骨髓增生异常综合征（MDS）诊断与鉴别诊断.docx

骨髓增生异常综合征(MDS)诊断与鉴别诊断MDS的基本诊断及其分类是基于结合临床特征、全血细胞计数、外周血和骨髓形态学检查。因此判断MDS病变性质及其演变的实用方法是血液骨髓细胞学检查以及骨髓组织病理学检查。流式免疫表型、细胞遗传学和分子检查的互补性及其诊断的重要性也受到重视。一、诊断指标与排除性指标1、全血细胞计数连续的全血细胞计数(COmP1.eteb1.oodCOi1.nt,CBC)以确认血细胞减少及其程度，分析持续性血细胞减少和(或)渐进性血细胞减少的病史。尽管IPSS-R中把中性粒细胞减少的预后阈值降到0.8×1091.,但WHO定义的血细胞减少仍为原来IPSS的阈值(血红蛋白V1.OOg/1.,血小板V1.ooX1.o9/1.,中性粒细胞绝对数V1.8×1091.)o需要注意的是极少数MDS病例的血细胞减少水平较轻微,但至少存在一种血细胞减少。如有MDS的形态学特征和(或)细胞遗传学特征的患者，可以轻度贫血(Hb男性130g/1.、女性120g1.)和轻微血小板减少；又如，在MDS伴单一5q.或inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2)病人中，血小板计数可以增高(4501.091.)°还应注意的是，某些种族中性粒细胞正常范围低于1.81.O91.,仅有中性粒细胞减少，应谨慎解释。MDS-U类别中，仍包括单系病态造血或孤立de1.(5q)并有全血细胞减少的类型，这些病例的外周血细胞计数，必须全部低于WHo规定的上述阈值。在MDS的发病过程中，常有一个红细胞参数变化的参考性指标，即MCV逐渐增加而Hb逐渐下降。查看并分析形态学复查的原始细胞。检出原始细胞2%19%,均属都是MDS-EB类型。有时血片原始细胞高于骨髓涂片，此时血片的原始细胞百分比对诊断更有重要影响。当发现原始细胞1%时，重复血常规以确认是否有原始细胞。对外周血1%原始细胞，骨髓5%原始细胞的患者，WHO定义了一种新的MDS不能分类型(MDS-U)。由于单次检测的1%原始细胞可能不具重现性，规定至少在两个不同时机得到这一结果，并根据这一主要标准诊断这一新增的类型。当骨髓原始细胞5%而外周血原始细胞2%4%者应诊断为MDS-EB-Io对血细胞严重减少患者，需要确定外周血原始细胞百分比时,最好取外周血白细胞层涂片。另外，涂片和染色的质量在评估病态造血中很重要，标本质量差可能会导致病态造血的误判。如果抗凝标本放置2小时以上而制备的涂片常有细胞形态的改变。检出明显的病态粒细胞需要疑似MDSo同时关注血液单核细胞绝对数，当1.0x1.091.时则需要支持MDS/MPN诊断。2、骨髓形态学检查形态学诊断中的四大指标是原始细胞、病态(造血)细胞、环形铁粒幼细胞和骨髓活检。首先是骨髓原始细胞的确认与百分比计数，5%10%是诊断MDS-EB的最重要和最主要的数值指标，具有单独的诊断价值，其意义比检出病态（造血）细胞（1O%）者为大。原始细胞增多及其增多程度也是评判髓系肿瘤（白血病）细胞直接的实质性原则。制备良好的骨髓涂片、印片和外周血涂片得到可靠的原始（粒）细胞比例，对定义或分类MDS起关键作用。MDS患者原始细胞增多（2%）约占一半左右，明显增多（5%）约占1/3o原始细胞形态多有异常，但也可以正常。有时原始细胞颗粒较多，但其异形性明显，依然具有相似的意义；有时骨髓细胞极少，但出现侏儒样原始细胞。检出由3个原始细胞组成原始细胞簇，尤其在印片中，意义重要，除了诊断还可提示患者极易转化为急性白血病，甚至在短时期内发生。当伴多系病态造血和外周血原始细胞2%4%,骨髓原始细胞5%9%或5%9%且无AUer小体；外周血原始细胞5%19%或骨髓原始细胞10%19%,有或无AUer小体；外周血原始细胞占1%和骨髓原始细胞5%的无Auer小体时,分别是诊断性归类为MDS-EB-1MDS-EB-2和MDS-U的指标。