《山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业遴选指南、审核指南》.docx

山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南一、制定目的为规范药品委托生产，指导山东省内委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）选择与委托药品匹配性高、业界认可度高、合规意识强、质量体系健全、GMP实施规范、风险处置水平高的受托生产企业，确保B证持有人与受托生产企业的质量体系衔接良好、质量保证措施完善，特制定本指南。本指南供山东省内B证持有人遴选受托生产企业参考用。二、制定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国疫苗管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品经营和使用质量监督管理办法药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录、药品经营质量管理规范药品记录与数据管理要求（试行）药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（2022年第126号）、国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）、药品委托生产质量协议指南（2020年版）、药品上市许可持有人委托生产现场检查指南及其他相关文件、技术规范和标准。三、遴选要点(一)总体要求B证持有人应当琮合评估受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、安全环保控制能力等各个方面的情况，按照质量优先、合规首选的原则，选择符合委托药品的生产与质量管理需求的受托生产企业，通过委托生产合同和质量协议明确双方责任与义务，建立有效沟通机制，保证双方质量管理体系有效衔接，确保生产过程及药品质量持续符合法定要求。(二)企业整体运行情况1.企业资质受托生产企业应依法取得药品生产许可证，严格遵守药品管理法律法规，具备与受托生产药品相适应的生产线和质量控制能力，根据要求通过GMP符合性检查或者当地省局出具同意受托生产审查意见。如未进行过中国的GMP符合性检查，通过FDA、MHRA、EMA等认证的企业具有同等效力。2.企业基本情况根据受托品种类型优先选择良性发展的企业。可分别从受托生产企业的生产规模、生产经验、竞争能力、责任赔偿能力等方面进行评价。2.1 企业规模优先选择生产规模大、生产经验丰富的受托生产企业。生产规模评价指标一般为企业占地面积、人数、学历占比、车间及生产线数量、年度生产能力等。1.1 2责任赔偿能力企业可通过了解获取受托生产企业在药品研发投入、企业的专业推广力、市场占比等，尤其是受托生产企业同类型品种的情况，优先考虑综合实力较强的企业，同时可优先考虑同一集团内的药品生产企业。2.3 竞争能力评价指标包括但不限于企业技术创新、组织管理、人才培养、合规运营等能力，可通过受托生产企业注册产品数量、创新药数量、在研品种数量、生产设施设备信息化程度、组织管理流程、人才培养机制、法规管理等方面进行评价。2.4 不良信用记录可关注企业是否具有以下不良信用情形：（1）近一年内存在两批次以上药品抽检不合格的；（2）近三年内监督检查发现不符合药品GMP要求的；（3）近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的；（4）三年内存在被国内外药品监督管理机构给予过行政处罚或者责令不合格药品召回情况的。（三）同类型、同剂型产品的生产规模、生产经验、匹配性（2）针对具体委托品种的生产和质量管理，明确其直接负责的主管人员和其他责任人员并形成文件。（3）受托方应当保证参与受托生产药品生产、检验、物料管理等人员接受与受托生产药品、物料相关的培训。（4）质量保证人员应该充足，技术人员配比（主要是QA和QC人员占比）较高，一般是10%T酒以上，应能满足企业年度产能的管理需求。2.2厂房、设施与设备具备拟受托生产药品生产与质量管理需求的厂房、设施、设备。应优先从厂房防污染及交叉污染布局、设施设备性能匹配度、先进性上考虑。所用设备自动化程度高，配备在线监测设备、过程监测设备，与受托生产药品匹配性较高。2.3 物料与产品管理是否建立了与B证持有人相适应的供应商管理程序，是否建立了物料的管理规程。物料和产品运输、仓储管理是否符合相应质量管理规范的要求，如发现异常情况，是否有偏差和OOS管理进行处理，并报告B证持有人的机制。及时向委托方反馈与受托生产药品相关的物料与产品质量情况，积极参与B证持有人与物料供应商之间的问题沟通。配合H证持有人完成物料与产品质量周期性评价。2.4 4确认与验证厂房、设施与设备、仪器现有的确认与验证是否满足受托生产药品的需求；受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认与验证。如需要补充确认/验证，在产品工艺确认/验证前需要完成相关工作。2.5 生产管理受托生产企业应当能够接受B证持有人对委托生产全过程进行指导和监督，确保能够按照注册工艺生产出符合注册标准的药品；生物制品、中药注射剂、多组分生化药受托生产企业，应接受B证持有人选派人员入驻，对生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督。受托生产企业在生产管理实施过程中，有专人与B证持有人对接，建立有效的沟通机制。