2024人工智能在生殖临床及质量管理应用的研究进展要点（全文）.docx

2024人工智能在生殖临床及庾属管理应用的研究进展要点(全文)摘要人工料能是新一代生产力。目前人工智能在医学领域的应用已取得一定的突破，已有成熟的人工智能模型应用于临床辅助决策，在辅助生殖医学领域，已建立了助孕结局预测、超声自动化监测、辅助促排卯过程的临床决策、精液自动分析和胚胎选择等方面的人工智能模型。本文综述人工智能在生殖临床的研究进展，探讨未来人工智能在生殖临床的质显控制和管理中存在的尚待解决的问题，为人工智能在辅助生殖临床的进步广泛应用提供建议。【关键词】人工智能；生殖临床；临床决策支持；质控制传统医疗活动依赖于临床医生的基本知识、检查检验结果、逻辑推理和经验总结，需要临床医生思考并做出决策，治疗结局与医生的技术水平直接相关。类似于人脑，计算机可通过算法学习复杂数据内部的规律并输出决策，此过程即人工科能(artificia1.inte1.1.igence,A1.),受益于医疗信息系统的不断完善，医疗活动被以数据的形式记录、体冠巨大，计算机技术的飞速发展使这些数据得以充分使用，已有多个A1.模型成功获批应用于临床诊疗活动。辅助生殖技术H实施至今已有40余年历史，是不孕夫妇获得千代的重要治疗手段。国际辅助生殖技术监测委员会最新发布，全球每年有超过76万个试管婴儿诞生，旦随着不孕不育发病率的逐年攀升，对辅助生殖技术的需求也在逐年增加。作为一门新兴学科，辅助生殖技术成本高、过程繁琐、对医疗硬件和专业技术要求高，存在严重的供需不平衡，急需寻求新的突破CAI很可能是解决上述问题的突破点。-.AI及其在医疗领域的应用机器学习是实现A1.的途径，根据算法特点，可分为传统机器学习和深度机器学习，传统机器学习算法往往在小型数据集、低更杂度问题方面表现出色，且算法易于理解和解释，但依赖于专家人为提取有意义的特征来建立模型；深度学习的核心思想是通过模拟人脑神经网络的结构和功能构建多层次的神经网络模型，自动学习原始数据集内部特征并输出决策，但其学习过程为黑匣子，无法解释其决策过程，旦运等过程耗时长，需占用极大的运行空间。AI相关产品已在医疗领域崭露头角。2018年，首个自主诊断眼底疾病的AI产品(IDx-DR)获批使用，其准确性与资深专科医师无异；Esteva等口基于深度神经网络建在了皮肤癌的识别模型，通过上传照片即可辅助诊断是否考虑为恶性皮肤病变，准确率高达91%;医疗决策辅助工具IBMWatsonforonco1.ogy已在包括中国、美国等多个国家的肿痛中心使用，它为医生提供基于证据的治疗方案选择，特别在卵巢癌的治疗中，其决策与临床医生的决策一致率高达90%2o二AI在生殖临床的应用1 .AI辅助卵巢功能评估：卵巢功能的评估主要基于年龄、早卵泡期血清性激素水平(卵泡刺激素、雌激素和抑制素)、血清抗苗勒管激素(anti-MU1.1.erianhormone,AMH)水平及双侧卵巢的窦卵泡数等，2015年，VentUre1.Ia等3基于单一广义线性模型纳入多因素建立了卵巢年龄的H匕模型Ovagc,该模型可较为准确地反映卵巢的储备功能和绝经时间。Ding等4基于多中心的1020名女性的相关指标建立了量化卵巢功能的模型，其中轻量梯度提升机模型效果展佳，对35岁以下女性卵巢功能评估的准确性高达99.49%。XU等5-6基于不孕女性群体助孕过程中的卵巢反应性、通过P1.顾性分析建立了卵巢功能的评估模型，简洁易用，可用于指导促排卵方案选择及调整促排卵药物。此外，李蓉教授团队基于AMH、月经周期、体质量指数(bodymassindex,BMI)及血消雄烯二酮建立了多囊卵巢综合征(po1.ycysticovarysyndrome,PCOS)的预测工具，且置于网页供使用者自行评估PCOS的患病概率和危险分层，这有助于育龄期女性的健康管理和PCOS的早诊早治7o2 .自动化超声测盘：超声检查在女性生育力评估和生殖临床中都有着重要作用，主要包括窦卯泡数测盘、子官内膜厚度及形态的监测、促排卵过程中的卵泡监测。超声检查对操作人员的专业度要求较高，不仅耗时，在不同操作者和同一操作者间均存在误差。