从事微丸包衣研究心得与感悟.docx

根据自己在微丸研究过程中的遇到的情况，系统总结了影响微丸制备的四个因素，包括包衣材料、原材料、进风湿度、投料觉，同时探讨了增重的计算及小试中的部分问题。特此整理，以供讨论。包衣材料因素I包衣材料的选取-浊点的影响由于非可逆型质子泵抑制剂奥美拉哩、埃索美拉哩、兰索拉晚等由于本身化合物结构特性，需要制成肠溶制剂。通常使用的肠溶材料具仃酸性官能团，因此在拉哇类药物制剂研发和仿制过程中通常会在API和肠溶材料之间包被一层隔离层（隔离衣），当然还包括其他其他需要包被隔离衣的药物。阿斯利康为了延长奥美拉哩药物方面的专利保护时间，在后续的专利中提到包被隔离衣使用的HpC的浊点不低于38C,不仅能满足剂型的择放要求，而I1.能够使剂型的专利期得到延长和保护。在其埃索美拉哇镁肠溶片专利中也提到过对聚合物浊点的要求。根据研发过程中遇到的情况的处理经验来看，逐渐升高聚合物溶液的温度，当温度低于聚合物浊点时，溶液成透明状态：当聚合物溶液温度达到浊点时：溶液中聚合物聚集，溶液由透明状态转变为浑浊状态“温度升高削弱了HPC亲水基的水合作用，这有利于聚集体生成，是促使其临界胶团浓度随温度升育而降低的原因。有文献报道当开氏温度为310.I5K时（即溶出介侦370C）,HpC的临界股束浓度大约低T0（X）7mmo1.1.-1.在浓度大TCMC时，在水溶液中，其分子是以聚集状态存在。以此为参考，若聚合物的浊点低于溶出曲线测定温度，聚合物会膨响API溶出速率而影响药物样放。可根据自制制剂与参比制剂溶出速度快慢比较来选定不同浊点的HPMC,HPC等聚合物，亦可使用不同浊点的聚合物配制成一定配比的溶液进行包衣.浊点测定：将聚合物配制成质量分数约为3%溶液，水浴加热，逐渐升温，溶液出现浑浊时的溶液温度即浊点，单位C。2包衣材料的选取-分了量影响由下技术和原判来源的差别，同等型号的HPMC,国产HPMC分子量范围比国外生产的HPMC分子量能圉宽。用国产和进I两种HPMC配制成质量分数相同的HPMC溶液，国产HPMC溶液黏度稍大。对释放速率对聚合物黏度敏感的药物要着重考察聚合物分子员对我药素丸、包被隔离衣对释放速率的影响“若聚合物黏度对药物驿放影响不大或无影响，首当其冲选取国产品牌。为排除广告之嫌和对国产厂家的保护本文未提及HPMC品牌。原料药因索I原料药的晶型影响一般制剂采用原料药以和定晶型为主。流化床制备微丸以底喷法居主，采取药物混悬液和药物溶液方式供药。药物混悬液是药物的不良溶剂或者药物微溶的溶剂制备含药混悬液，药物不溶或微溶丁该溶剂.流化床制备微丸时，溶剂挥发，粘合剂之间形成空间网状结构，将药物超载到丸芯上，原料药不宜转晶或极微量转晶，晶型对药物溶出产生的影晌微乎其微。而药物溶液供药制备微丸，药物可能以转晶、部分转晶或不定型结晶形式覆我到丸芯上。可根据参比制剂中API晶型确定仿制药制符载药素丸时的供药方式。2原料药的粒径采用药物混悬液制备我药微丸时。AP1.的粒径对收率有影响，小粒径相对大粒径收率较高。若易溶或微溶的药物粒径对药物的溶出速率影响不大，可适当降低API粒径。对于难溶性药物粒度愈小比表面积愈大，接触周围介质的面枳愈大，溶出速率愈大，尤其针对难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在定的关系。建议制备粒径05mm及以下的微丸，上药雾滴粒径20um,在研发和生产此类微丸时，个人建议将API粒径降低至粒径分布D90小于15或IOUm。