乙肝病毒研究进展综述【精品资料】.docx

乙肝病毒探讨进展综述【精品资料】乙肝病毒探讨进展综述刘斌(江西师范高校生命科学学院，南昌330022)摘要：乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致。全世界约有3亿人是HBV携带者。我国是乙肝高发区，约有1.2亿HBV携带者。HBV属嗜肝DNA病毒，感染乙肝病毒不仅会引起急性肝炎，还可能导致慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌。HBV可通过多种途径感染人体，引起肝病的传播。可见HBV已对人类的健康构成了巨大的威逼。近年来，随着分广生物学技术的应用，乙肝治疗和预防的探讨有了新的进展。本文扼要介绍HBV的最新探讨概况。关键词：乙肝病毒；结构：治疗TheprogressofresearchonHepatitisBvirus1.IUBin(Co1.1.egeof1.ifeScienceinJiangxiNorma1.University.Nanchang330022)Abstract:HepatitisBiscausedbyHepatitisBvirus(HBV).Thereareabout0.3bi1.1.ionpeop1.einfectwithHBVinthewor1.d.OurcountryisahighincidenceareaofhepatitisB,approximate1.y0.12bi1.1.ionIIBVcarriers.HBVisbe1.ongtoHepadnaviridaeDNvirus.InfectedwithHBVwi1.1.noton1.y1.eadtoacutehepatitis,maya1.so1.eadtochronichepatitis,cirrhosisand1.ivercancer.HBVcaninfectthehumanbodythroughavarietyofwaysandcause1iverdiseasespread.WecanseeHBVhasmadeagreatthreatonhumanhea1.th.Inrecentyears,withtheapp1.icationofmo1.ecu1.arbio1.ogytechnique,HBVtreatmentandpreventionstudieshavemadenewprogress.Thisartic1.ebrief1.yintroducesthe1.atestresearchsurveysHBV.Keywords:HepatitisBvirus;structure：treatment1HBV生物学特性1.1HNV的形态与结构HBV是一种DNA病毒，属于嗜肝DA病毒科。依据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。电镜下视察HBV的提纯制品，证明有三种类型颗粒口-3。1.1.1小球型颗粒平均直径为22nm,由空心病毒包膜组成，是HBV多余的衣壳蛋白，没有病毒核酸。无感染性，但刺激机体产生相应的抗体，具有中和病毒的作用，制备乙肝疫苗即由此种颗粒组成°1.1.2管型颗粒由小球型颗粒连接而成，其长短不一。小球型颗粒和管型颗粒的产生是由于病毒颗粒包膜产量过剩。小球型颗粒和管型颗粒与Dane颗粒的比例依不同的病程差异较大。1.1.3Dane颗粒为完整的具有感染性的病毒颗粒，口径为42nm,由包膜和核衣壳组成。核衣壳直径为27nm,含有HBcAg,单一分子的部分双链DNA以及依靠DNA的DNA聚合醉。核衣壳很重要的一个功能是作为病毒基因组的爱护性容器。另一独特的特征是P蛋白与长DNA链共价结合。在患者血液中的Dane颗粒含量为104106个m1.1.1.4电子显微镜下可以视察到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒，小球形颗粒和管形颗粒41.1.5肝病毒(HBV)结构示意图41.2HBV的基因型1.2.1HBV基因型的分型1988年日本学者Okamot等5首先提出了乙型肝炎病毒基因分型法，依据不同基因型之间差异8%,同基因型之间的同源性92$为界限,将18株HBV-DNA序列分为A、B、C、D4种基因型，从而提出了基因型概念。随后有学者接连发觉了新的基因型，经过不断探讨近年来依据HBV全基因核甘酸序列异源性8%,或S基因区核甘酸序列异源性4.2%为标准,HBV基因型可分为共8种即A-H6,70最近有报道在越南发觉新的HBV基因型I(8),使得HBV基因型增至9个。