超声检杳主要涉及图像的判读，机器学习特别是深度学习对图像有着强大的处理能力，能自动提取图片信息,发现人眼无法发现识别的特征，学习、总结并输出决策，(1) H动计数窦卵泡：窦卯泡数是反映女性卵巢储备功能的重要指标。目前应用较为广泛的是美国GE公司开发的半自动卵泡测及软件SonoAVC,该软件三维重建并标记窦卵泡，输出卵泡的平均直径和体积，避免了二维图像下的重复计数，较人工计数准确率更高、用时更少8,可配合人工纠错，去除软件识别错误的伪影并添加未被识别的卵泡。并且,SonoAVC测量的窦卵泡数与促排卵后获得的成熟卵泡数显.著相关，因此,SonoAVC软件辅助的窦卵泡计数可较真实地反映卵巢储备功能9。1.iang等10和1.i等11基于深度学习网络框架CR-Unet构建卵泡计数模型，计数窦卵泡的准确率高达90.2%,模型的表现与高年资超声技师类似，明显优于低年资超声技师，并且模型输出结果的稳定性可达W0%o但目前建立的模型尚存在局限性，仅能计数窦卵泡，不能有效判读卵巢内及卵果外的病变(如子宫内膜异位囊肿、畸胎痛、输卵管积水等)，若存在上述病变，模型的准确性也明显卜降C(2) H动化卵泡监测：连续准确的卵泡发育监测可使患者获得适心的成熟卵干同时减少并发症的发生。目前超促排卵过程中的卵泡发育监测主要依赖人工，耗时长且对专业技术水平要求较高，此过程很大程度上决定了患者的等待时长甚至助孕结同，因此自动化卵泡测盘一直是学者关注的重点，近年来也取得了一定突破.既往受限于计算机技术和方法的限制，模型的建立多切于卵泡二维图像，以卵泡最大切面的直径代表卵泡大小，但在超促排卵过程中，卵泡形态多是不规则的，卵泡体积较直径能更好地反映卵泡真实大小，且与卵子的成熟度更具相关性120有报道促排卵监测过程中，自动卵泡体积测出软件SonoAVC测殳卵泡的准确性优于人工,且软件的测球误差和变异幅度均较低、耗时较少13n超促排卵中分别使用Son。AVC软件及基于人工测量卵泡，临床医师据此调整剂量和扳机时间，结果显示，两组间助学结局无差别，但使用SonoAVC软件的用时明显更短口4。SriVaStaVa等15基FSFR-Net框架建立可自动示踪单个卵泡的生长发育过程的深度学习模型，虽然该模型目前尚不完善，但为白勖卵泡示踪提供可能,已有学者基于便携式阴道超声进行研究16,经过指导、患者自行在家进行阴道超声检杳所获得的超声图像96%可达到临床需求，并且实酷参与者对自行进行阴道超声检查有更高的满意度。因此若能将便携超声检杳与AI卵泡追踪系统整合，患者自行完成卵泡监测并将数据上传系统，医生根据卵泡监测结果开具处方，这有望降低患者的排队就诊压力，提高医生的工作效率。(3)子宫内膜测唬：子宫内膜形态、厚度与妊娠率显著相关，是超声监测的一个Ir要方面17o但目前尚无确定子宫内膜边界的金标准，子宫内膜的测量结果变异较大。为准确测电子官内膜厚度，HU等18基于U-net架构利用中轴变换法计算子宫内膜厚度，该模型测盘误差在2mm范围内，该模型测量分泌期子宫内膜的误差明显高于增殖期f宫内膜。Park等19则提出了一个新的深度学习架构，该架构通过判别器识别子宫内膜的关键点：子注内膜顶端、子宫内膜内口、子官内膜基底层与子宫前后壁交界处的最厚点，同时采用空洞卷积和空洞空间卷积池化金字塔(Atrousspatia1.pyramidpoo1.ing,ASPP)模块分析各种形态的子官内膜，该模型可对经阴道超声图像中的子宫内膜进行精确、稳定地定位及识别，模型效果优于其他传统图像分割模型C为将子宫内膜形态与妊娠更紧密地联系起来，Mori等20利用局部二值模式(IoCaIbinarypattern,1.BP)克法分析子方内膜图像，同时测量子宫内膜角度，建立了临床妊娠的预测模型，该模型卜分泌期子宫内膜图像预测妊娠的成功率为78.9%,增殖期图像预测临床妊娠的成功率为60%o上述模型是AI在子宫内膜评估方面的初步尝试，虽原始模型取得了令人欣喜的成果，但尚未被外部验证，拒离临床使用仍有一段明斑。2019年Tran等21建立了预测妊娠的深度学习模型，纳入的因索仅有胚胎延时摄影参数，其预测妊娠的准确率可达93%,鉴于子宫内膜在妊娠中的重要作用，基于上述A1.模型纳入更多相关因素(如夫妻双方般情况、移植日子宫内膜图像特征等)是否会进一步增加模型的准确率值得深入研究。我们期望基于新的A1.