粒径过大时收率会降低。殷研发会考察难溶性药物的粒径对溶出的影响。若将难溶性药物制备粒径较小的微丸或裁药素丸（粒径W（Nmm）时粒径与收率矛盾，可以考虑是否选用药物溶液方式供药（同时参考参比制剂的晶型决定）。采用药物溶液制备我药微丸，对AP1.的粒径没有要求，但需要考虑AP1.在制剂中的晶里是否使用该供药方式。进风湿度I进风湿度过大流化床制备我药微丸时，需要对进风湿度进行严格控制。若进风湿度相对较大,此时流化床干燥效率太低，对微丸的载药素丸、隔离层或功能性包衣层等结构密实程度造成影响，可能导致溶出过快2进风湿度过低若进风湿度相对较小，此时流化床干燥效率较高，易引发喷雾干燥现象而降低收率。湿度过低制备粒径较小的微丸是可能在导流简、床壁部位产生静电影响功能性包衣瓜的均匀性.在功能性包衣材料里面加入适量MS可降低静电,小试试验为防止出现静电可以用空气加湿器适当加湿。喷液速度喷液速度开始时不宜太快，应由小流速逐渐提高稳定速度。稳定速度可结合莫里尔均湿图计克.计算方法参见图1。5Q.''H-V7、f.-,.wJyg»««闾增重的计算D。)J2eJadEO1.WBUNJT进风事件：A10*C.40%RH:X=3g必kg。A-B；MftZSScC,3.5%RHX3g4ckgSM包衣珀液至：出风相对温度为-45%RHWSH30CX»13g4(/kg空气液速率：13-3>10g«/kgSn微丸在制笛过程中同时存在包被、破碎,剥离、摩擦,碰撞等因素，在计算增歪是不能以质量的增加来计算蝌歪。举例：我药素丸包被隔离层、肠溶层等功能性包衣时，由于包被功能性包衣层前期我药素丸由于碰撞、摩擦等因素会有少量的药物剥离、磨损，效药素丸的质量变小，此时按照称重计算增重，实际增重会相对较大。假如投入的载药素丸总?£100g,质量不损失的话，增亟30%时的总全应为130g。但实际包衣前期载药素丸会发生部分损失，载药素丸实际重量变小，按照增重至130g时其包被的功能性包衣就会增加。通常按照称重法计算会比实际测得增重大约3%5%“称重法可适用于粗略计第喷入包衣液质量.计算方法：栽药素丸含域为m1.(g/g)，包被功能性包衣后含量为m2(gg)增重=(m1.-m2)/m2*100%按照此方法计算，其效药素丸存是存在含量差，该方法只是能够得到相对准确的增重.为了降低包被功能性包衣层时前期栽药素丸的损失，可以采用较小的供液速度，此时所需要的雾化压力相对较小，载药素丸流化状态不剧烈，根失较少。直到栽药素丸均匀包被上功能性包衣层后，逐渐调大供液速度和雾化压力。可在包衣液中加入适量色素，判断采用一定的低供液速度多长时间使载药素丸均匀的包被上一层较薄的功能衣(此法会浪费一些载药素丸)。投料量的影响静床深度与投料量有关，对于同一型号的流化床而言投料量越多，静床深度就越高。在生产过程中随着做丸的制符，导流筒外部微丸就越多，空气阻力越大,当空气阻力达到一定程度后，则气流选择从阻力相对较小导流筒下方的气流分布孔进入导流筒，进风频率、进风温度不变的情况卜.，进入导流筒内部的风量变大，进入导流筒内部的热量增大，导流筒内部产生的喷雾干燥效应增强，收率降低，与此同时进入导流筒外部的空气不能使喷液后的微丸及时干燥而黏连和板结(肠溶层时易板结、结块)。在微丸生产过程中不宜投料过多，同时如果条件允许的可以随着微丸量的增加适当调高导潦简与气流分布板的距离，使得单位时间内进入导潦筒内部的微丸数址增多，降低导流筒外部微丸厚度.