2024儿童雄激素不敏感综合征诊断和治疗专家共识（全文）.docx

2024儿童雄激索不敏感综合征诊断和治疗专家共识(全文)摘要雄激素不敏感综合征(AIS)是46,XY性发育异常疾病常见病因之一，根据雄激素受体功能的缺陷程度可分为完全型、部分型及轻微型。儿童A1.S的内分泌学特征为持续性雄激素抵抗，其临床管理的核心在于性别认同，改善青春期性发育特征C现以国内外研究为基础，结合国内专家的临床诊疗经验，在AIS的遗传学分子机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、抚养性别评估、肿痂风险、内分泌激索及外科手术治疗时机、长期预后等方面形成系统、全面的诊断和治疗专家共识，为儿科医师提供规范的临床诊治指导。雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyndrome,AIS)是由于雄激素受体(androgenreceptor,AR)基因变异导致雄激索受体功能缺陷，虽然雄激素合成正常，但靶器官对雄激素作用无应答(抵抗)或应答不足，从而出现不同程度男性化不全。该病为一种X连锁隐性遗传病,属于46,XY性腺发育异常疾病(disordersofsexdeve1.opment,DSD)常见的类型之一1.oA1.S临床表型依赖于雄激索受体功能缺陷程度，分为3种类型：完全型AIS(Comp1.eteAIS,CAIS)、部分型A1.S(partia1.AIS,PAIS)和轻微型AIS(mi1.dAIS,MAIS)o国外报道CA1.S发病率为1/99000-1/204002,PAIS发病率为1/1300003,40国内报道A1.S发病率仅次于5还原酣缺乏症5。A1.S在抚养性别的共同决策、性腺处理及切除时机的选择、肿瘤风险的监测以及性激素的合理替代等方面尚缺乏共识，需要发挥多学科合作，是儿童内分泌科医生面临的重大挑战。现为提高A1.S诊疗水平，中华医学会儿科学分会内分潼遗传代谢学组、中华儿科杂志编辑委员会、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心组织相关专家，经过多次研讨会，历时1年余，制订儿童A1.S诊断和治疗专家共识（以下简称本共识）。、遗传病因学及发病机制雄激素受体是种配体依赖性激活的转玳因子，属于核类固解激素受体亚家族成员，其分布并非局限在性腺，还表达于大脑皮层及皮层下结构。AR基因位于X染色体长臂q1.1.12区，含8个外显子，编码920个氨基酸6,包括4个配体依赖转录因子组成主要的功能区：（1）N端结构域又称转录激活区，大约40%的MAIS基因变异发生在此区域7;（2）DNA结合域；（3）短钱链区；（4）C端配体结合域又称激索结合域，CA1.S和PAIS的变异大多发生此区域，旦临床表型更为严重8oAR基因已报道1OoO余种变异，最常见的是错义变异，30%为新发变异6,9o对于基因变异阴性的AIS,需考虑AR编码区域外的基因或内含子、AR转录表观遗传及参与细胞雄激索信号传导的辅助因子等异常6,10o在同一个家族相同变异可产生不同的临床表型，这与受体的表达时间差异、体细胞嵌合、睾酮和双氢睾酮合成代谢差异等因素方关口1,12。正常男性胎儿于第89周胎龄时睾丸间质细胞开始分泌睾酮，剌激华氏管的雄激素受体应答，使其向附睾、输精管及精囊发育。而睾丸支持细胞分泌的抗苗勒管激素(anti-mii1.1.erianhormone,AMH)则抑制苗勒管发育，阻止其进一步发育为输卵管、子注及阴道匕端"睾制经5q还原的2的作用卜形成活性更强的双氢隼酮，刺激泌尿生殖窦的雄激素受体应答C促进男性性征的发展，即由泌尿生殖蟠、生殖褶和生殖隆起分别发育成为龟头、阴茎和阴囊，形成正常的男性外生殖器口3。AIS由于AR基因变异导致双氧睾耐与AR结合受阻，干扰雄激素受体信号通路，影响男性性征发育，造成不同程度的男性化不足。二、临床表现A1.S临床表型分型是后期性别认同、抚养性别评估和性腺处理的电要依据。1.CAIS:出生时外生殖器为完全女性表型，与胎儿期染色体性别不匹配。儿童期多因合并单侧或双恻腹股沟疝，或在接受腹股沟疝修补术时偶然发现睾丸就诊。