从胃肠间质瘤的临床诊疗看医学技术与人文关怀的辩证统一.docx

摘要胃肠间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤.从发展历程来看,G1.ST无疑是一个"年轻的病种，但从治疗现状来看，GIST又是一个相对成熟的肿痛.基础研究的进展是我们认识疾病本旗、探索治疗手段的根本：技术进步带来疗效改善的同时，往往伴地苻成本效应的失衡，社会和个体经济负担的增加，会在影响先进技术普及的同时，带来相应的社会何起：技术突破与其真正造福社会之间.往往存在较长的扑离：短时间内快速的发展，使得疾病诊疗过程中各个环节的成功羟验和与之相伴的问时较为集中和清新地呈现出来。任何医学科学的探索和实践，其根本出发点都行人艾美杯的内核。作为医学技术的践行者,医师在诊疗过程中，不能只关心技术本身，应把患者作为一个整体的“人”来对待,绘合考量思者的身体-心理-社会属性,关注患者身心和社会需求,发现问遨，努力解决，才能够我正推动医学科学向正确的方向前进.Fi肠间质痛<gasn>iMcsina1.stroma1.tumor.GIST)是消化道肿'痛大家族中较为特殊的成员。作为年发病率12IO万人的少见肿据，在近20年却需受关注.对生命本质的探索和医疗技术的发展,使得G1.ST的预后近年得到门，:大的改善.这种恶性肿病诊治水平蹲越式的进步，给肿插研究者、临床专科医师以及整个社会带来了伯心.但同时.技术进步带来的医疗成本增加、预期生命廷长之后面临的生活研MIS变、少数特殊亚群以及耐药患者仍然俘在的治疔容境等相关何超，也在较短时间内浮出水面。医疗技术的本质是为患者服务，作为实体肿痼靶向治疗和精准治疗的标杆病种,我们希望能够在其他恶性肿瘤中函现GIST的成功，也吊里能够通过对GIST临床诊疗发展的检理,视察医学技术进展时疾病、患并、医生、社会保障制度等各个方面的影响，把握临床研究和实践的正确方向，更好地为患者服务，一、GIST发标机制的羯示加速了GIST临床诊疗水平的发展尽管G1.ST的概念在20世纪80年代就已被提出,但在1998年Hirota教授及团队发现GIST的KIT基因突变机制之前，GIST的定义仍不确切，它曾被称为杓肠道自主神经肿痛(gastfointesiina1.anonomicMrVeIUmor)、或被模IM地认为与平滑肌掖或平滑肌肉痛同属一类I。的芾K1.T和PDGFRA基因突变导诙的酪氨酸激睥受体异常;®活在此类肿箱中的的动作用被揭示，GIST的诊断和治疗迅速进入/快车道.机制的明确首先带来了肿痫分类和畛断标准的确定.CDII7首先成为GIST珍断的主要病理工具；随后2004年，DoG作为独显于Krr和PDGFRA暴内突变状态的标志物被提出并逐步证实，GIST诊断标准逐渐确定12).明确定义和诊断之后，对GIST独特生物学行为的评估体系也在不断完善.2001年4月.美国国立卫生研究院(Nati。IIa1.1.nStiUtCSofHCa1th.NIH)召集F1.etchcr等12名美国病理专冢讨论GIST的诊断和预后标准时，制定了NIH风期评估标准。当时班干GIST大小和核分裂象计数的2001版N1.H标准虽然并不完美，且缺乏独立的研究数据作为其依据.但该标准作为第一个被提出.R广泛使用的GIST5用风险iTfAU1.-仍具仃费大的意义，并为未来的工具制定了框架3.随着病例数址的积累和研究的深入，对新的风险评估玩志物和评估标准的探索一直在进展.