问逑及解决方案小试研究遇到的问题举例如卜丁图3潦化床底部板结图2为导流筒内壁黏连微丸，通常有两种原因：(1)流化床喷枪或导流筒安装倾斜。喷枪安装倾斜后,包衣时的雾化气流因气孔不能时称而出现雾化压力不时称，部分液体雾化效果不好，微丸湿度过大且向一个方向偏移，并在到导潦筒内部某一方向逐渐累积造成就连，使得盛个流化体系内双胞胎丸或多胞胎丸出现，安装喷抢时使喷抢雾化孔对称即可防止此现象出现。导潦筒安装帧斜也会出现导流筒内部，此时由丁气流与导潦筒出现夹角，向上的气流使得一些包衣液铺展到导流筒内部，逐渐累枳，局部过湿导致微丸黏连，安装导流筒时可以测定一下安装是否慵斜，适当调挖即可。（2）喷枪出液口周用仃固体附着或堵塞。在小试包衣过程中由手喷枪枪体相对较薄，包衣时内部液体易受热固化，并逐渐累枳，引起枪体部分堵塞导致喷液不对称而出现黏连。包衣一段时间后停机检查一卜喷枪，若有枪口堵塞或黏连应清洗喷枪。图3为试验过程中微丸在流化床底部板结，般包被肠溶层时易出现此情况。由于进风量小，喷液速度比干燥速率大，微丸不能及时干燥，微丸表面过湿，表面黏度增大，气流不能保证底部微丸呈沸腾状，逐步出现板结。此时适当调大进风量，增大干燥速率即可解决。微丸包衣现在已经是一个相对比较成熟的工艺技术，尤其是广泛应用丁腴控型缓控科微丸的制备。同时医药企业大多会选用流化床设备对微丸进行包衣因为流化床效率高，可控性强，而且企业对流化床设备的要求也很高，市场上的大多数药机生产企业，像精工、英格、创智、富在科技都可以提供合适的流化床设备，可以说只要是潦化床包衣设备本身的工艺参数可控、稳定，大多都能包出合适的微丸，得到理想的结果.这里我们对包衣工序的工艺不再赘述，我们来讨论一下包衣工序的前一个工序，也就是丸芯的制备工序。丸芯的制备工艺有很多,比如离心造粒工艺（又叫粉末U积技术），挤出滚圆工艺和潦化床制丸工艺。高心造粒工艺是将原料与辅料混合均匀后，根据喷液速度及丸芯的涧湿状态，设置撒粉速度，进行离心上药，这种工艺做出的丸芯网整度很好，但是特别耗时，效率很低。流化床制丸工艺通常是将粉末或者母粒在旋转流化床内，受到环隙空气浮力，旋转离心力，自身重力作用，呈环周缩股状，粘合剂或包衣液喷入料层形成其球度极高的丸粒，这种工艺往往是制备粒度更小的微丸，所以应用比较局限。卜.面我们要隆重的介绍一卜挤出滚圆制丸以及笔者在研发和生产过程中对挤出滚圆工艺的点拙见，与君共勉。挤出滚恻工艺是将药物粉末先形成湿的软材，然后通过挤出机挤成细长的条状，最后通过滚圆机滚圆。其实挤出滚圆的原理特别简单，而且效率?,做成的小丸密度大，硬度高，脆碎度好，尤其是丸芯的外表面光滑，没有像齿心造粒工艺做出的丸芯那样表面有凹凸不平的地方,挤出滚圆做出的丸芯尤其适用于膜控型包衣的微丸，包衣瓜均匀分布，厚度相似，不会有突释的情况发生。本人一直在跟进的项口是一个膜控型缓理微丸，从开始研发到现今正式投入生产已有4年时间，原研工艺就是挤出滚圆+流化床包衣工艺，而且包衣溶剂全部是有机溶剂，二筑甲烷和甲醇，起初以为原研的包衣溶剂是个误导,不可能用有毒的试机,但是直到拿到原研的进口注册标准才发现,里面有有机溶剂检测项，检测的正式二狐甲烷和甲醉。起初我们的精力全部放在了包衣工艺上，实验室阶段我们不断的筛选溶剂比例，包衣粉组成和流化床的包衣工艺参数，挤出滚圆只是用常规的参数做了大批丸芯，包衣的效果很好，基本都可控。真正上大生产设备的时候，我们用生产型的挤出滚恻机又做了一大批丸芯，工艺参数都是从小试工艺参数直接转化过来，而且丸芯的性状与小试的也没有什么区别，包衣的工艺也是从小试的工艺参数转化而来，但是包衣丸的林放却和小试阶段的有所不同，相同的包衣增重，择放却不同.