儿童反应性关节炎的诊治进展2024.docx

儿童反应性关节炎的诊治进展2024摘要反应性关节炎(ReA)泛指远离关节部位的微生物感染后发生的无菌性、非化脓性关节炎。本病的疾病谓很广，依据临床发病特点，可分为人类白细胞抗原B27(H1.A-B27)相关性ReA、急性风湿热(ARF),能球曲感染后反应性关节炎(PSRA)三类。除关节.炎外，可伴有胃肠道、皮肤、眼、心脏病变等关节外表现C与成人不同，儿童ReA的发病过程更加更杂。H1.-B27相关性ReA更多见于胃肠道及呼吸系统感染后发生，中轴和快懈关节累及少见，假关节及外周关节受累和附着点炎更为常见。ARF最常见于515岁的儿童及青少年，以游走性、多发性关节炎为主要特点。儿童PSRA的发病持续时间较成人短，现就儿童ReA的流行病学特点、临床表现、诊治进展及预后进行综述，以提高临床医师对儿童RCA的认识。关键词儿童；反应性关节炎；诊断；治疗反应性关节炎(reactivearthritis,RcA)泛指一大组远离关节部位的微生物感染后发生的无菌性、非化脓性关节炎.本病的疾病谙很广，既包含与人类白细胞抗原(human1.eukocyteantigcn,H1.A)B27相关的关节炎,还包含各种病毒、寄生虫、几种其他细菌诱发的关节炎C依据发病特点，可大致分为H1.A-B27相关性RcA、急性风湿热(acuterheumaticfever,ARF)及链球菌感染后反应性关节炎(post-streptococca1.reactivearthritis,PSR）三类。ARF是由A组乙型链球菌感染上呼吸道后引起的种自身免疫性疾病，游走性多发性关节炎是最常见的临床症状。而PSRA最早是在1959年由Crea与Mortimcr报道，研究显示部分A组乙型链球菌感染后的患者临床表现不完全符合ARF经典的诊断标准，而是以非对称性、非游走性的关节炎为主要特征的疾病，多数无心脏炎及舞蹈病。一般来说，在风湿病范"内，ReA特指H1.A-B27相关性ReA,被归类于脊柱关节痛中,是发生于关节外的特定部位（如肠道、泌尿生殖道、鼻咽部）感染之后而出现的关节炎，曾被称为Reiter综合征（典型尿道炎、结膜炎和关节炎三联征），1969年AhVonen等1首次将其命名为ReA,现已被广泛采用.近年来发现,儿童ReA的感染部位主要是在胃肠道或呼吸道2-3,旦学龄前儿童发病数破也有所增加。因其发病与感染、遗传特征、免疫失调和肠道菌群等因素有关，关节受累的模式常为非对称性，可能累及脊柱或中轴关节，故儿童ReA常被归类为幼年脊柱关节病（juveni1.espondy1.oarthropathies,JSpA）401、流行病学由于各地区诊疗手段的不同，RCA的流行病学数据在世界各地各不相同，确切的发病率难以统计CReA通常好发于成年人，常于肠道、泌尿生殖道、鼻咽部感染后发生,其中胃肠道感染后RCA较常见,发病率为1%T5%,男女比例均等5C自2019年新型冠状病毒肺炎（COronaVirUSdiSeaSe2019,COVID-19）大流行开始以来，因COV1.D-19所致ReA的患者数成逐渐增加6。据统计，成人与儿童的比例大约在2.5：1.07o目前发现儿童ReA常见于呼吸道如肺炎衣原体、肺炎支原体等感染，及长期存在肺炎支原体或衣原体等慢性感染或既往感染过的人群。据文献报道，儿童RCA患者中，85%有频繁呼吸道疾痛史，64%有慢性感染灶，常见有慢性扁桃体炎、髓齿等7o随着社会经济的发展，锌球菌感染的总体概率显著下降。最近的一项系统综述报告称，ARF在亚洲、中东和澳大利亚的发病率很高，年平均发病率为(20-51)/10万8o根据荷兰莱顿关节炎诊所10年的观察结果,PSRA的年发病率约为2/10万9。2、发病机制ReA的发病机制较为复杂，多与感染、遗传特征、免疫失谢、肠道曲群等因素有关。2.1 感染因素ReA好发于肠道、泌尿生殖道、外咽部感染后，病原体通过上述方式进入关节内，导致急性病程逐渐向慢性病程发展。