美军病理研究所(AmIedForceIns<i<uteofPatho1.ogy,AFIP)标准、改良NIH标准、热钱图、港英图等多种工具先后被提出4S6：肿痛部位、是否破裂、核分裂象精确“数等因素被纳入风险评估标准,基因突变状态、影像学表现、各种分子生物工具的探索.标志着人们对GIsT生物行为和恶性潜能有了更深入的认识和思考.更加链眼的诳步发生在G1.ST治疗领域,在诊断标准和风险评估手段进展的同时，GIST的临床治疗在2000年前后迎来了革命性的变化.2001年，芬兰的JoenSUU敕授对一例经放化疗无效的晚期GIST患者使用/小分子靶向药物ST1571.并取得了神奇的疗效7.实际上，自I960年费城柒色体在慢性粒细胞白血病中被发现开始，研究者始终在对这一染色体异常的致衲机制迸行探索，并尝试针对性的治疗。1983年，美国学者发现了BCR-AB1.融合基因以及其编码的异常能氨酸激酎，清晰地揭示了慢性粒细则白血病的致病机制，在俄勒冈城康与科学大学的BrianDn1.Cker教投以及同事的多年努力下,针对酪依酸激解受体的小分子靶向药物筛选工作一直在进行，终于确定了ST1571的成功，并明确了其生物机制，发现它Ife弱有效抑制BCR-AB1.融合基因以及KiT和PDGFRA编码的酪氨酸激的受体活性|8|,由于此时G1.ST的主要发病机制已经用明，STI571在G1.ST中的应用既有无心插柳的意外之喜.也是水到渠成之邪.2(Xm年.B2222研究的初步结果在新英格兰医学杂志发在，STI57I以伊马普尼(格列卫之名上市，开始在慢性粒细咆白血粉和GIST治疗领域书写传奇1912002年，随卷在晚期GIST患者中取得成功.Z900I研究开始裳试将伊马替尼的神奇拓展到GIST辅助治疗领域,并如愿看到与安慰剂相比.术后辅助伊马竹尼能第百效降低患者的无红发生存110：2004年,SSGXV1.WA1.O在欧洲启动U1.k基于对伊马普尼辅助治疗效果的信心,在Z9001研究结果尚未正式发布前，该研究衲入了裔风险患者，开始探索1年辅助治疗和3年辅助治疗的优劣，研究结果证实,更长的辅助治疗时间能的更好地降低更发风险，并在2020年美国临床肿痛学会年会(AmCriCanSOCiCtyOfC1.iniCaIOnCok>gyASCO)上报道fIO年长期随访的结果：3年治疗组在无纪发生存率和总体生存率方面均较I年组明显狭益.几乎在I可一时间段，相似设计的SOO33研究和EORTC625研究开始探索伊马普尼在晚期G1.ST中的疗效和剂M12.131而随后对上述重或研究的反发分析,以及大城临床研究的报道,加深/我们对GIST基因突变状态和祀向治疗、药物剂让、mI药浓咬与疗效等方面的认知，把向治疗更加有的放矢，精准治疗也的之成为目前医疗发展的主要方向.在美国和欧洲发力的同时，我国的GIST研究也迎来了蓬勃的发展e2004年，国内16家中心卷马的伊马索尼术后辅助治疔研究开启(142008年,第一版中国G1.ST诊断治疗专家共识发布15。对国人伊丹普尼剂加方案和药物浓度的探索也逐渐深入.GIST诊疗从一期莫展进入了振奋人心的时代,相关研窕也从无人问津变知炙手可热.:、GIST靶向治疗中存在的耐约和配发间题行赖于进一步研究在把向治疗的前进道路上，耐药是始终无法回避的何翘，在伊马哲尼治疗GIST的初期经验中,已经发现少部分患者对靶向药物反应不佳,表现出原发耐药：而在SuO33和EoRTC62005研究中,随著治疗时间的廷长,原本控制良好的患背中，仃50%-70%在1-3年内出现继发耐药，表现为疾病再次进展12,I3>耐药现象很快被与特殊暴因突变和继发框因突变联系起来，如何克服特殊突变和维发突变成为长久以来的研究重点16).