CA1.S隐睾的发病率高于PA1.S14oAIS患儿的睾丸支持细胞可正常分泌AMH,导致苗勒管结构退化，因此无子宫、输卵管和阴道上端，阴道呈巨端，少数有苗勒管残余150青春期常因原发性闭经就诊，阴毛或腋毛生长稀疏。由于雄激素受体缺陷，雌激索在芳香化酣的作用下正常或轻度高于正常男性13,均可造成雌雄激素比例失调，表现为乳房发育。身高在Y染色体生长控制GCY基因的作用卜.常高于正常女童的平均身高。2.PAIS:雄激素受体功能缺陷可导致不同程度的男性化不足。外生殖器可表现为从类似正常女性至接近正常男性，出生时外生殖器模糊，可出现阴带肥大、阴唇融合、阴囊分裂、尿道下裂、小阴茎、睾，其中以小阴茎合并尿道下裂和（或）隐睾最为常见，孤立性小阴茎较少见。青春期可出现不同程度的乳房发育。3MAIS:外生殖器通常表现为正常男性，儿童期可因轻度尿道下裂就诊，青春期后出现男性化不足，如阴毛稀硫，成年后表现为男性乳房发育、少精液症或男性不育等。MAIS也可表现为以延惭和肌肉萎缩为特征的肯尼迪病7o三、诊断方法AIS诊断不明将造成患儿抚养性别不当，性腺处理不及时导致肿病风险增A1.1.,性腺盲目切除引发成年后性别不认同、性功能不满意和性别焦虑，严重危害儿童心理健康。因此AIS的精准评估包括内分泌学、遗传学及性腺肿瘤风险，对于AIS的诊断、鉴别诊断、治疗及预后至关重要。（一）内分泌学评估1 .男性化程度评估：外生殖耀表型评估采用PradCr分级16,男性化程度评估采用外生殖器雄性化评分（externa1.mascu1.inizationscore,EMS）170正常男性EMS为12分，有报道PAIS的EMS范围为38分，CAIS的EMS范围为03分18。出生时EMS越高，雄性化程度则越明显，青春期外生殖器发育也就越满意。2 .性腺位置确定：若在阴囊阴唇褶(生殖皱褶)触及到性腺，提示睾丸组织可能存在，需通过睾丸超声确认；若两侧均触及不到性腺，则首选腹股沟区或盆腔性腺超声，甚至磁共振成像来确定性腺的结构和位置，必要时可行腹腔镜探杳确认性腺位置。3 .性腺功能评估：需结合儿童不同的年龄阶段进行内分泌激素分析°(】)下丘脑-垂体-性腺轴功能：小青春期(生后1年内)和青春期仅需评估促黄体生成素(1.uteinizinghormone,1.H)、促卵泡剌激素(fo1.1.ic1.e-stimu1.atinghormone,FSH)和军酮的基线水平。儿童期可通过促性腺激素稀放激索激发试髓观察雄激素不敏感对垂体的反馈作用CAIS患儿小青春期时，类似正常婴儿表现，1.HxFSH和睾酮水平升高。肖春期时,1.H因雄激素应答障碍分泌升高;FSH在抑制素B(inhibinB,INHB)的负反馈调节作用下通常正常；睾雨正常或升高，双氢卑能正常或升高；雌激素在芳香化醐作用卜.正常或升高(参考男性范国)；因缺乏雄激素作用可致血清性激素结合球景白水平升高口4。(2)基丸间质细胞功能：通过人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)激发试验进行评估。AIS患儿HCG激发后睾酮升高，双氢睾酮正常或升高，呈正常应答,睾酮与双氢睾酮比值有助于区分AIS与5还原幽2缺乏症，大多数PAIS比值正常，CAIS者由于男性泌尿生殖道组织砧减少可出现继发性双氢睾酮降低19,比值升高。5还原酶2缺乏症则由于双氢睾酮生成减少，睾酮与双氢睾酮比值升高20o(3)睾丸支持细胞功能：血清AMH及INHB水平正常或升高。（二）遗传学分析1 .核型分析：A1.S患儿染色体核型为46,XY及SRY基因（荧光原位杂交方法检测）正常存在。2 .AR基因检测：可采用Sanger测序或二代测序技术对AR基因进行测序分析。如未检测到点变异或小的插入缺失，则需考虑整个基因或部分外显子的缺失或重豆变异，可采用多重连接依赖式探针扩增技术进行检测21。3 .产前诊断：母亲孕874周行无创产前检测技术22,或911周行绒毛活检，或1620周抽取羊水，通过分析胎儿染色体核型及AR基因变异进行产前诊断。胚胎植入前遗传学检测可为AIS家庭再生育提供优生的方法。