华内科杂志编委会.乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会纪1990,29：519-521.要.中华内科杂志，12.张静，于艳，王汉民,等.乙型肝炎病毒相关性肾炎肾组织内HBVmRNA原位杂交检测及其临床意义.诊断病理学杂志，2009,16(2)：113-116.13.王素霞，邹万忠，张波.乙型肝炎病毒相关性肾炎肾组织中DNA的原位检测.北京高校学报(医学版)，2001,33(2)：132-135.14.崔敏，刘志红，朱丽晶，等.激光微分别检测肾组织中病毒DNA在乙型肝炎相关性肾炎分子诊断中的应用.肾脏病与2003,12(3)：258-261.透析肾移植杂志，15.KidneyDisease:ImprovingG1.obaioutconics(KDIGO)G1.o-meruIonephritiSWorkGroup.KDIGOC1inica1.PracticeGuide-1ineforG1.o11cru1.oncphritis.Kidneyinter,Supp1.,2012,2：139-274.16.ChungDR,YangWS,KimSB,eta1.Trcatnientofhcpati1.isBIIBV-GN临床表现及病理变更多样化、治疗方面有了较大的进展，但依旧存在众多问题。应依据其临床表现类型、肾脏病理类型、血HBV-DNA水平、肝功能状况、免疫状态及是否高凝状态等制定个体化方案最为重要，抗病毒治疗基础上联合小剂量激素及新型免疫抑制剂对呈肾病综合征、病理类型较轻且病毒复制患者不失为可供选择的方案。亲密随访，定期检测HBV-DNA.肝功能、肾功能及蛋臼尿状况非常重要。核件类似物的选择、疗程及长期疗效有待进一步探讨。HBV-GN的中医辨证分型及辨证施治应成为我国HBV-GN治疗上的特色。662中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJITWN,August2015,Vo1.16,Virusassociatedg1Omeru1.onephritiswithrecombinanthumana1-phainterferon.AmJNephro1.»1997,17(2)：112117.17.1.inCY.TreatmentofhepatitisBvirusassociatedmenbranousnephropathywithrecombinantapha-interferon.KidneyInt,1995,47(1)：225-230.18.TangS,1.aiFM,1.uiYH,eta1.1.amivudineinhepatitisBas-sociatedmembranousnephropathy.KidneyInt.2005,68(4)：1750-1758.19.雷红卫.恩昔卡韦与拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾2008,10(10)：107炎的疗效比较.中国现代医药杂志，108.20.庄永泽，龙圣海，林沁，等.对拉米夫定治疗无应答或变异的乙型肝炎病毒相关性肾炎的治疗.中国好用内科杂志，2011,31(5)：355357.21.YangYF,XiongQF,ZhaoW»eta1.CompIeteremissionofhep-atitisBvirusre1atedmcmhranousnephropathyafterentccavirmonotherapy.C1.inResHepato1.TreatGastroentero1.,2012,36(5)：e89c92.22.GaneEJ,DerayG»1.iawYF,eta1.Te1.bivudineimprovesrena1.functioninpatientswiVhchronichepatitisB.Gastrocntcro1.ogyt2014,146(1)：138146e5.23.Yapa1.iS»1.okS.Potentia1.benefitofte1.biVudineonrena1.func-tiondoesnotOUtweighitshighraIeofantivira1.drugresiStanceandoIheradverseeffects.Gastroentero1.ogy.2014,146(1)：1519.24.ZhangY»ZhouJH,YinX1.»eta1.MentofhepatitisBvirusassociatedg1.omeru1oncphritis：ametaana1.ysis.Wor1.dJGas-troentero1.,2010.16(6)：770-777.25.YiZ,JieYW,YinX1.,eta1.Theefficacyofanti-Vira1.therapyOnhepatitisBvirus-associatedg1.omeru1oncphritis：system-aticreviewandmetaana1.ysis.AnnHepato1.,2011,10(2)：165-173.26.E1.ewaU,SandriAM,KimWR,eta1.TreatmentofhepatitisBvirusassocIatednephropathy.NephronC1.inPract,2011,119(1)：c41-c49.27.ZhengXY,WeiRB,Tang1.,eta1.TreatmentofhepatitisBvi-rusassociatedgIomeruIonephritis：ametaana1.ysis.Wor1.dJGastroentero1.,2010»16(6)：770777.28.AkimotoT»OtakeT,TanakaA,eta1.Steroidtreatmentinpa-tientSwithmembranousnephropathyandhepatitisBvirussur-faceantigenemia：areportoftwocases.C1.inExpNephro1.,2011,15(2)：289-293.29.成彩联，娄探奇，郑振达，等.霉酚酸酯联合激素及拉米夫定2005,治疗的乙肝相关性肾炎的视察.中国好用内科杂志，25(12)：1083-1085.30.汤力，陈香美，赵威，等.霉酚酸酯治疗乙型病毒相关性肾炎2005,27(3)：166169.的临床探讨.北京医学，31.庄永泽，叶礼燕，张明炜，等.1.TAA方案治疗呈肾病综合征的儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎.中国中西医结合肾病杂2007,8(6)：338340.志，32.王耀光.肝肾同源论初探.中医杂志,2008,49(1)：57.33.王耀光.分期辨证治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎.中医药通2010,9(5)：30-33.报，(收稿：2015-05-05)柢柢楫柢柢柢楫楫柢楂楫枇柢柢檀楫柢橇模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模模机m作者编者读者科技期刊论文中量和单位的用法123456分母。78910-1-1在1个组合单位符号中，斜线不应多于1条。例如：mg/kg/d应写为mg（kgd）,或IngkgdO量的符号通常是单个拉丁字母或希腊字母，必需用斜体（PH例外）。Gy等，升1.,单位符号用正体。来源于人名的单位的首字母大写，例如Pa、一般用大写其余均为小写。6SI词头的符号用正体，G、T等，它与单位符号之间不留空隙。10以上的词头符号大写，其余为小写。词头不能例如M、：m）,：11unm）o单独运用（例如不能写作不应写作也不能重置运用（例如表示量值时，单位符号应置于数值之后，数值与单位符号之间留1/4汉字空。惟一例外为平面角的单位度（）、分（#39;）、秒,，单位符号是一个整体，不得拆开或移行。例如，对mmo1./1.不宜上行末写mmo1./下行开头写1.应将上行末的d1.（分升）、mm3（立方亳米）等作一般状况下，统一用1.（升）作为表示人体检验组分浓度单位的分母，而不运用m1.（咤升）、（）,数值和单位符号之间不留空隙。廊。"1.移至下行，与连写。d,h,min,时间的表示方法：天（口）应用小时应用分钟应用上述3项的单位符号均用英文小写。在描述第天、表示离心加速作用时.，应以重力加速度（g）的倍数的形式表达，例如：6000g离心IOmin:或者在给出离心机转速的同时PPhm、PPb等缩写词作为单位运用。不能把ppm.本刊编辑部第d,第h,第min：每天、每d、每h、每min0第小时.、第分钟时，不行用每小时、每分钟、也不行用12000rmin离心IOmino给出离心半径，例如：离心半径8cm、