二畿药物舒尼首尼和二线药物瑞戈菲尼先后在2006年和2013年发布,分别为患者提供了10个月和8个月左右的无进展生存期，从而进一步延匕了患者的疾病控制时间17,18,而此后数年间，对于多设耐药患者的药初治疗，始终乏善可陈，多种特选的物，包括被寄予厚望的免疫治疗，纷给在耐药G1.ST的挑战中败卜阵来。而对于手术切除之后接受耙向药物辅助治疗的患者，Z900I和SSGXVu【研究很早就发现，在接受了I年或3年敏助治疗仲筠之后,很多臬者在较短时间内出现笈发1。41.廷氏辅助用药时间似乎能好改善患者的无复发生存.多年来，对于必佳辅助治疗时间的探索一直在继续。而这一现象的存在，也使得海熨发风险的患者在面临足否停药的选择时进退两难。近年来，包括新药研发、用药方案调整、联合川药、序贸用药等方案一直在尝试中.随着avapritinib和ripritinib的成功研发,使G1.ST后线治疗乏力的局面燃起了希里，上述药物依然聚焦在更加新准或广讷的酪级酸激图受体肥点19,20。尽管如此，耐药笈发依然是GIST治疗在己经取得的光明局面下，始终茏般的马云。基于G1.ST相对知时间内取得的成功经脸,基础研究和技术的进步，是可能也敌这的阴篌的唯一途径.从技术进步到患者获益之间的道路并不平坦尽管在2000年初,就已羟明确了KIT和PDGFRA聪因突变在G1.ST中的关键致病机制，然而，作为诊断和指导用药金标准的KITH1.PDGFRA将因突变状态的检测，对当时人多数医院来说仍是“奢侈品”。以笔者所在四川大学华西医院为例,点到2(X)8年左右.基因检测才开始作为常规检测F段在临床应用，此后病例汕逐年增加,见图I.ITmIE1.J1.IWM(2200-20aJ1.m-201020112014X>1.>-20IK时KkM联因检测的广泛开展，一方面与规范诊疗理念的发展和普及有关，另一方面是伊马普尼的使用率逐渐增加带来的“需求推动"。珀上诺华公司的原研产品格列卫(G1.caec.ImatiZb)在社会中引起广泛的关注和讨论,很大程度上是由于其神奇的疗效和帚货的价格.2003年格列卫在中国上市,由于其高珞的治疗费用，真正有能力获益的患者寥窑无几，尽管向弟中华慈善总会G1.PAP项目启动，很大程度上领解了患者的经济压力，但在早期仍然只能惠及少部分晚期患者，欧洲内科肿输协会(EUroPCanSocietyofMedica1.Onco1.ogy.ESMO)f2(X)4年发布了W关于GIST诊疗的欧洲共识M21.:2007年.美国国家综合娓症网络(Nationa1.ComprehensiveCancerNetwork.NCCN发表了GIST诊疗临床实践指南22：2008年，中国冏肠同质痛诊断治疗共识问世，并定期持续更新15J临床诊疗规范的形成.与确诊患者逐年增多在时间点匕相契合,推动门关务人员对GIST的认识,从而带动/社会和患者对该疾病的重视.2014年.”格列P代阙案”令进11药品问药不同价的问Sf1.愈发受到关注.而后我国逐渐将酪氨酸激酹受体抑制剂(Wrosinekinaseinhibitor,TKI)纳入医保范跖，同时，由于专利到期，国内多家厂商开始生产国产伊马普尼123.24。在这一漫长过程中,在技术进步的前提条件卜I通过临床工作者的推动和健康教育、慈善机构的帮助、社会保障制度的完善、医疗定价政策的发性等多方面努力,科学进步带来的扶益才正式落实到民众身上.技术突破、到技术普及，需要一定的过程，有其自身发展规律,而技术发展带来的成本增加，往往是新技术从实骁室到市场再真正造福社会之间的障碍。