2.6质量控制与质量保证优先选择具有充足质量保证人员、拥有全自动分析检测设备、先进的数据管理系统、与受托生产药品相匹配的检验能力的实验室的企业。文件管理规范，能够保存所有与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录，并确保所有的文件和记录真实、完整、可追溯，可以随时查询。2.7产能根据受托生产药品及共线药品市场需求量，计算生产线产能，富余产能能够满足受托生产药品的市场需求。（四）既往接受捡查情况及风险管理1 .受托生产企业既往接受检查情况1.1 监督检查情况、国内外客户审计情况（包括关联方和合作方）、同剂型生产线接受注册核查情况；1.2 质量内审、质量管理评审开展情况；1.3 及时跟踪并执行最新政策法规情况。2 .受托生产企业的风险管理2.1 风险控制措施制定受托生产企业应当结合药品风险，配合B证持有人定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析,原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。委托生产药品发生严重不良反应或者抽检发现不合格情况时，快速响应，主动配合B证持有人从物料质量、生产过程控制、检测、储存、发运等环节进行调查分析。发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。2.2 2共线风险评估受托生产企业应当建立增加共线产品及时告知B证持有人管理机制。对于同一生产线生产其他药品的，B证持有人和受托生产企业应当根据药品共线生产质量风险管理指南，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。受托生产企业应当配合B证持有人执行污染控制措施的情况进行检杳，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。委托生产线增加共线品种时，需及时告知共线品种B证持有人，并由B证持有人审核确认。2.3 药品安全事件处置：受托生产企业应当制定药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练。（五）其他因素1 .受托生产企业配备专职负责沟通对接持有人的专业团队或成员，双方共同推进意愿较强，高层管理人员对委托生产业务重视程度明显。2 .除委托生产事项外，委托双方有联合开发创新项目、市场合作、经营领域优势互补等良好的合作基础。3 .同等条件下，鼓励优先选择易于风险控制和沟通交流的企业。4 .建议优先选择制药产业比较发达，产业上下游配套相对健全和集中区域的药品生产企业。四、遴选结果决定B证持有人质量管理部门组织遴选，对受托生产企业形成透选报告等材料，可考虑同步评估两家以上符合上述指标的受托生产企业，结合委托生产品种的特点，经评估能够满足委托品种质量要求后方可开展委托生产。B证持有人拟更换受托生产企业的，应当按照指南要求重新履行遴选程序。山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业审核指南一、制定目的为进一步落实山东省内委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，规范药品委托生产，保障药品全生命周期质量安全，指导B证持有人对受托生产企业GMP的实施情况及药品委托生产相关协议的履行能力进行审核，确保B证持有人与受托生产企业的质量体系持续有效衔接，特制定本指南。本指南供山东省内B证持有人审核受托生产企业参考用。二、制定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国疫苗管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品经营和使用质量监督管理办法药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录、药品经营质量管理规范药品记录与数据管理要求（试行）药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（2022年第126号）、国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）、药品委托生产质量协议指南（2020年版）、药品上市许可持有人委托生产现场检查指南及其他相关文件、技术规范和标准。三、基本要求(一)审核类型审核类型包括首次审核、定期审核、有因审核等。首次审核为B证持有人在委托生产前，对受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、拟委托生产品种生产线或车间药品生产许可及药品GMP符合性检查等方面进行全面审核。定期审核为B证持有人基于季度风险研判结果和驻厂监督受托生产情况，对受托生产企业开展的周期性审核。该审核以委托生产药品为主线，围绕药品生产、质量保证情况等重点内容进行检查。有因审核为委托生产药品出现重大偏差、药品不良反应聚集性信号、重大质量事故、监管部门告诫、抽检不合格或市场反馈问题增多等情况时，对受托生产企业开展的针对性审核调查。(二)定期审核频次B证持有人对受托生产企业的定期审核，对正常生产的已上市药品，每年应当不少于一次。委托生产的药品为中药注射剂、生物制品、多组分生化药及受托生产企业存在国家药监局规定不良信用记录情形的，应当增加审核频次。委托生产的药品为无菌药品等高风险品种，儿童用药等重点品种的，应当增加审核频次。