（三）性腺肿痛风险评估CA1.S的生殖细胞肿痛（germce1.1.tumors,GCT）发生风险随着年龄增K而增加，PAIS原位生殖细胞肿瘤和性腺母细胞瘤风险较CAIS高，旦1.5%2%隐睾会发生恶性变19,23。因此A1.S肿瘤风险因素主要为年龄及性腺位置。1 .风险评估方法：可利用免疫组织化学方法检测肿病生物标志物，主要包括（1）八聚体结合转录因子是检测原位箱和性腺母细胞瘤最可靠的方法；（2）睾丸特异性蛋白丫编码TSPY基因阳性提示GCT高风险；（3）干细胞因子是区分未成熟生殖细胞和早期恶性细胞的工具。除上述标志物外,血清特异性微小RNA分析也作为早期准确灵敏的识别方法24。2 .性腺肿瘤监测：在肿瘤标志物检测的同时，需结合性腺辅助检查共同监测恶性肿瘤风险。（1）性腺位置正常的患儿，建议每年行性腺超声监测；（2）性腺位于腹股沟区以及腹腔内的A1.S患儿，建议至少每年行盆腔及腹部超声检杳；（3）经腹超声性腺显示不清的患儿，建议行腹部和盆腔感共振成像检查，如有异常影像学表现，可直接腹腔镜探查甚至活检3,25。四、鉴别诊断CAIS患儿外生殖器为女性表型，鉴别诊断要点是无子宫，因此需要与完全性性腺发育不全、Mayer-Rokitanski-Kuster-Hauser综合征和苗勒管永存综合征等鉴别。PAIS鉴别诊断更为豆杂，主要与雄激索合成障碍疾病（5还原酶2缺乏症、17羟类固砰脱气随3型缺乏症、17羟化施或17,20碳链裂解前缺乏症等）、睾丸间质细胞功能障碍（1.H受体缺陷）、46,XY性腺发育不全（Swyer综合征及部分性性腺发育不全）及染色体疾病如K1.inefe1.ter综合征、45,X46,XY（混合性性腺发育不全）和46,XX46,XY等鉴别（图1.）0五、性别认同及抚养性别评估1.性别认同：A1.S早期性别认同的目标是尽依使抚养性别和成年后性别认同一致。需要内分泌科、小儿泌尿外科、遗传科、病理科、心理学、医学伦理科和专业护理等多学科诊疗团队（mu1.tidiscip1.ineteam,MDT）共同协作。对于无自我认知的婴幼儿，宜早期进行暂时的抚养性别评估。对于有自我判别能力的青少年，需与患儿家K共同讨论后确定最佳抚养性别,以助于未来性别认同C对于青春期后的患儿，若出现强烈的性别焦虑，需尊重患儿自身选择进行必要的性别重置26。待到成年后，性别认同的目标是改善社会适应性、性满意度和保留生殖能力。2.抚养性别评估：应结合AIS患儿的年龄、社会性别、家庭观念和生活环境习俗、外生殖器表型、内分泌激素特征、染色体性别、不同功能区域AR基因变异、性心理评估问卷、大脑性别、生殖器对雄激索治疗的反应以及手术干预的可逆性等综合评估，并由患儿自主、家K及MDT作出共同决策27,28。性心理评估问卷包括：(1)学龄前活动量表(pre-schoo1.activitiesinventory,PSI),年龄<5岁由亲密监护人完成；(2)儿童性角色量表(chi1.dren,ssexro1.einventory,CSRI),年龄45岁由自己或和监护人完成。PSAI>51.10或CSRI>O为男性优势，PSAI51.10或CSRKO为女性优势26。此外经专业心理医生可予以自画像、沙盘游戏等进行性心理评估21。CA1.S患儿虽然存在Y染色体，但由于完全缺乏雄激素效应，脑内雄激素受体抵抗使其极少受到睾弱影响，大脑无法形成雄激素印记，表现为典型女性性别认同及性角色，选择女孩抚养更加才利，成年后大多数患者性生活满意，因此建议CAIS患儿按女性抚养3,13,28,29o与CAIS不同，PAIS患儿呈不同程度的男性化倾向，尚无抚养性别推荐方案，大多选择男性抚养，但无论选择何种性别，成年后更易出现性别不认同27o六、治疗AIS的临床治疗需考虑抚养性别、适时的性腺处理及内分泌激索替代，慎重选择性腺切除术时机，避免性腺恶性肿瘤发生，给予个体化治疗方案。()内分泌激素林代治疗(hormona1.rep1.acementtherapy,HRT)HRT方案因件.腺切除术的时间而异，治疗目的是诱导和维持第二性征，保证AIS患儿正常身高生长,维护骨密度和心理健康，具体治疗方法见表1.1 .抚养性别为女性:表型为女性的CAIS或者按女性来抚养的PAIS患儿，若青春期前已行性腺切除术，青春期诱导建议从H岁开始可以给予雌激素口服或经皮替代治疗，从最低剂地开始缓慢增加剂量，3年内逐渐达成人全剂量30,31。