其二，骨髓病态造血及其系列受累的确认与百分比的计数（单系还是多系），即评判血细胞减少有无伴随病态造血的形态学，而评定病态造血形态学表现的最低数量界定为10%o骨髓病态造血是诊断原始细胞不增多型MDS的最重要和最主要的形态学指标，它是除原始细胞外提供骨髓异常增生的另一证据。病态造血细胞数量规定易而评判不易，最近，国际MDS形态学工作组(IWGMMDS)对3种粒细胞病态造血作了修订： 将异常大中性粒细胞(类巨变)改称为巨大分叶核中性粒细胞(macropo1.ycytes),且规定至少为正常中性分叶核粒细胞大小的2倍； 将胞质颗粒减少或无颗粒定义为胞质颗粒减少至正常细胞的2/3； 将胞核棒槌小体(4个以上，非性染色体相关的)、异常染色质凝集和非假性Pe1.ger-Huet样核叶异常的其他核形态异常，指不符合已有定义的病态造血但确为存在。其三是铁染色，检查环形铁粒幼细胞的有无，检出环形铁粒幼细胞15%,还是15%是原始细胞不增多MDS类型中，是MDS-RS还是非MDS-RS的必须指标，而对原始细胞明显增多的、伴孤立de1.(5q)的和MDS-U则不是诊断的指标。如一些MDS-M1.D和MDS-EB患者都可以有15%的环形铁粒幼细胞。需要注意的是当前界定的环形铁粒幼细胞15%有所不足,原因有： 其形态学的模糊性比界定的其他细胞为差； 是病理性铁粒幼细胞明显增多的意义具有类同性。相对而言，诊断指标的价值以原始细胞增多(5%)为最大。其次是多系病态造血和铁染色中的环形铁粒幼细胞。最后是单系病态造血(病态细胞10%),也是诊断MDS的最低标准。综上所述，MDS的诊断与分类很大程度上仍依赖于外周血和骨髓细胞学检查的结果，归纳简图见下图1。血细胞威少和病态造血，外周血原始细胞5。-19。或备髓原始细胞IOeeI9%或原始细胞有Auer1、二血细胞减少”和病态造血，外周血原始细2%或旨髓5治9%,无独安;、惇骨髓红系细胞”0%骨髓纤维化支级何传异和例任邃学常Rs比MPSEB.外周血原始细悒V1%，骨髓原始细胞<5%,无AUe1.府全血细胞减少，单系病态造血血细胞减少时无病态造血，有定义的细胞遗传学异常RSV1.5。”或存A单系病态造血，12系血细胞减少在SF3B11者RSV5°。A1.多系病态造血，13系血细胞或少RS>15%,或存k<ns.在魏蒙二圈伴孤立5q-或另加1T个除J或de1.（7q）以外的异常I单系病态造血，Iq系血细胞威少I多系病态造血，13系血细胞减F12系血细胞感少，13系病态语应13系血细胞减少，13系病态造血一WSDMDS-N1.1.DWwWVWKfDS-RS-S1.DMDSRSdI1.D/DS伴孤立5q-血细胞感少”和病态造血”，外周血原始细胞1%，骨髓原始细胞V5%，无触©体（图1MDS关键性指标与汇总的类型报告简图）*至少一系血细胞减少；*至少一系病态造血。MDS-EB为MDS伴原始细胞增多；MDS-EB-F为MDS伴原始细胞增多和骨髓纤维化；MDS-U为MDS不能分类型；MDS-S1.D为MDS伴单系病态造血；MDS-M1.D为MDS伴多系病态造血；RS为环形铁粒幼细胞；MDS-RS为MDS伴环形铁粒幼细胞；MDS-RS-S1.D为MDS伴环形铁粒幼细胞和单系病态造血；MDS-RS-M1.D为MDS伴环形铁粒幼细胞和多系病态造血。其四是骨髓活检（切片标本），一般认为，对疑似MDS者应进行骨髓切片检查，主要意义有几个方面：若骨髓穿刺不理想时，可以借助CD34免疫组化识别原始细胞，并可与低增生AM1.作出鉴别;观察CD34+细胞异常分布或定位（A1.1.P）,还可以鉴别低增生性MDS与再生障碍性贫血；免疫组化CD41、CD42或CD61观察原始巨核细胞和微小巨核细胞有重要意义；确认骨髓纤维化有无伴随；可以鉴别有无其他髓系肿瘤；可以观察血管生成是否增加；可用活检进行F1.SH遗传学分析。