随着调查的进一步深化，发觉同一种基因型，病毒的序列特点及临床表现也存在肯定的差异，依据全基因组序列异质性婚而8%的原则，HBV基因型进一步可分为不同的基因亚型，如：A基因型可分为AI(Aa)、A2(Ae)、3(c)亚型；B基因型可分为B1.(Bj)、B2(Ba)、B3、B4亚型；C基因型可分为C1.、C2、C3、C4亚型等。1.2.2HBV基因型的分布HBV基因型的分布具有人种和地域性的差异。亚洲主要是B和C基因型，A和D基因型常见于非洲、欧洲和印度半岛，E型则局限于西非，F型主要分布于中美洲和南美洲，G基因型常分布于法国、德国和北美。B型主要分为Ba(a代表亚洲)和Bj(j代表日本)两个亚型，Bj主要分布于口本，而Ba主要分布于中国和越南，B3仅限于印度尼西亚，B4见于越南。C1.亚型常见于口本、朝鲜半岛和中国：C2见于中国、东南亚和孟加拉国；C3分布于大洋洲；C4集中在澳大利亚的土著人群中。D1IM亚型没有明显的地理区域，广泛分布于欧洲、非洲和亚洲(9)我国HBV基因型分布也有地域差异，国内多个调查探讨(1071)显示，流行于我国的HBV基因型主要为B型和C型，占总感染人群95%以上，北方地区以C基因型为主，南方地区以B基因型为主。另有少部分D型和C/D基因型重组体，主要流行于我国西部的少数民族地区。在B基因亚型的探讨中，我国主要是Ba亚型的观点得到一样认同，对是否存在Bj亚型有争议。国内多个学者认为，我国B基因型均为Ba亚型（10-11）»但有学者有不同看法，李雅娟等（12）在北京、长春、南京等地的145例B基因型血清中检出100例Ba亚型，25例Bj亚型，有20例未能检出亚型结果。在C基因亚型的探讨中，既往探讨认为我国大部分地区主要流行C2亚型（12）,但最近赵鸿等（10）检测470例C基因型患者的基因亚型，发觉北方地区90.32%的患者为C2亚型，而在广州仅有28.57%的患者感染C2亚型。同样香港一项探讨发觉，该地区流行的C基因型主要为C1.亚型，占80%,其余为C2亚型，未发觉其他亚型（13）。以上探讨提示C1.亚型从北向南有增加的趋势，但目前我国基因亚型的分布调查还不够系统全面，还须要更多的病历积累和深化的探讨。1.2.2HBV基因型组和蛋白组成HBV基因组结构特别，成不完全闭合的双链形式，负（一）链为全长基因，约含3200个核甘酸，而正（+）链是负链长度的2080%,病毒颗粒内含有DA聚合酶。在全部已知可感染人体而且具有独立第制实力的双链DNA病毒中，HBV基因组是最小但又是最高效的。它具有以下4个显明的特点1476：（1）不完全双链环状结构：（2）利用重叠的开放读码框（openreadingframeORF）编码多个蛋白质；（3）全部调控序列均位于蛋白质编码区内；（4）基因序列具有多变。1. 3HBV致病机理HBV感染后导致乙型肝炎的致病机制迄今尚未完全阐明。目前学者们一样认为乙型肝炎病人肝脏损伤并不是病毒在肝内复制的干脆结果，而是机体对HBV表达产物的免疫导致反应机制所致172HBV的治疗方法2.1抗乙肝病毒药物2.1.1干扰素干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质，干扰素-2b和聚乙二醇干扰素一20它的优点是在抗病毒的同时还可以提高人体H身的免疫力，作用比较长久，可以削减肝硬化和肝癌的发生率。但是其缺点是抗病毒作用比较弱，而且副作用较多，除了可能引起流感样症状之外，还可能有肌肉难受、血小板削减、脱发、抑郁等症状。所以现在它只作为临床治疗乙肝的协助药物。2. 1.2核昔类核甘类的抗乙肝药物主要有拉米夫定、阿德福韦醋、恩替卡韦、替比夫定等。2.1.2.1拉米夫定曾经被用于治疗艾滋病的药物拉米夫定，它是世界上第一个可以口服的抗乙肝病毒的核件类药物。此药物是由人工合成的胞唯咤核昔类衍生物，全称2,3一双脱氧一硫胞喀咤核甘O该药口服后汲取快速，它可以明显抑制HBv的复制从而削减病毒的总负荷量，降低HBV依靠RNA的DNA多聚的生物活性，明显抑制HBV-DNA的合成，现在临床上主要用于慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化伴活动性病毒复制的治疗，还用于防治肝移植HBV的复发及无症状HBV携带者18。它具有作用强、平安、不良反应少等特点，但长期服用会产生耐药性。2.1.2.2阿德福韦酯阿德福韦酯是其次个抗乙肝病毒的核昔类口服药物，为腺噂吟磷酸酯化合物阿德福韦的前药，口服水解为阿德福韦，它的治疗效果优于拉米夫定，抗病毒疗效较好，主要优点就是对拉米夫定耐药病人仍有效，具有良好的耐受性和平安性，缺点是长期运用会有肾毒性。如拉米夫定，长期服用此药同样也会产生耐药性19,20o2.1.2.3恩替卡韦恩替卡韦为环戊基鸟嚓吟核甘类口服药物，定目前最有效的抗HBV药物。