沙眼衣原体是泌尿生殖系统所致关节炎最常见的病原体，可在细胞内持续存在，使T细胞活化，炎症因子快速释放，从而引起滑膜炎症。而无论ARF、PSRA均与链球菌感染有关。2.2 遗传特征H1.A-B27与RCA的关系密切，但其在发病机制中的作用尚在研究中。有研究显示，ReA患者中，H1.A-B27阳性较H1.A-B27阴性患者表现出更明显的轴性症状，而H1.A-B27阴性患者匕肢和小关节受累较重，这表明H1.A-B27阳性ReA更接近脊椎关节病10。这可能是由于H1.A-B27肽链的错误折段导致浅白无法运输到细胞膜，累积在内质网上产生应激反应，导致关节炎。H1.A-B4。与H1.A-B27联系密切，可以作为筛杳的另一项指标，系统筛杳和评估H1.A-B基因型对于疾病诊断至关重要,>2.3 免疫失调To1.1.样受体(To1.1.-IikereceptorsJ1.Rs)作为参与非特异性免疫的蛋白分子，是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，能够识别细胞外病原体并产生先天免疫系统的细胞反应。T1.R-4可以识别脂多糖,进而激活白细胞介素受体相关激酶，导致炎症因子的科放，可能是ReA发生的原因之一。TSUi等11通过分析沙门菌所致ReA患者的唾液标本DNA发现,沙门的感染后的急性ReA与T1.R-2相关。相关文献指出，锌球菌中存在的M蛋白特异性抗体与关节软骨和滑膜发生交叉反应,可能导致补体激活，成为关节炎发展的基础口2。2.4 肠道菌群近年来，肠道菌群在ReA的发病机制中的作用也越来越受到关注。尽管炎症性肠病关节炎、银屑病关节炎等均以肠道生态失调为特征。与健康对照组相比，银屑病关节炎患者的粪球菌属丰度降低13。但ReA未出现肠道菌群相关的情况。有学者对肠道感染后发展为关节炎的患者和未发展为关节炎的成年患者进行比较，未发现两组肠道菌群的差异。但值得注意的是，所有急性儿童ReA患者均存在肠道菌群紊乱4,肠道菌群紊乱可能是儿童ReA发展的重要危险因素之一。3、临床表现3.1 H1.A-B27相关性RCA无论成人还是儿童，RcA患者中以下肢承Ig关节为主的非对称性游走性单关节炎或少关节炎很多见14,相关分析表明，儿童单关节型损伤占主导地位，而少关节炎在中老年组中较为常见4。与成人患者类似，5%10%的儿童ReA同样会出现手指关节炎15;若患者存在H1.A-B27阳性,儿童ReA中轴和慨懈关节.损伤很少见，罐关节及外周关节受累和附着点炎更为常见16o除了关节炎综合征外，儿童ReA同样会出现胃肠道、皮肤、眼、心脏病变，如消化不良、肠道表现、皮肤角化、前萄膜炎及心肌受累。胃肠道症状与儿童年龄相关。5岁的儿童在胃肠道感染后以腹泻及发热为主，而5岁的儿童可出现右下腹痛或肠系膜淋巴结炎的表现，关节炎症状通常在胃肠道感染后13周出现17。通常情况下，儿童皮肤损伤会持续很长时间，可能伴随至成年，主要包括手掌和足底角化180曲简膜炎是ReA重要的关节外表现之一，发病率为4.5%10.1%19。国内临床观察发现,儿童很少发生心肌炎20,但国外项针对儿童的研究报告称H1.A-B27阳性的儿童容易发生心脏内膜和心肌受累21。3.2 ARFARF最常见于515岁的儿童及青少年。游走性、多发性关节炎是ARF最常见的临床表现，发生率为70%75%12,病初多累及膝、踝等卜肢大关节，逐步疼痛游走至卜肢其他或上肢肘、腕关节。患者常表现为关节疼痛及活动受限，疼痛具有自限性，常在2周内消退，很少超过4周，不遗留关节畸形9,3.3 PSRAPSRA发病呈现双峰分布，814岁和2137岁22。