3、免疫表型检查在MDS中常见多种免疫表型异常。虽然骨髓形态学加上细胞遗传学仍然是诊断MDS的金标准，但是仍有相当一部分患者不易做出诊断和分类。因此，流式细胞免疫表型检查越来越多地被用于潜在MDS,以提高诊断的灵敏度和特异性。在WHO分类（2008）的指南中，以及2006年国际工作会议上提议在MDS的最低诊断标准中，加入流式细胞免疫表型分析。流式检查通过检测到与正常抗原表达模式相偏离而识别增生异常，但不存在单一的MDS特异性免疫表型。多种特征性异常的发现有赖于应用多参数四色（或更多）组合的多种抗体。模式和髓系的组合异常，可以区分MDS与其他疾病过程。其中包括抗原不同步成熟，抗原表达强度异常，粒细胞的SSC异常低（由于颗粒过少），正常抗原缺失和髓系前体细胞出现非髓系（即淋系等）抗原。经常通过检测CDI3、CD33、CDI6、CD1.1.b>CD34、CD117和H1.A-DR的关系和模式来发现抗原不同步成熟。在MDS中，流式检查可发现以下的抗原表达水平异常：有核红细胞的CD45、H-铁蛋白、1.-铁蛋白以及CD105表达增加，但CD71表达降低；粒细胞的CD1.O和CD45表达降低；以及髓细胞系列CD64、CD1.3、CD1.1.cCD34和CD117表达水平异常，粒细胞CD15与CD16的不同步，粒细胞和单核细胞反常表达CD56和CD71o在MDS诊断中，发现正常抗原缺失或出现异常的抗原也有意义。在红系前体细胞中，线粒体铁蛋白的表达与MDS的环形铁粒幼红细胞相关联。红系特异性血型糖蛋白A(CD235a)阳性的有核红细胞异常表达H-铁蛋白、CD71和CD105,可以预测形态学上的病态造血，敏感性达98%。经流式检测的粒系成熟模式异常的病例，其中约90%都伴有形态学异常及细胞遗传学改变。形态学病态造血不明显且无细胞遗传学改变的患者中，流式检测到1个或多个髓系细胞(红系、粒系、单核系)成熟中的异常特征时，可以疑似MDS；检测到单一的异常无意义。对形态学和细胞遗传学所见不确定者而流式检测到3个异常特征者，需要经数个月的观察后予以重新评估。流式检测到CD34+细胞的异常表型很有意义，可作为增生异常的辅助证据。低危MDS中出现CD34或CD117表达的细胞群,表明疾病有进展。骨髓切片免疫组化有时意义比流式重要，如伴有纤维化时，原始细胞不易观察也不易确定大致比例，CD34阳性细胞则是一项很好的指标（尽管原始细胞不一定CD34都呈阳性反应），CD117在一定程度上可以弥补CD34阴性原始细胞；P53标记阳性则可以预示TP53突变（预后差的指标）。4、细胞遗传学检查MDS与AM1.相似，定义MDS相关改变的细胞遗传学异常及频率见表Io血细胞减少病例若有这些细胞遗传学异常，可以在无诊断性形态学特征（原始细胞或病态造血）情况下诊断为MDS。这些诊断病例必须是用常规核型分析证明的异常，而非荧光原位杂交或测序技术。表1MDS诊断时重现性细胞遗传学异常及其频率染色体不平街异常全部MDS中版率MDS中版率染色体平衡异常全部MDS中版率治疗相关MDS中版率10%K1.1.；16Xq22.3;p1.3.3)3%-7dd(7q)10%50%K31Xq26.2;q22.1)2%dd(5q)10%40%KUXp36.3;q21.2)1%dd(20q)58%K2;1.1.Xp21;q23.3)1%-Y5%mv(3Xq21.3;q26.2)i(17q>t(17p)3%-5%25330%K(33Xa21.3：q262)1%-Bde1.(Bq)3%K6;9>p23;q34.1)1%MK1.Iq)3%de1.(12p)t(12p)3%dd(9q)1.%-2%(XXqB)1.%-2%*这3种核型异常之一，而无诊断性形态学特征，均不能诊断为MDSo在MDS中，约40%50%的病例可见重现性细胞遗传学异常，最常见的染色体核型变化是5q-,其次是-7、+8。这些异常也常在AM1.