模型能评估特定子宫内膜图像是否会更有利于(或不利于)妊娠的发生，这将为临床提供更高的参考价值。3.助孕临床妊娠率和活产率预测：接受助学治疗的患者往往承担着巨大的心理和经济压力。目前，助孕夫妇成功率的预测多基于接诊医生的个人经验和该中心的数据，准确性难以评估。A1.可自行挖掘复杂数据之间的内部关系，并对同类数据做出准确预测。已有大成学者基于机器学习算法，纳入临床指标开发助孕活产率的预测模型，并将模型置于网页供患者进行自我评估(http:/型23-26,其中MC1.ernOn等24基于美国辅助生殖数据上报系统SARt-CORS所上报的88619对夫妇的121561个助学周期数据建立了患者首次及第二次助孕时的活产率预测模型，模型的内部验证准确率为0.71-0.73,该模型尚未被外部验证，虽模型效果尚不十分理想，但该模型建立过程显示，纳入血清AMH指标可显著提高模型的准确率。Goya1.等23建立了进入周期前结局预测模型，分别使用经典机器学习、深度学习以及集成算法，纳入25种临床指标并分别基于有特征选择和无特征选择训练上述模型，结果显示，无特征选择条件下训练的随机森林模型预测活产率的准确性最高，其曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)为0.846。妊娠的发生及维持是个漫K的过程，其影响因素繁多，因此目前已建立的结局顼测模型效果多不理想(AUC多低于085),但能给医患沟通提供一定的支探。值得注意的是，在传统临床指标的基础匕纳入基因和“组学”等指标是否有助于提鬲模型的成功率27,尚需进一步探索。4.辅助临床决策:促排卯方案的选择是生殖临床决策中非常重耍的一部分。虽然越来越多的研究认为方案的选择对助孕结局影响较小28-29。但促排卵方案的选择与患者花费、返院次数和并发症的发生等直接相关，目前建立的临床助孕结局预测模型也多基于促排卵方案。目前尚未开发辅助选择促排卵方案的AI模型，未来基于患者需求、降低花费、减少并发症发生和缩短等待时间的方案决策系统将极大改善辅助生殖助孕流程，增加患者依从性。已建立的促性腺激素起始剂随AI模型相较于临床医生表现优异30-35,其中Fanton等33基于患者的年龄、BMkAMH和窦卵泡计数使用最近邻算法建匕了剂量-反应曲线,选择该模型预测的最佳剂员可使患者多获得1.5个成熟卵子，同时也可使反应欠佳患者节约1375U的卵泡剌激素（fo1.1.ic1.e-stimu1.atinghormone,FSH）而不膨响获得的成熟卵子数。1.etterie等36纳入病历系统中女方基本信息（年龄、BMkAMH和卖卵泡计数）、不孕原因、卵巢储备功能、促排卵方案、FSH剂量、扳机时雌激素水平、促性腺激素使用时间等信息，建立了临床决策支持系统,辅助在监测排卵的4个关键节点（是否取消周期、是否触发卵母细胞成熟、是否调整剂盘、安排卜次就诊时间间隔）制定决策，该模型的决策结果与专家团队的决策高度一致（一致率分别高达92%、96%、82%、87%）o虽然该模型目前尚未被外部验证，但这个模型很大程度上推动了生殖临床决策支持系统的发展。临床医生通常基于自身经验，综合考虑卵泡大小和雌二醇水平来决定何时触发卵母细胞成熟。AI辅助的卵母细胞触发时机决策可帮助患者获得更多的成熟卵子、受精卵和囊胚37-39.尽管目前触发卵呼细胞成熟的模型主要集中在时机的选择上，未来的模型将整合其他信息（如药物及剂量的选择），以获得更多的胚胎并诚少相关并发症。同时，训练彳索的AI模型有望作为新上岗临床医生监测过程的培训工具，也可作为经验丰富的临床医生的质最控制工具。5.自动化精液分析：精液分析需要受过培训的实验室人员按照世界卫生组织指南进行40,精液分析结果往往变异较大，不仅与患者自身排精水平的变异有关，也与不同技师的评价误差有关，因此精液分析结果的可重且性差。在过去的几卜年里，学者们直在努力开发自动化的精液分析系统，但精浆标本中存在很多白细胞、碎片，且精子之间存在碰撞、旗叠等问题，精子形态评估时需要经过复杂的染色步骤，且需人工对精子图像进行高水平标注，因此很多AI模型很难获得准确且可重复的结果C深度学习可自动整合图像及视频信息，识别肉眼无法发现的规律，且免费开放的精子形态数据库如VISEM.HuSHme为训练模型提供标准化的资源，H动化精液分析模型也日趋完善41-43,目前已有全自动精液分析系统上市并被临床助学中心使用，极大减轻了精液分析实验室人员的工作压力。