Ayoub和Ahmed23提出了PSRA具有以K3个临床特征：（1）关节炎的特点：对称或不对称的急性关节炎，通常不游走、可影响任何关节；持续性或复发性关节炎；对水杨酸盐类药物或非母体药物无反应或反应不a；（2）前期A组链球菌感染的证据；（3）患者不符合修改后的JonCS标准ARF的诊断,相关研究指出，与儿童PSRA相比，关节炎在成人发病中往往会持续更长的时间，而儿童PSRA患者出现发热伴白细胞增高的概率更高（78%）2404、诊断标准4.1 H1.A-B27相关性ReA目前关于儿童ReA,尚缺乏统一的诊断标准，临床主要参照1999年美国风湿病学会发布的第4次RcA国际工作会议标准所制定的成人标准2,需要注意的是尽管H1.A-B27阳性与ReA密切相关，但不作为诊断条件。确诊依据是否符合诊断条件，标准如下：主要标准：（1）存在关节炎：不对称性的单关节炎或少关节炎、下肢关节病变；（2）既往感染：关节炎发作前3d至6周内存在肠炎或尿道炎（女性宫颈炎）。次要标准：（1）尿液培养、宫颈/尿道涂片、粪便培养呈阳性，表明存在感染；（2）持续滑膜感染证据（衣原体阳性）。确诊需满足2个主要标准+至少1个次要标准；疑似需满足2个主要标准或1个主要标准+至少1个次要标准，注意识别明确的诱发病原体，常见的病原体包括衣原体、耶尔森菌属、沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌、艰难梭菌。当患者出现关节炎前有过腹泻史、尿路感染史,需考虑ReA的可能口7,并与相似的关节炎疾病进行鉴别。区别于幼年特发性关节炎中的与附着点炎症相关型，ReA的诊断需具备典型临床表现及明确的诱发病原体。4.2 ARF目前临床仍主要参考1992年修订的JOneS诊断标准,2015年美国心脏协会再次对JoneS诊断标准进行修订25,主耍将超声心动图和多普勒彩超作为心脏炎的诊断工具。确诊依据如下：主要指标：心脏炎、多发性关节炎、舞蹈症、皮下结节、环形红斑；次要指标：关节痛、发热、急性期反应物红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）升高、心电图I度房室传导阻滞（P-R间期延长）；有前驱捱球菌感染证据：咽拭子培养或快速链球曲抗原试睑阳性、链球菌抗体效价升高。如存在前驱链球菌感染证据，有2项主要指标或1项主要指标+2项次要指标，高度提示ARF诊断。需要注意，当患者存在关节炎时，关节痛不能作为次要指标；存在心脏炎时，心电图I度房室传导阻滞（P-R间期延长）不能作为次要指标。4.3 PSRA目前针对PSRA诊断标准仍有很多不同观点。大多数PSRA符合ARF1项主要指标+2项次要指标C鉴别ARF及PSRA的依据：是否存在明确感染病史、潜伏期的长短、对非脩体类抗炎药物（nonsteroida1.antiinf1.ammatorydrugs,NSAIDs）是否敏感。我国学者结合现有证据提出26：”在有明确A组B型健球菌感染证据的前提K,将PSRA作为一种排他性诊断”的定位更加合理,具备以F4点可诊断为PSRA:抗镂球菌溶血版CManti-Strepto1.ysinO,ASO）指标升高，有明确A组B型链球菌感染证据；（2）不符合JOneS风湿热诊断标准，且明确排除创伤、痛风等相关诊断；急性或亚急性起病，ESR.CRP等急性期反应物显著增高；（4）关节炎症成非对称性、非游走性。5、治疗目前ReA的治疗尚无特异性或根治性治疗方法，部分患者具有自限性。治疗原则多以缓解疼痛，控制炎症，防止关节破坏，保护关节功能为主。针对不同类型ReA,治疗存在差异。5.1 H1.A-B27相关性ReARcA治疗以一般治疗、NSAIDs、抗风湿药物为主，抗生素的使用需要依据病原体类型决定，不推荐ReA患者进行手术，但存在某些眼部病变需手术。如虹膜睡状体炎、复杂性葡萄膜性白内障导致视力下降需进行玻璃体切除术改善视力。对于ReA,急性期注意休息，病情缓解后定期锻炼提高运动耐力。NSA1.DS是ReA急性期患者的首选药物，可以抑制炎症，减轻关节搂痛，延缓病程27o一般不主张全身应用糖皮质激素，仅限于出现严重的多关节炎、心脏和眼部表现的患者C对于关节肿胀明显者，可考虑关节腔内注射糖皮质激素。推荐在ReA早期就使用抗风湿药物，可以延缓疾病进展。