2024儿童心-面-皮肤综合征诊治研究进展（全文）.docx

2024儿童心-面-皮肤综合征诊治研究进展(全文)摘要心-面-皮肤综合征(CardiO-facio-cutaneoussyndrome,CFCS)是一种罕见的遗传综合征，与丝裂原活化蛋白激酶(RAS-mitogen-activatedproteinkinase,RAS-MAPK)信号传导通路异常激活有关，由BRAF、MAP2K1、MAP2K2、KRAS基因生殖系突变所致,呈常染色体显性遗传。CFCS患者表现为多系统异常，包括顽面部崎形、先天性心脏病、皮肤异常、胃肠道异常、生长迟缓、神经认知障碍、癫痫等，与其他RAS通路病患者有许多重叠的临床表型。CFCS患者可通过典型的临床表现和基因检测明确诊断，早期诊断有助于评估相关基因型的严重并发症风险，改善患者预后。MEK抑制剂可亦效改善部分CFCS动物模型的异常表型，但目前尚无有效的临床治疗方法，明确诊断后需行多学科评估与对症治疗C心-面-皮肤综合征(Cardio-facio-cutaneoussyndrome,CFCS)是一种表现为颅面部畸形、先天性心脏病、皮肤异常、胃肠道异常、生长迟缓、神经认知障碍、癫痛的遗传综合征，呈常染色体显性遗传1。CFCS在各种族均有报道，男女患病率相近，日本的发病率约为1/81万2。CFCS为RAS通路病的一种，其发病与丝裂原活化蛋白激醐(RAS-mitogen-activatcdproteinkinase,RAS-MAPK)信号传导通路异常有关，与同为RAS通路病的Noonan综合征(NoOnansyndrome,NS)、Coste1.1.o综合征(CoSte1.1.Osyndrome,CS)有广泛的临床表型重叠，在新生儿期诊断较为困难3CCFCS由RAS-MAPK通路中的BRAF(MIM:115150).MAP2K1(MEK1,MIM:615279)、MAP2K2(MEK2,MIM:615280)和KRAS(MIM:615278)基因生殖系突变引起，其中BRAF基因突变最为常见，约占CFCS患者的75%,MAP2K1与MAP2K2基因突变约占25%,KRAS基因突变罕见，占比2%,另有少部分临床诊断CFCS的患者未检测到致病基因4。RAS-MAPK信号通路影响广泛，RAS通路病往往具有相似的临床表现，且CFCS较为罕见，国内多数医疗机构对该病缺乏认识，目前诊断存在困难。本文对CFCS患者的发病机制、临床表现、基因型与表型相关性、诊断及治疗进行综述。1发病机制CFCS的致病基因编码RAS-MAPK通路中的重要蛋白，与RAS-MAPK信号通路异常激活方关，少部分由于通路中激悔活性下降所致。RAS-MAPK通路是广泛存在的细胞信号传导途径，可由细胞外大成的信号分子(例如生长因子、激素)所激活，进而调节各类细胞生理过程，如增殖、分化、存活、迁移及代谢等5。RAS蛋白约21OOO大小，为GTP懒家族中的一员，当细胞表面受体与信号分f结合后，细胞表面受体发生磷酸化，导致生长因子受体结合蛋白2的舞集，与鸟嗦吟核甘酸交换因子形成复合体，使无活性的GDP-RAS形成具有活性的GTP-RAS。RAS进而激活包括BRAF在内的丝氨酸-苏氨酸激酶RAF,活化的RAF激活丝裂原活化蛋白激髓12(MAP2K12或MEK12),MEK1/2进而磷酸化其相应的底物细胞外调节蛋白激酣ERK1./2,即形成RAF-MEK-ERK级联反应。最终ERK信号进入细胞核内，调节基因转录参与各类生理过程6o2006年，RAS-MAPK通路中的四类基因突变被证实与CFCS相关BRAF、MP2K1.(MEK1.)xMP2K2(MEK2)>KRAS,大多数为错义突变，呈常染色体显性遗传7,8。除错义突变外，近年报道1例具有严重表型的CFCS患者由BRAF基因缺失突变所致9。包含MP2K2基因的染色体19p1.3.3片段缺失也可引起CFCS样临床表现10。