中出现,但在AM1.中常见的t（8；21）、t（15;17）、inv（16）在MDS患者中罕见，说明这些病人经历很短的白前期就发生了白血病。相反,在MDS中常发生的核型变化通常在AM1.中都存在。在无MDS诊断性形态学特征时，仅存在+8,-Y,或de1.(20q)不能判断为MDSo根据最近的数据显示除de1.(5q)外，可以有一种无不利影响的额外染色体异常,或在MDS伴孤立de1.(5q)中，可以有除-7或de1.(7q)异常以外的染色体异常。由于细胞遗传学与预后强烈相关，对于新诊断病例都需要有一个完整的骨髓染色体核型分析作为基数。因WHO分类包含了以上重要的预后相关信息，至少在总生存期方面胜过IPSS-R或WPSS。复合核型(>3个)为预后最差，-7、inv(3)>t(3q)或3q、-7或7q-加上其他1个异常核型、3个复合核型者为预后差，-7、+8、+19、i(17q)、1个或2个非特征性异常等为中间预后，正常核型、5q-、12p-、20q、5q-加1个其他异常为预后良好，-Y、IIq-为预后最佳。5、分子学检查与其他髓系肿瘤一样,在MDS诊断的病例中有大量获得性重现性突变的数据，同细胞遗传学一起可以提供克隆性造血的依据。最常见和重要的突变基因是SF3B1>TET2、SRSF2、ASX1.1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1>TP53和EZH2。有意思的是，无MDS的健康老年个体造血细胞中，也可以出现与MDS基因相同的获得性克隆性突变，所谓的不确定的潜在克隆造血”(c1.ona1.hematopoiesisofindeterminatepotentia1.CHIP)o虽然一部分CHIP者随后发展为MDS,但这种情况的自然史尚不完全明了。另外，即使在不明原因血细胞减少患者中，这些突变可能也常见。这一单独的MDS相关体细胞突变，不被认可作为MDS的诊断指标，但需要进一步检查，以确定最佳的疾病管理和监测，同时探究特定突变、突变等位基因片段或突变组合以及之后发展为真正MDS之间的可能联系。罕见的家族性MDS病例与基因胚系突变相关,可以通过对家族中的非MDS者组织测序进行调查。在MDS中，特定突变的数量和类型与疾病预后明显相关，并改进了现有MDS风险分层方案中的预后价值。TP53突变一般与MDS侵袭性相关联，伴de1.(5q)患者中存在TP53突变，似乎对来那度胺反应较差。建议MDS伴孤立de1.(5q)患者，需要评估TP53突变，以帮助在这一通常预后良好的MDS病种中可能存在的一个不良预后的亚组。剪接体基因SF3B1的重现性突变常见于MDS,并与环形铁粒幼细胞存在有关。修订的MDS分类变化之一，就是将伴有环形铁粒幼细胞和多系病态造血，不存在原始细胞过多或孤立de1.(5q)异常的MDS病例纳入MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)这一类别。这一变化在很大程度上基于环形铁粒幼细胞和SF3B1突变之间的联系。SF3B1突变可能是MDS发病机制的早期事件，表现为独特的基因表达谱，并与预后良好相关。最近研究表明，在MDS-RS病例中，环形铁粒幼细胞的实际比例与预后无关。因此，在修订分类中，鉴定出SF3B1突变，如环形铁粒幼细胞低至5%也可以作出MDS-RS诊断；不过，对不能证明SF3B1突变的病例仍需要环形铁粒幼细胞15%°无SF3B1突变MDS-RS患者预后比SF3B1突变者差，而多系病态造血与SF3B1突变对MDS-RS的预后影响仍不明确。因此，分子学检查对诊断某些类型是必要的，包括前述的TP53。概述MDS分类类型中全血细胞计数、外周血和(或)骨髓原始细胞、病态造血和遗传学所见见表2,由于表中都显示了界定性意义，可以看为MDS类型的诊断标准。