此药能有效选择性抑制HBV-DNA曳制。临床主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨筋持续增高、或肝组织学为活动性病变的慢性乙型肝炎。疗效优于拉米夫定，耐药发生率低。2.1.2.4替比夫定替比夫定是自然的一1.胸腺啥呢核昔类似物，对HBV-DNA聚合酶具有特异性抑制作用，体内体外试验均证明有效的抗乙肝药物，作用专一，该药服用后平安性和耐受性均良好。2.2.核苗类抗病毒药物由于核甘类抗HBV药物普遍存在耐药性等问题，因此，找寻结构新奇、具有新的作用机制的非核苗类药物，显得尤为重要。虽然此探讨尚处于起步阶段，但是已引起科学界的广泛关注，也发觉了一些抗HBV活性较好的非核昔类化合物。赵丽红等21筛选出化合物(IC50=14.2mo1.1.,CC50=200mo1.1.)和化合物(IC50=4mo1.1.,SI=27)均具有肯定的抗HBV活性，分别以它们为先导化合物，合成了一系列具有苯并咪喋结构的化合物，并进行了抗HBV活性和毒性评价，在其中找寻到了一些活性更好且毒性更小的化合物。2.3抗乙肝病毒的自然产物及中草药2.3.1自然产物豆蔻酸及其衍生物近来发觉它具有抗人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV),HBV和鸭乙型肝炎病毒(duckhepatitisBvirus,DHBV)的生物活性，可以抑制病毒的逆转录酶活性，阻断病毒前基因3组RNA的合成，使具有逆转录过程的病毒的基因扩增受到抑制。有人通过对豆蔻酸进行改造，用硫或氧这样的杂原子替换豆蔻酸中的亚甲基，结果提高了这类臼然产物的抗病毒活性22。4一0-葡萄糖一D一苯并嗯啜丽是从曲床科植物老鼠筋(ACan.thusi1.icifo1.ius1.)分别得到的一种新化合物，长期以来该植物在民间用于治疗急慢性肝炎、淋巴结肿大、肝脾肿大以及哮喘病，它具有肯定的抗炎和镇痛作用23。恩拉霉素(EndUraCidin)是一种由微生物发酵产生的多肽类抗生素，具有很强的抗G+作用，经试验视察，表明恩拉霉素是在UBV的DNA复制水平和蛋臼表达水平上抑制病毒的增殖的，推想恩拉霉素可能掏了包拈逆转录酶和抗原在内的蛋白质合成及后加工过程24。2.3.2中草药叶下珠(PhyI1.anthUSurinaria1.)为大戟科叶下珠属植物，具有平肝清热、利水解毒之功效。1982年国外报道了叶下珠有抗乙型肝炎病毒的作用。叶下珠的化学成分较为困难，分别得到的化合物主要有黄酮类、木脂素类、糅质类、有机酸类、砧类、密体类、酯昔类等化学成分。经体内外细胞培育中抗HBV活性进行探讨，叶下株具有抗HBV,爱护肝脏，调整免疫，肯定程度具有抗肝癌细胞增殖、抗血栓、抗菌等作用25。垂盆草(SsedumSarmentosumBunge)具清热利湿、解毒等功能，在临床上用于降低谷丙转氨酶，其成分包括垂盆草成，黄阳类化合物及凿醉化合物等，其中垂盆草忒是抗肝炎的活性成分，其水溶性成分具有调整机体免疫实力的作用26。中草药普遍具有多种活性，所以可以把中草药与中医理论两者有机地结合起来，正确配伍，找寻治疗效果明显的制剂是很有价值的。3探讨综上所述，HBV的不同基因型由于其基因结构的差异可造成其致病性的差异，从而影响病情进展、传播方式、HBV标记物的表达、以及对抗病毒药物治疗的疗效。随着HBV基因型探讨的不断深化，基因型的判别将在乙型肝炎患者的临床类型、预后推断及治疗方法的选择等方面发挥重要作用。由于HBV-DNA在肝内持续存在和复制，HBV会不断发生变异，目前的抗病毒药物还不能彻底清除，所以我们必需高度重视预防HBV多重耐药毒株的出现。核苗类药物在抗HBV方面表现出很好的作用，由于HBV对其出现了不同程度的耐药性，限制了他们的应用。我国中草药资源丰富，中医药理论博大精深，在防治HBV方面积累了丰富的阅历，中医药因其不良反应较小，用药原则讲究整体调整，药物作用方式可为单味发挥或多味联合作用，通过体外试验，很多中药的抗病毒活性得到了证明。尽管有很多问题尚待深化探讨，但从中药资源库中探讨并开发有效的抗HBV药物，其前途是可行并且乐观的。HBV已扩散了几个世纪，无论是其分子水平上的探讨，还是抗病毒药物治疗方面均取得了肯定的成果。由于HBV的致病机理至今还没有完全了解清晰，所以距离乙肝完全治愈目标还有漫长的路要走。参考文献1姚光弼，等.临床肝脏病学第一版，上海：上海科学技术出版社.2中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.