柳氮磺叱嗯是ReA的一线用药，对于外周关节炎及附着点炎效果好28,对于重症患者，可选择甲敏蝶吟、硫唾噤吟等免疫抑制剂29。近年来生物制剂在JSPA中的应用愈发重要，北京协和医院为此制定了相关专家共识以规范生物制剂使用30,指南推荐，使用生物制剂适应证为：（1）连续对至少2种NSAIDS无反应的中轴脊柱关节炎患者；（2）在接受1种抗风湿药物治疗后外周关节疾病控制不佳的脊柱关节炎患者；（3）有严重皮肤损害的银屑病关节炎患者。在ReA中，最常用生物制剂为抗肿痛坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）抑制剂和白细胞介素17（inter1.eukin17,I1.-17）抑制剂。Meyer等31使用抗TNF单抗治疗旌治性RCA患者，结果显示治疗方效且无任何严重不良事件发生。据报道，I1.-17抑制剂可用于抗TNF单抗无效的外周关节炎或中轴脊柱炎的儿童32,尽管现有证据显示，ReA患者使用生物制剂安全可行，但仍缺乏足够的数据说明其在儿科患者中长期使用的安全性和有效性。到目前为止，尚无高质量证据表明抗生素可以改变胃肠道感染所致ReA的病程，反而可使胃肠道不良反应的发生率增加了1倍以上33u但对于衣原体引发的ReA患者来说，抗生索治疗有效。Carter等34的一项前瞻性双百试酷中约有63%由衣原体引发的ReA患者使用抗生素治疗后关节症状得到改善，而安慰剂组为20%。5.2 ARF儿童风湿热的治疗与成人类似°2023年中华风湿病学分会制定了风湿热诊疗规范35,文献中指出风湿热急性发作期必须绝对卧床休息。ARF治疗需注意控制关节炎症状，对于单纯关节受累的患者，忏选NSA1.Ds,常用阿司匹林，单纯关节炎治疗疗程为68周，明确ARF通常不选择抗风湿药物治疗C对于ARF,抗生素使用目的是消除咽部链球菌感染，避免风湿热反复或迁延不愈，单纯ASO滴度升高1：800无需治疗。ARF合并严重心脏激膜狭窄或返流者，可通过介入或手术修补或置换海膜。5.3 PSRA目前尚未见关于PSRA的治疗指南，更无统一的针对儿童PSRA的治疗，该病具才自限性，急件.期患者可使用抗生素清除捱球菌，Pathak和Marsha1.1.36使用青霉索类抗生素治疗PSRA得到良好的治疗效果。虽然方研究指出PSRA患者对于NSA1.DS不敏感或治疗效果差,但目前仍以单用或联合使用NSAIDS作为主力药物缓解关节不适22。在关节炎症状缓解后是否继续预防性使用抗生素存在争议。2009年美国心脏协会认为有病例报告患者在PSRA发作后出现心肌炎37,建议对PSRA患者使用预防性抗生素，并对心肌炎进行1年随访，如果这段时间没有发生心肌炎，则应停止质防性治疗。如果发生瓣膜病，患者应被用类为ARF,并应继续接受二级预防.但2015年，PCr1.等38研究了一组146例被诊断为PSRA的儿童，对这些儿童进行了16年的超声心动图检杳，得出PSRA患者没彳晚期心脏受累的结论，不需要预防性使用抗生索。因此，仍需高质量的前瞻性对照研究，以明确评估预防PSRA的必要性.6、预后目前国内外专家针对儿童ReA的研究较少。Schmitt17综述了多数ReA患者可在6】2个月内达到缓解或完全缓解，其中约1/4的患者可转为慢性病程。但近年来慢性ReA的比例有所上升39,衣原体感染和H1.A-B27阳性是疾病转为慢性的高危因素40,研究发现慢性肠道炎症、方JSPA家族史、懒关节受累、持续性ESR升高、NSAIDS治疗效果不佳均提示预后不良41。ARF导致的多发性关节炎具有自限性，预后好，约70%的ARF可在23个月恢复35,不遗留畸形。PSRA通常预后较好，且是一种自限性疾病，通常不需使用抗风湿药物或生物制剂。综上所述，人们对儿童RCA需要日益重视，及早诊断及采用科学有效的治疗策略，对于疾病的预后会大有改善。但关于儿童ReA成年后是否进展为其他脊柱关节病或风湿性疾病或致残，还需要进一步研究。