起初我们认为实验室的流化床与生产型的流化床在规模上差别大，微丸的包衣膜的微观致密程度不一样，所以稀放不一样，因此我们调整了生产型流化床的包衣工艺参数，但是收效甚微。最后我们偶然用车间做的丸芯用实验室的流化床进行包衣，发现与之前的包衣丸择放不同，与车间的包衣丸释放相同，我们这才意识到是挤出滚圆的工序出了问题。实验室和车间的挤出滚圆机除/滚圆盘的直径不同，其他都没有区别，挤出滚圆的工艺参数也完全相同，丸芯的外观、馁度、脆碎度等也没有明显区别。但是我们仔细一想，虽然滚圆速度和时间都相同，但是滚圆机的圆盘的直径不同，也就是相同的滚回速度和时间，湿丸芯在园盘中滚回的路程是不同的，也就是丸芯的滚圆路程=滚圆转速X滚圆时间X圆盘周长，也就是我们确保J'小试的丸芯和生产的丸芯所进行的路程都相同，又全新制定了生产的工艺参数，结果做出的丸芯再用流化床包衣，在相同的包衣增重卜.，糅放的结果就没有太大差别了。之前我们在筛选挤出滚圆的工艺参数时，只是以丸芯的外观表面光滑程度、密度、饿度、圆整度和脆碎度去判断工艺参数的优劣，不同工艺参数做出的丸芯都没有明显的区别，而且滚圆时间越长，丸芯圆整度越好，因此并没有对不同工艺参数得到的丸芯进行包衣,进而考察包衣丸的糅放。因为该原料水溶性超级好,极易溶于水，纯丸芯在10分钟就可以达到100%的溶出，因此我们就没仃想过挤出滚圆的工艺会最终影响包衣丸的择放“通过挤出滚帆的工艺参数会影响到包衣丸的释放，我们反过来又把不同挤出滚圆工艺制备的丸芯分别进行了包衣，结果发现，同一台挤出滚圆机，滚圆时间越长，滚圆速度越快，所得到丸芯的包衣丸释放越慢，而且前面的时间点影响不明显，后面的时间点影响很大，有时在时间终点释放不完全“由此我们总结得知，丸芯在滚圆机中行进的路程越大，所得到丸芯的包衣丸释放越级微。该品种是膜控型缓移微丸，丸芯是原料和填充剂，包衣层的组成是水不溶性包衣材料+致孔剂，择放原理主要是水从表面的致孔剂的微小孔道进入微丸，穿过包衣层后进入丸芯,药物水溶性极好，水慢慢溶解药物,使包衣履内部，丸芯中药物的浓度大手包衣U外部，因而溶解的药物慢慢从包衣层的微小孔道中被泵出，达到药物的缓慢样放。笔者认为，丸芯在滚圆机中行进的路程越大，丸芯被夯得越实，丸芯的致密程度越好，水在进入丸芯后溶解药物的时间变慢，因此药物释放的速率变慢。如果以后滚101设备的尺寸发生变化，不能单单以滚圆时间去考察工艺参数，而是要以滚圆的路程去考察、变化相应的工艺参数，这样才是比较合理。微丸包衣中的“大与小、厚与薄”本文以流化床底喷上药为例，从起始丸芯“大与小”的选择，包衣膜的“厚与薄”简要转述前人的研窕结论，以期加深对做丸包衣的理解“所用内容参考Co1.orcon公司官网技术资料、6质量源于设计在ANDA中的应用缓祥制剂示例fKANsh1.的文献。微丸制备芍察因素微丸制备影响因素众多，如下鱼骨图所示，列举出一般微丸生产常需考察的因素，涉及人、处方、过程控制、设备、环境五个方面，其中前四个方面大家平时较为关注，而环境因素（温、湿度）平时容易忽略，药事纵横文章£浅饯流化操作中空气湿度的重要性B简述流化床操作中湿度的重要性。