传染病信息，2000,13(4):141-1483王滨有病毒与健康,化学工业出版社，20044金奇医学分子病毒学，北京：科学出版社，2001.762-7855OkamotoH,TsudaF,SakugawaH,eta.1TypinghepatitisBvirusbyhomo1ogyinnuc1.eotidesequence:ComparisonofsurfaceantigensubtypesJ.JGenViro,11988,69(10):2575-836Stuyver1.,DeGendtS,VanGeytC,eta.1newgenotypeofhepatitisBvirus:comp1.etegenomeandphy1.ogeneticre1.atednessJ.JGenViro,12000,81(1):67-747Arauz-RuizP,NorderH,RobertsonBH,eta.1GenotypeH:newAmerindiangenotypeofhepatitisBvirusrevea1.edinCentra1.AmericaJ.JGenViro,12002,83(8):2059-738TranTT,TrinhTN,beK.Newcomp1.exrecombinantgenotypeofhepatitisBvirusIdentifiedinVietnamj.JViro1.,2008,82(11):5657-566391.iuCJ,KaoJH,ChenDS.Therapeuticimp1.icationsofhepatitisBvirusgenotypesJ.1.iverInternationa1.,2005,25(6):1097-110710赵鸿，李俊，李兴丰，等.型患者的临床特点分析J28(1):74-7711黄月华,毒B基因亚型的分布J.感染乙型肝炎病毒不同基因型和亚.中华流行病学杂志，2007,周彬，王战会，等.中国乙肝病中华试验和临床病毒学杂志，2007,21(2):111-11312李雅娟，庄辉，李杰，等.乙型肝炎病毒感染者病毒基因型和亚型分布及其临床意义J.中华肝脏病杂志，2005,1300):724-72913ChanH1.,TsuiSK,TseCH,eta1.Epidemio1.ogica1.andViro1.ogica1.characteristicsof2subgroupsofhcpatitisBvirusgenotypeCJJInfectDis,2005,191(12):2022-203214何建文、何丽芳、姚忻等.乙型肝炎病毒全基因组探讨的新方法.中华传染病杂志，1998,16:70-7315王永忠，周国平，李夏亭，等.乙型肝炎病毒基因分型及临床应用探讨.中华试验和临床病毒学杂志，2002.16(4):367-916许军，王齐欣，蒋栋，等.乙型肝炎病毒基因型与病情轻重的关系.中华肝脏病杂志，2003,11(1):11-317MohamedDesmondP,SuhDJ,eta1.Practica1.dificu1.tiesinthemanagementofhepatitisBintheAsia-Pacificregion.JGastroentero1.Hepato1.2004,19:958-96918张国，曾繁典，王天才，等.抗乙肝新药拉米夫定的探讨进展J.中国新药杂志，2001,10(2):96-9919谷莹，逢凤姣，任雪莲，等.抗乙肝药物探讨进展J.天然产物探讨与开发，2005,27(9):25-2920钟敬波.抗乙肝病毒核甘类药物的探讨进展J.中国热带医学，2007,7(11):2114-211521赵丽红，任玉新.抗乙肝病毒药物的探讨进展J.医学理论与实践，2008,21(10):1155-115722KarP,simM,SarmaMP,eta1.HD-03/ES:apromisingherba1.drugforHBVantivira1.therapyJ.Antivira1.Res,2009,84(3):249-25323ZhaoF,HouNB,SongT>eta1.Ce1.Iu1.arDNArepaircofactorsaffectinghepatitisvirusinfectionandrep1.ication,Wor1.dJ.Wor1.dJGastroentera1.»2008,14(32):5059506524张军峰，谭健，刘颖华，等.抗乙型肝炎病毒的自然药物探讨J.自然产物探讨与开发，2001,15(4):85-9125周宇，衷福华，杨连辉，等.叶下珠化学成分的探讨口.药学实践杂志，2007,25(4):206-20726吴克芹，吴克霞，李俊婕.抗乙肝植物药叶下珠的探讨进展口.齐鲁药事，2008,27(10):612-614精品资料，你值得拥有！