（三）审核人员审核应当由质量管理部门会同生产管理部门等相关部门开展，审核前根据委托生产药品实际情况确定审核人员，审核人员至少2人，应当具有相关的法规和委托生产药品相关的专业知识、具有足够的质量评估和现场质量审核的实践经验。（四）工作程序实施审核前，B证持有人应当根据审核类型、委托品种特点及生产工艺、受托企业质量体系运行、双方质量协议的履行等情况，结合药品安全风险警示信息以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等信息，确定对受托生产企业的审核类型、审核频次及审核重点，制定审核方案，确保审核活动覆盖委托生产全过程。审核期间委托生产药品宜为动态生产。首次审核应当包括山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南及以下审核要点的所有内容。四、审核要点（一）企业合规性。B证持有人应当对受托生产企业审核周期内涉及受托生产线药品生产许可及药品GMP符合性检查以及国内外药品监管部门各类检查的问题、缺陷情况和采取的纠正预防措施进行确认。是否设置了独立的质量管理部门，质量受权人是否独立履行受托生产药品出厂放行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰；是否能确保每批出厂放行的委托生产药品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理和质量标准要求。企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人的变更是否及时通知了B证持有人，是否按照药品生产监督管理办法的要求进行药品许可证变更。（三）厂房、设施与设备受托生产企业厂房设施和设备等生产条件和能力是否持续满足受托生产需要，确保受托生产药品符合国家药品标准、经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺要求；是否按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认和验证。是否在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统等）并达到预期结果后，再进行受托生产药品的生产工艺验证。受托生产企业是否依法按照药品监督管理部门核准的生产地址、生产线和生产范围组织生产；受托生产企业是否根据受托产品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告；是否根据药品共线生产质量风降管理指南制定可行的污染控制措施。受托生产车间、生产线新增共线产品或者非药品等产品时，是否确认厂房、生产设施和设备多药品共用的可行性，及时更新共线评估报告，并采取有效的控制措施；是否将共线评估报告及时通知B证持有人审核和批准。（四）物料与产品是否将B证持有人提供的合格供应商纳入自身合格供应商目录，并用于相关物料入厂时的核对验收。如质量协议规定了受托生产企业负责物料的验收、取样、留样、检验和放行、储存，受托生产企业是否建立了物料的管理规程，确保物料的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料的处理是否按照管理规程或工艺规程执行，并有记录。受托生产企业是否进行了物料和产品检验方法学的验证、转移或者确认，方案和报告并经B证持有人审核批准。物料和产品的检验是否按照B证持有人转移的质量标准、检验操作规程进行检验。检验报告书、物料放行审核单等文件原件或复印件的移交或共享是否按质量协议执行。物料和产品运输、仓储管理是否符合相应质量管理规范的要求，如发现异常情况，是否按照偏差或OOS管理进行处理，并报告B证持有人。（五）确认与验证受托生产企业对受托产品相关的设施、设备、仪器确认与验证范围、清洁方法是否覆盖产品的需求；关键的生产工艺和操作规程是否定期进行再验证，并达到预期效果；是否按照要求开展持续工艺确认。工艺验证和清洁验证的方案和报告是否经双方批准。（六）文件管理是否根据B证持有人提供的文件资料，结合现有的生产技术条件和质量管理情况制定相应的受托生产技术文件，并经双方审核批准。是否对受托生产药品建立覆盖全过程的药品GMP文件体系；是否按药品GMP要求保存所有与受托生产药品直接相关的生产质量文件和记录，所有的文件和记录可以随时查询。是否对受托生产药品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定；是否对受托产品的返工、重新加工制定针对性标准操作规程。（七）生产管理受托生产药品执行的质量标准、处方、生产工艺是否与注册核准一致；如有变更，是否按照协议规定通知B证持有人，经批准后方可实施。受托生产企业是否按照GMP要求进行生产，是否具备有效的降低污染、交叉污染、混淆和差错的措施；所有质量文件和生产、检验记录是否真实、可靠、可追溯。受托生产药品包装标签、说明书的存放、发放、使用及销毁是否符合GMP的相关要求。受托生产企业是否按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据。无菌药品的无菌生产过程控制、人员无菌操作是否规范;无菌操作中所有干预操作是否进行了记录，是否都在无菌工艺模拟验证中进行了模拟，灭菌的装载方式是否与验证的一致。（八）质量控制与质量保证1.质量检验受托生产企业是否具备受托品种检验所需要的仪器设备，是否根据药品监督管理部门核准的物料和产品的质量标准进行检验，是否进行了方法学的验证或确认，验证或者确认方案和报告是否经持有人审核批准。数据可靠性检查，包括但不限于记录填写、计算机/P1.C系统权限管理、审核追踪、数据备份、检验记录电子图谱核对等。