/二宁二7三A-一三KANshixujxiUJRect.Aqua1.itybydesign（QhD）Ciiscstudyoncntcric-Coatcdpc1.1.ctszscrecningofcriiica1.variab1.csandcstab1.ishnientofdcsignspaccat1.aboratorysca1.c（J）.AsianJourna1.ofPharmaccutica1.Scicnccs.201.4起始丸芯的大与小微丸的比表面积主要取决于粒径大小与分布情况，在符合灌装胶囊的前提下，尽量采用粒径较大的微丸，既可以节约包衣材料，缩短工艺时间，又有利于批内包衣均匀性和批间重现性。从下表中可以看出要同样形成10微米厚度的衣膜，当选用的起始丸芯的直径为1.O亮米时，包衣增重只需达到4.7%：而当选用的起始丸芯为0.25微米时,若药达相同的包衣培!1.t,则包衣培也需达到20%,较小的丸芯和较大的包衣增理对工艺的耐受性提出较高的挑战，特别是在大生.产级别时微丸的包衣，有时可能连续包衣数十小时，对设备耐受性、人的顺应性都是极大的挑战。不问的WtQB或10«米那度及所包衣的对比JJ1.K<mw2>但M；的口粒包衣a（%）“中包衣密A<25W4.O21.21.111.2JI222242,Ig.4*4JkIO44.411.1.a7M，24-藐94J4IIM*W21.大501714«430.21借助膜厚度实现大与小的转换如处方：起始丸芯使用25/30目,使用为粘合剂将扑尔敏上药于药用丸芯上。应用同样的欧巴代配方（增重5%）做封闭包衣（隔离乂），随后应用乙基纤维素水分散体B型（增至10%）进行控释膜包衣（功能包衣层），制成多颗粒缓样制剂。现将起始丸芯谢整为18/20目，包衣增重如何调整？项目处方一处方二起始丸芯25/30目18/2()目含药层17%同剂量封闭层5%待预测功能层10%待预测“多颗粒处方设计''器可以提供理论支持，通过“多颗粒处方设计“，可以计算出在工艺不同阶段与多颗粒制剂相关连的变量：包括粒度、表面积、膜厚度、最终剂型的体积以及需要填充的胶囊壳的尺寸。通过计算，发现若要达到与小丸芯(25/30)相同的功能性包衣膜厚度，使用用大丸芯(20)则需将包衣增重由7%提高至10%。这样我们获得了相同的功能性包衣膜厚度。但按照理论包衣增重包衣时，发现使用大丸芯(18/20)包衣的微丸溶出慢丁小丸芯(25/30),可能的原因为两者的包衣膜厚度虽然相同，但两者的微丸的数目不相同，导致其表面有较大的差异，尽而膨晌溶出速率。借助“表面积(SA)和膜厚度(FT)的比率”实现大与小的转换如果只考虐释膜的厚度，如上图所示，可以看出溶出方面的差别,原因在于丸芯更大时，暴露下溶出介质的总的表面积就会变小：导致药物择放率变慢,虽然相似因子f2值达到60.3,但从溶出曲线上可以看出明显的差别。使用设计工具可以计算出表面积以及与更大丸芯相似的表面积(SA)和膜厚度(FT)的比率，可以使不同大小的丸芯得到相似的药物释放。第三批18/20目的丸芯按相近的表面积：膜厚度比率来制备，如下图所示，这两批丸芯的2值是80.3.从另一个角度说明功能性材料包衣蝌质与膜厚度对体内外的戊要影响。_<>0WeuvititWW1120100相同剂量不同初始丸芯灌装胶囊通过“多颗粒处方设计''，起码解决了溶出更相似的问题，后续可结合溶出稳定性问题略作调推。也证明了无论起始丸芯的大小如何，都可以获得相似的药物释放。而当使用尺寸更大的丸芯包衣时.，工艺过程变得更容易，而且起始丸芯的大小不会影响胶囊的填充体积。对于“特种微丸''（微丸压片）而言，需要得杂考量，如起始微丸大小影响片剂的微丸的数量，尽而影晌外加辅料的量，每个微丸压片时所受的“应力”尽而可能不同，同时还需考虑可能的分层风险，因为粒径越小，压片时物料分层的可能性越小。