四、关注生存改善给GIST患拧带来的社会心理何理近年来，随着数个大型临床研究长期的访结果的发衣,TK1.在GIST晚期治疗和辅助治疗中的长期疗效仃了客观的证据125.26,新药的出现，使汨多践耐给患者的治疗出现际光。在较短的时间内，GIST从无药UJ治、预后极差的通性肿痛，发展到了可以长期存活的临床可治性疾病.但随之而来的患者心理、社会层向的困感突显.20泊年,Wia1.Cr等27发现.在G1.ST长期生存患者中,存在长时间的慢性疼痛、创伤后应激隙码以及严田的焦虑.而在另一项研究中,虽然与其他预后较差的混症弟者相比较,G1.ST患者的生活旗墩总体良好,却仍有高达52%的患者，表现出严重的对肿鹿发发进展的恐懊(fearofcancerrecurrcncc.',progrcssion.ECR)：并且发现,存在较高FCR的患齐.其焦虎、社会功能损害以及无法为未来作出计划的状态明显加里281，这种不良心埋状态是否会对GIST预后产生影响，目前仍彳j待观察，但有理由担忧，生活旗求的下降和心理状态异常，可能影响患者时治疗的配合废。国内华中科技大学同济医院的研究发现，在伊马背尼治疗过程中，有S8%的患拧存在依从性较差的情况.主观不依从的情况十分常见.并且发现不依从患者伊归笆见血浆药物浓度明显低于依从性较高的患者129,必须意识到，患者心理状态和治疗依从性是医务人员必然面临的客观问胭，应避免对患者.扁利见蔡恒公式的放弃，而应对患者心理、社会层面的问卷主动关注，探索其规律，并寻找有效的干颈手段。研咒发现,年轻患者在恶性肿病长期生存的背景下,表现出更高程度的FeR30.基于本中心数据，40岁以下GIST思齐并不罕见，见图2在临床实践中，年轻患拧对于肿痛帚来的生活诙变有更笠的咨闻，并且明显关注其长期约物治疗对体Ff运动、健身、生刊的影响。而既往研究对上述问题的关注明显不足，有待进一步探索。此外，对于年轻患者,有更大的比例通过网络论坛、社交平分或病友群等多种新媒体手段获取信息.在既往的研咒中发现.胖施忠者通过公共平台荻取疾病相关信息,一方面可能会有正面作用，但也有可能导致更严立的焦虑31,321。在G1.ST患者中，由于患者疾病负荷、明因状态、发发风险因人而短，此类外部信息在缺乏专业解读的情况卜，可能会对患者决策产生的影响需要仔细调查分析，并主动干预.除了心理状态对治疗的影响之外，的若生存时间和治疗时间的廷氏，药物不良反应的管理也衢要得到关注，尽管一出以来认为，伊马昔尼的不良反应可耐受，严虫不良反应发生率板低，位在长期的治疗过程中，即使是美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE标准下轻-中度的不良反应,依然会给患者带来较大的生活质量损害.参照针对慢性粒细胞白血病伊马哲尼治疗的患者研究发现,548例中国忠君中，71%认为伊马普尼不良反应对自己生活质；*产生影响，17%的患者认为影响严质33,在辅助治疗的研究Pe恪iS"5中，在取得95%的S年无货发生存率和90%的总体生存率时，仍有49%的患者在试脸早期终止治疗,而直接因不良反应停药者占16%34）.我国于2018年发布了胃肠间质rTK1.治疗相关不良反应的专家共识，体现了临床医师对于不良反应管理的日益申视35,361.在客观疗效大获成功的时代，对于长期慢性不良反应的积极监SW和干预是提高治疗质域的美键。除此之外，TKI类药品在G1.ST患者中的药物浓度、城效关系的探索仍在缚续3力,能否通过相应的手段,改变伊Tm尼固定剂盘模式.