用药期间需监测血清雌二醉水平，达成人剂量时推荐雌激素每日维持在300400Pmo1./1.水平32。CA1.S患儿无子宫,故不需要补充孕激素。若CAIS性腺切除术推迟到成年早期，由于存在自发青春期，可出现乳房发育和身高生长突增，则不需要雌激素替代诱导青春期。成年后大多数选择雌激素治疗,但也可用睾酮经皮制剂(50mgd,6个月)，在改善成年性欲方面更优于雌二科33。2 .抚养性别为男性：背春期前若PAIS表现为小阴茎合并尿道卜.裂，治疗目的是改善患儿阴茎长度，使其能够站在排尿，并达到尿道下裂整形手术标准“由于雄激素作用抵抗，促阴茎生长的效果常不及其他46,XYDSD患儿。具体方法为(1)2.5%双氮睾阳凝胶涂擦阴茎,020.3mg(kg<1),持续34个月持埃；(2)庚酸睾阴肌肉注射,婴幼儿期25mg月，持续3个月，学龄期2550mg月，持续3个月32;(3)十一酸睾树23mg(kgd),最大120mgd,分23次口服，3个月为1个疗程，最多2个疗程35。PAIS男性进入青春期后若仍表现为小阴茎，则建议从12岁开始青春期诱导，弟予以雄激素替代治疗。然而大剂及雄激素治疗方法仍缺乏长期安全有效的数据支持，建以个体化治疗，期间密切监测血清睾酮水平变化，兼顾骨龄进展及男性化程度改善情况，掰慎用药并适时停药。3 .男性乳房发育：目的是纠正雌激素和雄激素比例失衡，药物包括抗雌激索（他莫昔芬、宙洛昔芬、克罗米芬），芳香化酶抑制剂（阿那曲喋、来曲理）36。（二）外科手术治疗应遵循“性发育异常的儿科内分泌诊断与治疗共识”中的处理原则16,37o】性腺处理：CA1.S患儿腹腔内隐睾的GcT风险随着年龄增长而增加，25岁时为3.6%,50岁时可达33%38,因此建议尽早.将腹腔性腺放到腹壁卜或腹股沟。抚养性别为女性的CAIS,由于青春期前GCT风险仅为0.8%2%38,39,推荐性腺切除术时机选择在青春期后或成年早期，以允许患儿H主决策，不提倡预防性性腺切除3,40oPA1.S患儿GCT风险较CA1.S高，为15%20%,尤其是腹腔内隐睾的GCT风险可高达50%41。因此一旦PAIS隐睾诊断后，应尽快将性腺下降至阴囊或固定于腹壁下，降低恶变风险42。抚养性别为女性的PA1.S患儿，性腺切除时机仍然存在争议43,建议在合理处理性腺位置后，密切监测肿痛风险的同时，尽量推迟不可逆的性腺切除手术，待患儿出现H我认知并知情时再做自主决定，必要时可用促性腺激索释放激素类似物延迟男性化3,32。4 .生殖器整形术：经过MDT和家K充分讨论后抚养性别为男性的PAIS患儿，宜在进入幼儿园前（23岁）完成尿道下裂和隐睾矫治手术19。抚养性别为女性的CAIS和PAIS患儿，阴道深度低于正常女性，建议成年性生活前再行阴道扩张术，这是方效增加阴道长度的一线治疗方法21;若进行女性化外生殖器整形术，须谨慎考虑阴茎海绵体切除的不可逆性。七、长期预后及并发症1 .骨密度降低：雄激素受体在骨细胞内的信号传导中起若关键作用。AIS患儿尤其当性腺切除后可出现骨密度降低，骨质疏松症和骨折44,建以密切监测骨密度，确保适当激素替代治疗的同时补充维生素D和钙剂。2 .生育能力下降：AR功能缺陷可导致AIS患儿成年后一少精或无精。性腺组织冷冻技术已实验性应用于A1.S患儿的生育力保护45。3 .代谢受损与心血管疾病：雄激素抵抗是肥胖、高脂血症和胰岛素敏感性受损的独立危险因素46,AIS患儿建议定期监测评估体重指数、血脂代谢和心血管风险。4 .心理及精神障碍：CAIS者可出现情绪障碍、焦虑症及精神障碍，PAIS者常因雄性化不足而不满意，更易出现性别焦虑28,因此建议给予适时心理社会支持。儿童AIS的临床诊疗需结合AR遗传基因学分析、外生殖器男性化程度、内分泌激素特征、肿病风险评估和内分泌激素治疗反应情况，由患儿自主、家长及MDT共同决策抚养性别。早期处置A1.S患儿腹腔内性腺，在严格监测性腺肿痛风险的前提下，尽可能保留件.腺组织，把握性腺切除时机,给予适当的内分泌激索替代治疗，保证育春期发育，为今后性别重置提供机会，同时还需关注骨骼、代谢、心理及生育力等长期预后。