微丸放大时的“厚与薄”通常情况下，从实验室工艺到中试、生产放过程中，进风温度不变，为了提高喷液速率，可提高进风温度，但必须保持物料温度恒定不变，减小季节性环境湿度增大的影响，可适当提高进风温度，以保证恒定的物料温度。通过维持进风风量和分布板面积比例，以及喷雾速度和风量的比例，可以使用流化床对层积上药进行线性放大。在工艺放大时，设备中的线性空气流速一般保持恒定，进风地根据分布板面枳按比例放大，从而尽量保证微丸通过物色柱”的时间相同，接授包衣液的机率相同。员盘源于设计在ANDA中的应用缓择制剂示例一书提到商业化大生产规模的首个验证批没有通过溶出度检测。随后研究发现，相同的理论包衣蝌生条件卜，中试批薄膜厚度为41.±2微米，而商业化大生产规模的厚度为46±3微米:尽而导致溶出曲线不相似.通过分析必现，商业化大生产规模的生产设备利用了71%的容积，而中试规模生产只利用了62%的容积；紧紧由于规模扩大，效率的提面，30%理论聚合物包衣的含药微丸总的膜厚度即有所增加，验证首批的薄膜序度相较中忒批薄膜厚度增加了5个微米，Ej测的T50从5.6小时增加到6.6小时，不符合预定的大蛙质量属性合格标准.为获得与中试规模相同的释放和生物等效性结果，即将理论聚合物包衣水平从30%降至28%。在第二个验证批生产时，就把理论聚合物的包衣水平从30%降低到28%,后来研究发现获得预定的目标。讨论以上两个事例的共同特点是微丸溶出形为高度依顺于功能性包衣膜的理度，提示我们在相关仿制药研发的过程中关注点在哪，当然功能性包衣的膜的厚度可以通过扫描电镜或太赫兹脉冲成像（TPI）进行检测，但功能性包衣的膜的另一关键性质膜的致密性往往不好直接评价，有时常通过体外释放形为来间接评价，这里需要关注膜的厚度与致密程度的福加影响，即膜的致密性比较差，但增重较后，体外择放形为可能相近，需将膜厚度与体外溶出情况综合对比、考域研究。微丸功能性包衣是一个系统耳杂的综合工程，需人、机、料、环等因素完美配合，才能持续、可控生产出期里的产品。展望与普通剂型(Sing1.c-Unitdosgcforni)相比，微丸及我制剂作为多单元给药系统(Mu1.tip1.e-Unitpc1.1.etsystcm),具有吸收充分、均一与胃肠道接触位点多：个别微丸的缺陷不影响整体的择药行为：避免突释,药物释放稳定、变异少：释药模式多样：定速、定位、定时：副作用少，生物利用度育等特点。同时微丸制着工艺相对复杂，仿制难高较高，相信在未来一段时间内，仍将各大仿制药公司争角逐的黑点。【参考文献】1.FDAE脑量源于设计在ANDA中的应用缓释制剂示例32 .潦化床包衣技术及其在缓控释制剂上的应用陈挺，德国G1.att公司上海实险室2013.02.06上传于百度文库3 .Co1.orcon公司技术资料4为什么选择更大的丸芯?GUs1.aBe1.1.ajasonnanse1.1.ScouVassCo1.orcon,Ir.,Har1.eysvi1.1.e.PAUSA4 .KANsh1.,1.UJ,1.IUJRcct.Aqua1.itybydcsign(QbD)Cascstudyoncntcric-Coatcdpc1.1.ctsrscrccningofcritica1.variab1.csandcstabIishnKntofdesignspaceat1.aboratorysca1.eJ1.XsianJourna1.of1.,ha11naceutica1.Sciences.201.4.