然而，目前建立的精液分析A1.模型多是与其他已建立的模型对比，尚未与人工分析结果进行比较，也未与临床妊娠结局相关联，尚未充分发挥A1.的优势。精液分析的结果应整合更多个人信息，如年龄、职业、生活方式、基因及组学信息、夫妻助学情况等，与既往及未来的生育信息挂钩并建立智能化模型，再次输入新的精液信息后，给出一份能预测男性助孕结局的报告，这将更大程度地指导临床并利于医患沟通。6.AI辅助胚胎选择：必于胚胎发育动态参数、胚胎静态图像及胚胎发育视频的胚胎质及分级、判断胚胎核倍体性及预测胚胎若床潜能模型层出不穷22,其中Khosravi等44建立的深度神经网络模型“STORK”对囊胚评分的准确性高达97.53%,其准确性、稳定性均优于胚胎学家。KIDScoreD5是一款已商品化的囊胚质量评估模型，其基于形态及time-1.apse参数对第5天囊胚的着床潜能进行评分，但一项前瞻性双盲随机对照研究显示，该模型选择的囊胚妊娠率与胚胎学家选择囊胚的妊娠率差异无统计学意义450Bamford等46基于胚胎发育的动力学参数建立了胚胎整倍体性的预测模型，该模型在选择整倍体胚胎方面较胚胎学家有优势，但并不显著改善临床结局。AI在胚胎选择方面已取得显著进展，但胚胎评级及若床预测只是妊娠的一个环节，能否健康活产不仅与胚胎自身有关，也受母体、外界环境、当地闱产保健、产科及新生儿救护等一系列因素的影响，随着大数据及算法的不断进步和完善，基于个体化的胚胎选择，结合临床诊疗策略及曲产保健信息建立更为完备的AI模型，有望真正辅助提高活产率。-2AI与临床质所控制2019年发布了Maribor共识，建议通过监测6个指标对辅助生殖技术的临床活动进行质证控制：卵巢刺激周期取消率（取卵前）、中度/重度卵巢过度剌激综合征的发生率、卵胞质内单精子”显.微注射的成熟卵子率、取卵后并发症率、临床妊娠率和多胎率47。目前关于A1.在生殖临床的质成控制尚处于起步阶段，仅彳少数模型基于大卵泡个数对超促排卵过程中卵巢过度刺激的发生风险进行预测，尚不能自动预警38,48。目前，辅助生殖领域的临床质晟控制仍基于人工，人为计算每周、每月、每年的质量控制指标。基于人工的质量控制往往具有滞后性，且单调、繁琐、垂复。物联网及云储存可使自动质量控制成为可能，为每一位患者设置专属代码，同时开发基于移动端的软件，患者自行实时输入助孕过程中的生活、身体、活动、心理等记录，对其助孕过程相关的所有数据进行收集并上传云储存平台，纵向提取每位患者的关键数据（如年龄、不孕年限、促排卵方案、卵泡监测、药物调整、触发卵子成熟时机、取卵情况、取卵后并发症、获卵数、成熟卵子数、受精情况、优质胚胎数、子宫内膜情况、妊姬情况、周期结局等），自动生成某一位患者的全套电子病历，横向实时计算某时间段或时间点的质控指标，并对异常质控指标提出警示，可帮助临床医师随时根据数据的变化调整目前的医疗活动，寻找风险因素，减少不利事件的发生。A1.在应用过程中存在一些不容忽视的问题，首先，辅助生殖领域涉及大Itt敏感的个人信息，在处理这些信息时，必须确保充分的隐私保护，以防止未经授权的访问和滥用；其次,AI算法是黑盒模型，难以解稀其决策过程，且调杳研究显示，目前很多患者对个人信息用以训练A1.模型以及自身的诊疗流程有A1.的介入十分介意，A1.相关工具应用于临床工作前应当取得患者充分的知情同意，且向患者解稀其决策和工作原理49。综匕所述，A1.最强大的应用是强化人类能力、降低人类工作压力，提高精度和速度，并不是、也不可能取代人类在医疗活动中的作用。未来，以患者、医生、质量控制为导向的AI将被开发，以全面提高医疗活动的效率和安全性。与医学领域的其他学科相比，目前生殖医学领域已建立的AI模型尚处于起步阶段，尚未进行临床转化，加速临床转化的关键方面包括透明而全面地报告数据来源和建模方法，以及通过交叉验证和外部验证进行模型的质量评估，并基于本中心数据改善模型。A1.在辅助生殖医学领域已取得一定进展，虽仍有很长的路要走，但.我们有充分的理由相信，未来AI将给辅助生殖医学领域带来新的突破.