表2MDS类型限定的外周血、骨髓细胞学和细胞遗传学条件(WHO,2017)的赫告血系列细胞底少系列妥环形铁粒幼细胞9。骨髓和外周血用商胞常规核型分析MDS伴单系病态造血(NfDSrD)11-2<15%或<5%”骨髓5%，外周血1%，无Asw小体任何核型，但不符合MDSff1.dd(5q)标准MDS伴多系病态造血(NfDSf1.D)2313<15%或v5%”骨髓5%，外周血vi%,无独版小体任何核型，但不符合MDS伴孤立E(5q)标准MDS伴环形铁莅幼细胞(NfDS7RS)112“5%或芸%骨髓05%，外周血U%，无独吃小体任何核型，但不符合MDS伴孤立弱(加)标准2-313於5%骨髓05%，外周血U%，无食娘1小体任何核型，但不符合MDS伴孤立她50标准MDS伴孤立短(50131-2无或任何比例骨髓5%，外周血v1.%，无趣感小体仅有dd(5q),可以伴有1个除；或照0。以外的其他异常MDS伴原始细胞熠多(WS7EB)zNfDS-EB1.1313无或任何比例骨髓52嬴9%或外周血2%U%,无煎意小体任何核型MDS-EB21313无或任何比例骨髓1S19%或外周血5*19%或有Aue小体任何核型MDS,不能分类型(NID1.I)外周血1%原始细胞1313无或任何比例骨髓V5%，外周血=1%“*，无法小体任何核型单系病态造血并全血细胞减少13无或任何比例骨髓5%，外周血v1.%，无“。黑小体任何核型特定的细胞遗传学异常013v1.5%s骨髓v5%,外周血v1.%，无副衽小体符合定义的MDS核型异常儿童难治性血细胞减少症1313无骨髓5%,外周血0%任何核型*极少情况下，MDS血细胞减少，可以在定义水平以上的轻度贫血或血小板减少；外周血单核细胞必须1.x1.O91.;*如果存在SF3B1突变；*外周血1%的原始细胞必须有两次不同场合检查的记录；若RS15%并有红系明显病态造血者，归类为MDS-RS-S1.D;，过去符合急性红白血病病例多为MDS-EB,需要提醒临床密切随访，若检查NPM1.和F1.T3突变阳性，可以预测进展为AM1.。6、排除性检查血清铁、铁蛋白、总铁结合力检查，需要排除铁缺乏和可疑的慢性病贫血。血清维生素BI2、叶酸、甲基丙二酸检查，需要排除巨幼细胞贫血。血清铜、锌、铜蓝蛋白检查，需要排除铜缺乏（可能由锌诱导）。网织红细胞计数，结合珠蛋白，胆红素检查，排除溶血。肾功能检查，排除肾衰竭相关性血细胞减少。自身免疫性疾病和慢性感染性检查，排除潜在的相应疾病。二、诊断思路与鉴别诊断1、基本思路大多数MDS为2系和（或）3系血细胞减少,且多为缓慢起病。因此，当遇见中老年患者2系和（或）3系血细胞减少（尤其是中重度减少和网织红细胞不增加），慢性贫血症状，并不能用一般原因解释时，应疑及MDS。骨髓检查有核细胞丰富，铁染色增加（尤其是病理性铁粒幼细胞），病态造血细胞可见时，就可能具有MDS等效造血的基本要素。此时结合临床，计数原始细胞，在5%而20%而不能解释其他异常时，可诊断为MDS-EB；原始细胞不增加（2%）而有明显病态造血（病态造血细胞10%）存在时，可以基本诊断为原始细胞不增加的MDS。在这些类型中,若同时检出环形铁粒幼细胞达15%时可以归类为MDS-RS,如上述病例中外周血检出单核细胞增多（1.×1091.），则需要考虑慢性粒单细胞白血病（chronicmye1.omonocytic1.eukemia,CMM1.)o形态学诊断的重要思路是在有意义的血象和临床所见的前提下，仔细分析和评估骨髓细胞量（是增生性还是低增生性）、原始细胞（是原始细胞增多还是不增多）、病态造血细胞量（原始细胞不增多MDS唯有病态造血细胞定之）、铁染色（病理性铁粒幼细胞是MDS的重要改变，也是伴环形铁粒幼细胞的诊断依据），单核细胞量（不管外周血还是骨髓，排除了感染等因素，易见单核细胞也是有参考意义的形态学指标），可考虑是否为MDS。