建立合理的个体化剂量治疗方案：各种形式的忠者数仃活动是否能好改科愚拧的访顺北：如何维续推动指南规范面向基层的普及，避免不规范治疗；如何而效地整合各中心资源,总结和归纳新的经验：如何在总体成功的背景卜保持对少数亚群患者的关注，同时不断优化药品研发、上市、定价和支付等各个环节政策流程等,那是所谓“后伊T普尼时代“雷要专业人员和全社会继续努力的具体问起.总结：从发展历程来看，G1.ST无疑是一个"年轻”的病种，但从治疗现状来看，G1.ST又是一个相对成熟的肿瘤，短时间内快速的发展，使得疾病诊疗过程中各个环节的成功经验和与之相伴的何也较为集中和法暗地呈现出来.成为一个良好的观察样本.人类对大多数疾病的处置.都会沿野类似的脉络前进基础研究的进展是我们认识疾病本质、探索治疗手段的根本：技术进步带来疗效改善的同时，往往伴防着成本效应的失衡，社会和个体经济负担的增加，会在影响先进技术普及的同时，带来相应的社会问题：技术突破与其口正造福社会之间，往往存在较长的即肉：任何医学科学的探索和实践.其根本出发点都有人文关怀的内核.现代医学要求医加在诊疗过程中，把患者作为一个整体的人”来对待，综合考量患者的身体-心埋-社会磔性。作为医学技术的践行者，不能只关心技术本身，应积极、全面关注患者身心和社会需求，发现问题，努力解决，才能畴口正推动医学科学向正确的方向前进。附参考资料：医学技术与人文关怀并举治疗晚期罚肠间而癌患者有肠间质痂（GIST）是一种发病率相财较低的疾病，但却是胃肠道最常见的间叶源性肿题。G1.ST来源FFi肠道起搏细胞一一Caja1.细胞.，或者与其相关的干细胞，其发生部位主要是臼（占比为S0%60%>,其次是小肠（占比为20%40%）。近年来，G1.ST的诊断、治疗进展非常迅速.根捌您所在中心的情况,请您介绍一下目前我国GIST患病总体情况如何？在发病年龄、性别和地区上有何特点？从整个消化道肿痛的发病情况来看.G1.ST的发病率仅次于胃福和给直肠隔，前着桧查技术的提高.GIST的早期检出率在逐年增加.越来越多的患者在疾病的早期就得到有效的珍断和治疗，我国GIST的治疗水平也因而有了很大的提高.从四川大学华西医院的情况来看，复发转移等晚期患者的数及正在下降。流行病学方面,中老年是主要患病人群：性别与地区上并没有明显的差异；关于发精部位.内部占据第一位,占50%60%,其次是小肠、十二指肠、直肠和内肠道外GIST等.在GIST的诊断方面,国内外都不断有共识进行更新指导,在诊断方式、治疗原则和治疗方法选择上，请您读一谈最新的研究进展及结果？GIST因其生长于胃胸道钻腴卜,，表面被目肠黏胶殂盖，常规的I1.J镜和肠钺有时无法取到组织进行病理检查,因此需要通过月扬皖下的穿剌活检或经皮B超、CT引寻下的穿剌活悔来取得组织，进行病理检查和明确诊断.但穿划活检有一定的风险.如出血、肿痛播散等.对于大多数可完整切除的GIST,术前不推荐进行行规活检，可以直接手术切除：穿JM活检主要适用于手术难以切除、无法耐受手术和晚期的一线患者。GIST的检查方法与其他消化道肿赧差别不大.主要是依旅肛肠钺、B超、C,核磁共振等.但是需要强调的是，超声内镜对于间质痛的检出和诊断有很大的帮助，通过超田内镜的检戊可以排除部分其他黏眼下的病变，例如脂肪痛、平滑肌施等以及肿物外压导诙的黏膜面的突起。在治疗方面,手术治疗需要根据患者的般状况、肿瘤的分期来确定.G1.ST可以分为原发性利红发转移性两类,对于原发局限性可切除的GIST,F术切除是首选治疗方法：级发转移性的GIST以分子杷向治疗为主，如果分子靶向治疗效果良好,医师评估后病灶可以切除者,可以考虑手术切除病灶并联合药初治疗.