检验结果超标（OOS）和检验结果超趋势（OOT）是否按照程序进行处理，是否及时通知B证持有人。2 .物料和产品放行（如涉及）相关质量文件和生产、检验记录是否真实、可靠、全面、可追溯。是否建立了相应的物料和产品放行规程以及取样检验等质量控制程序，放行前是否完成了必要检验，是否符合标准要求。检验项目需要委托第三方检验的，是否经B证持有人审核批准。所有物料和产品是否符合批准的质量标准，物料是否检验合格放行后用于生产。验收、检验过程发现存在质量问题的，是否及时进行调查处理并告知B证持有人，并启动调查程序。受托方物料或产品的留样是否按照B证持有人批准的数量、储存条件和期限进行，留样过程中发现的任何异常是否均进行了记录，并通知B证持有人。变更、偏差或存在异常趋势数据批次的物料和产品的验收、使用、放行记录及调差处理记录是否符合要求。3 .变更控制是否建立药品变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求并认真实施;是否配合B证持有人开展相关研究、评估和必要的验证后,确定变更管理类别。涉及受托生产药品处方、生产工艺、质量标准、厂房、设施、设备等变更是否及时通知B证持有人，是否获得B证持有人批准后实施；所有变更的文件和记录是否均已妥善保存。4 .偏差处理和OOS受托产品相关的生产、检验、储存、发运、稳定性考察等生产质量管理活动中发生的偏差或者OOS/OOT,受托方是否按照相关程序进行处理，并将拟采取的纠正预防措施告知B证持有人。对于可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的偏差和00S,受托方是否在协议规定时间内通知B证持有人。是否制定对不符合质量标准的结果和重要的异常趋势的处理程序，并将处理过程中产生的文件记录按质量协议规定的方式移交B证持有人。5 .稳定性考察稳定性考察是否按B证持有人审核批准的考察方案执行;是否有考察报告，并经双方审核批准。稳定性考察过程中的不良趋势是否按“偏差和00S/00T"进行分析和调查，并及时通知B证持有人。6 .纠正和预防措施与受托生产药品相关的偏差、检验结果超标、投诉、变更和药品质量回顾分析、药品监管部门检查发现的问题等是否进行了调查并采取了必要的纠正和预防措施，并经B证持有人审核批准；受托生产企业对B证持有人上次审核缺陷采取的纠正和预防措施是否有效。7 .投诉与不良反应受托方收到受托生产药品相关的投诉或不良反应，是否进行了记录，是否及时通知B证持有人。8 .药品储存与发运药品储存、运输是否符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求，履行委托协议约定的义务；委托运输的,是否经B证持有人同意，并签订质量保证协议，确保药品运输过程符合要求。受托方是否根据药品包装、质量特性、温度控制等要求采取有效措施；对于冷藏冷冻药品储存、运输是否按要求配备冷藏冷冻设施设备，完成运输确认，并按照规定做好监测记录。储存、运输过程中是否存在重大质量问题，如存在，受托方是否立即通知B证持有人并向委托方所在地和受托方所在地药品监督管理部门报告，并主动采取风险控制措施。9 .自检受托生产企业是否按照内部程序定期自检，自检中发现的与受托生产药品相关的缺陷和采取的纠正和预防措施是否及时报告B证持有人，并经B证持有人审核批准。10 .计算机化系统计算机化系统是否采取相应的管理措施与技术手段，确保生成的信息真实、准确、完整和可追溯；是否按照要求进行了定期的验证及分级管理；计算机/P1.C系统管理（权限分配、数据删除/修改、时钟/时区修改、配方/参数修改权限管理、审核追踪、报警记录、数据备份周期及记录、配方/参数设置合理性等）是否合理、完善。I1.记录与数据管理受托生产企业的记录和数据管理是否符合数据可靠性原则，纸质及电子记录满足可归属性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性、持久性、可获得性的原则。12.其他质量协议中规定的其他内容的实施情况。五、审核结果运用B证持有人对受托生产企业的审核应有记录，并形成审核报告。B证持有人应当对审核情况进行分析汇总，综合受托生产企业的质量管理体系运行情况以及品种特性等因素，评估审核过程中发现的问题造成危害的严重性及危害发生的可能性，作出审核结论，并采取相应的风险控制措施。B证持有人审核人员应当将审核过程中发现的问题及审核结论上报企业负责人，并提出风险控制措施建议。（1）未发现问题或者问题质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全，能履行质量协议规定义务的，为符合要求。（2）发现与GMP要求有偏离，有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，基本可履行质量协议规定义务的,但经整改达到符合要求，为整改后符合要求。（3）发现与GMP要求有严重偏离，存在严重质量安全风险，质量体系不能有效运行，不能履行质量协议规定义务的,为不符合要求。2.处置意见（1）审核结果符合要求的，B证持有人可继续委托受托生产企业生产，并持续做好对受托生产企业的管理，持续落实持有人质量安全主体责任。（2）审核结果为整改后符合要求的，B证持有人应当对受托生产企业的持续整改和纠正预防措施进行确认，并根据风险程度采取增加现场审核频次、驻厂监督等质量风险控制措施。（3）审核结果不符合要求的，B证持有人应当按协议终止委托，委托双方技术资料交接、留样产品的管理及稳定性考察等内容，继续按照法律法规和合同要求完成相关活动,B证持有人落实好药品全生命周期管理的主体责任。