2、诊断标准MDS中，原始细胞数量和病态造血特征的确定关系到MDS分类并可预测预后，如单系病态造血累及红系，常见于MDS-S1.D和MDS-RS-S1.D；多系病态造血累及一系或两系系髓系细胞，常见于高危的MDS-M1.D,并可以鉴别MDS-RS-S1.Do作为整体评估还必须完善检查，包括细胞遗传学和分子学检查。MDS类型的诊断见图1和表Io3、鉴别诊断在鉴别和分类诊断中，一个重要的问题是决定骨髓增生异常（病态造血）是克隆性疾病还是其他一些原因所致。增生异常可以是克隆性肿瘤的自身证据之一，但其特异性不够强。临床上，轻度病态造血或不典型的病态造血现象是比较多见的。一些营养性因（如维生素B12和叶酸缺乏）和细胞毒性因素（重金属，特别是神）均可引起骨髓增生异常改变；还有一些常用的药物、生物试剂，如复方磺胺甲恶嘤可导致中性粒细胞核分叶减少,易与MDS中的病态造血相混淆。服用多种药物的患者很难明确是哪种药物引起的中性粒细胞改变。先天性造血疾病，如先天性红细胞无效生成性贫血也被认为是（红系）病态造血的原因。B19小病毒感染可导致幼红细胞减少，并可见巨大的巨幼样幼红细胞和空泡形成有核红细胞，还可见双核多核早幼红细胞（见图2）,而MDS所见的几乎都是多核、双核畸形的巨大细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致原始红细胞减少。化疗药物可以引起髓系细胞显著的病态造血。（图2巨或大原始早幼红细胞）a为B19小病毒感染的巨大原始红细胞，插图为原始红细胞核上巨大的病毒包含体样成分；b为急性造血停滞的空泡变性大早幼红细胞；c、d为另一急性造血停滞儿童患者巨大原始红细胞和早幼红细胞。部分感染和粒细胞集落刺激因子可引起明显的中性粒系细胞病态造血，如颗粒明显增多、Doh1.e小体、少分叶核；外周血原始细胞也偶尔出现，骨髓原始细胞可相应增多。但这些增生异常是非克隆性的。阵发性睡眠性血红蛋白尿也可出现类似于MDS的表现。一些病原体尚不明了的感染，可见显著异常的粒（单）细胞（图3）而似病态细胞。在评估骨髓增生异常病例时，特别是对于疑难病例，可能需要在几个月之后复查骨髓活检，包括细胞遗传学和流式免疫表型检查。仔细观察和分析这些继发性病态造血细胞的形态、程度、系列及临床特征，可以察觉不同于MDS的特点。（图3类似MDS的继发性造血异常）a、b为患白细胞减低20余年、白塞病12年和咳嗽咳痰7天的感染骨髓象，骨髓细胞减少，但粒系细胞形态显著异常，类似MDS病态形态，但仔细观察胞核和胞体异常，通常不是MDS所见的病态特征。在一些非肿瘤性原因引起的慢性血细胞减少患者中，病态造血细胞可以超过10%,且在经验丰富的血液病理学家之间，对病态造血的鉴定也不总是具有重复性。因此，MDS诊断之前应仔细考虑反应性病因所致的病态造血可能，特别是轻度的病态造血和限制在一个系列的病态造血时。密切结合临床分析细胞学意义是极其重要的。在没有了解临床和用药史的情况下，不宜轻易诊断MDS。此外，也已经规定，对正在使用细胞因子治疗的非MDS以及MDS患者都不能进行分类和评估。对无病态造血和原始细胞增多的血细胞减少患者，不应诊断为MDSoWHO认为，如果存在细胞遗传学异常，则可以初步诊断MDS；对既无病态造血和原始细胞增多又无特定细胞遗传学异常的持续性血细胞减少症，宜分类为意义未明特发性血细胞减少（idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance,ICUS）ICUS是不能解释的血细胞持续性减少6个月以上，并经详细检查（包括骨髓涂片、切片形态学与组织学及其细胞或组织化学与免疫化学检查等）仍不符合MDS最低标准（单系血细胞减少和单系病态造血）者；还有我们在2008年描述的意义不明骨髓造血减低（原因未明的外周血13系细胞减少，骨髓造血13系轻中度减低，原始细胞不增加和无明显病态造血）者。这些病例，除形态学外，都需要血液学和细胞遗传学监测。