对于那些无法手术的晚期患者，需长期服药治疗,伊q甘尼有很好的疗效.分子靶向药物治疗是GIST冷疗的重要环，对于晚期GIST患看,药物治疗的原则是什么？临床上如何根据患者情况个体化用药治疗？晚期GIST,一般指的是发发转移性和初次发现肿痛巨大难以切除的患者，晚期患者单独手术已无法取得良好的效果.可以先通过药物的控制待病情稳定后再次评价是否可以手术，这是和原发可切除间脑痛的区别.临床治疗的策珞主要是延长坦者的生命,改善忠者的生金质城。药物治疗前，首先是要明确诊断,无论是采用穿刺活检或用肠镜活检的手段，肿痛倚诊后才可以给予靶向药物治疗.因为GIST主要是源于c-kit基因或血小板海性生长因子受体«(PDGFRA-)基因的突变.一跷药物是伊4营尼，其治疗有效率为85%-90%,还有10%15%的患者疗效不蝌切，因此药物治疗前，推荐诳行班因检测。丛因检测可以用助预测分子靶向治疗药物的有效性,还可以帮助医师选择药物剂璇,实施个体化精准治疗。伊q昔足治疗转移性GIST荻得/明确的疗效.格足可(国产甲磺酸伊马甘尼)是一线治疗晚期GIST药物，请但根据您所在的中心使用格尼可的临床羟验介绍一下格尼可的应用特点？以及目前格尼可的安全性和有效性如何？我们中心的伊马替尼有两种,进口的格列卫和国产的格尼可，均为GIST一线治疔的药物.格足可价格更为便宜。因此,在治疗时,我们会招药物的详细情况告知患者,让患者根据自身实际情况选择服用哪种药物.尊老患者的决定.临床上有从进口药改用国产药的忠者，也有眼用国产药后诙用进口药物的患者，从这些患者反馈的实际情况来看，并没有发现显存差别，都可以取得很好的疗效。我们带电G1.ST患者能好用得起分子靶向药,得到行效的治疗.这也足我国将一些靶向药物纳入医保的目的所在.我们中心接受格尼可治疗的GIST您者有2(X)多例，其中外J30例是晚期患者，其余是术后的辅助治疗的患者。从临床各方面的数据来看，格尼可治疗竹肠间质痛愿者可以取得满意的疗效，从耐受性和不良反应来看，也令人酒意，这与全国各大中心反馈的情况一致.如何提高肿痛患音治疗的依从性是临床面临的田要问也.针对G1.ST患者，提高用药的依从性有哪些意义？请您分享规莅化指导患者用药的一些经验，以及关于人文关怀方面的形想？患者多数会接受治疗,遵从医眠进行用药.在提高治疗的依从性方面,我认为首先是提鬲匡师时疾病的认识.四川省在很丫就成了GIST学组,2018年又成立了胃肠间质痫专委会.利用这些平台，我们举办了多场培训和学术推广活动，努力提高各级医师的GIST治疗水平，现在,我行各级医院的医师对于G1.ST的诊断治疗水平的确有所提而。但因为GIST的发福率相对较低,绝大部分医帅遇到的病例较少.这也影响了医师的治疗水平的提高,因此临床医师要主动收集病例,枳累经聆.其次，医师要正确处理忠者的不良反应,让患者可以指病生存、与病共存等，提高生命顺价，融入到正常的社会生活中，让患科JR新燃起对生活的带里。现代医学要求要把患者作为一个整体的“人”来对待.尊重人作为一个个体。整合医学的理念应该深入到每一位医师H常的工作中,即全面关怀患拧.医者最基本的特征是具有一领同情心，关爱患者、解除痛苦是医者的最高职费.作为医师，需要时时提醒自己作为医者的况任和义务，在治疗过程中融入人文的理念，在精神上去帮助患者，认口顿悟行医的真谛，正如“有时去治愈、常常去帮助、总是去安ST所表述的,在我们还没有找到治愈疾病的答案之前,我们医学至少可以为患者做到战少痛苦.延长生存.我们医务人员总是可以提供安慰，用良好的职业操守和用心的仁慈关爱忠者.