2致病基因2.1 BRAF基因BRAF基因为CFCS最常见的致病基因,位于染色体7q34区,编码BRAF送白(丝狠酸-苏氨酸浅白激幅)°BRAF体细胞突变主要分布于催化结构域,与黑色素痛、甲状腺癌、肺癌、大肠癌等恶性肿瘤相关，其生殖系突变分布于'富,半胱皴酸结构域及蛋白激嗨结构域，激活RAS-MAPK通路，可导致CFCS.NS1.EOPARD综合征等遗传性疾病。与CFCS相关的BRAF基因生殖系突变主要分布于第6、11T7号外显子，第6号(41%)和第12号(21%)外显子最为多见C最常见的突变位点为6号外显子上的Q257R错义变异(29%),其次为12号、11号外显子上的E501G(12%)和G469E(6%)变异11。一项队列研究表明，与BRAF基因突变的NS患者相比，BRAF基因突变的CFCS患者神经系统与外胚层异常更为显著,表现为更严重的智力障碍、难治性癫痫、头发卷曲、眉毛稀疏、多疝等【122.2 MAP2K1/MAP2K2基因MAP2K1基因，又称MEK1.基因，位于染色体15q22.31区，编码丝裂原活化蛋白激施1»人类MEK1.保守结构域由N末端调控结构域、单激解结构域和C末端蛆成。MEK1.基因突变增强MEK1.激酶表达和ERK1.磷酸化，导致MEK/ERK信号通路持续激活，促进细胞增殖和细胞周期进程。MEK1.基因生殖系突变主要位于2、3、6号外显子，最常见的突变位点为Y130C错义变异，该基因突变多数引起CFCS,少数与NS相关。最新研究表明，MEKI基因与神经细胞功能密切相关，其突变通过激活依赖于P-ERK的细胞周期进程和自噬导致CFCS13OMAP2K2基因，又称MEK2基因，位于染色体19p1.3.3区，编码丝裂原活化蛋白激髓2,其生殖系突变主要位于2、3、7号外显子。根据文献报道，目前该基因突变仅与CFCS相关14。2.3 KRAS基因KRAS基因，位于染色体12p1.21.区，编码Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物小GTP水解施，与NRAS、HRAS同为RAS超蛋白家族成员。KRAS基因体细胞突变与筋胱鹿、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、髓系白血病密切相关。与KRAS基因体细胞突变所致肿痛的机制不同，其生殖系突变产生的蛋白激活效应相对温和，使突变个体在胚胎期可耐受该基因突变15。KRAS基因生殖系突变与NS和CFCS相关，即使相同的突变位点也有诊断为不同综合征的报道15。功能研究表明，KRAS基因突变效应在CFCS患者中比NS更强，因此可以解释KRAS基因突变的CFCS患者的临床症状比NS更严重5。3临床表现3.1 特殊面容受体型酪疑酸蛋白激醐(recePtortyroSinekinaSe,RTK)信号通路在颅面及牙齿发育中发挥肃要作用,RAS-MAPK通路为RTK的下游信号,因此，RAS通路病患者存在明显的颅面部畸形，但不同综合征患者具有相对特异的面部特征，随年龄增长更为显著"6oCFCS患者特殊面容有：大头畸形、前额突出、小卜倾、眉毛稀绕或缺失、上睑卜垂、睑裂卜斜、远视、内眦赘皮、宽外基底、球状公尖、鼻孔前倾、宽嘴、深鼻唇沟、丘比特弓唇、上腭高拱、悬雍垂异僧、低耳位、后旋耳、耳垂折痕等C一项研究纳入了123例NS、20例CFCS、28例CS的儿童及青少年患者，对其面容特点进行分析发现：在婴幼儿期，CFCS患者面部更宽，无倒三角脸型和小下颌；在青少年期，CFCS患者的面部宽度、头围显著低于平均值,耳垂折痕是相对特异的表现；成年CFCS患者的面容特征与青少年患者呈现较小的一致性17。3.2 心血管疾病心血管疾病见于约75%的CFCS患者。约45%的患者存在肺动脉瓣狭窄,其中约20%的患者合并房间隔缺损和肥耳型心肌病,肥原型心肌病的发生率仅次于肺动脉海狭窄，见于40%的CFCS患者18。此外，房间隔缺损(18%28%)、室间隔缺损(11%22%)、二尖藻发育不良、主动脉狭窄、主动脉海下狭窄等先天性心脏疾病也有报道。与CS患者相比，CFCS患者较少发生心律失常。针对CFCS患者的心脏疾病，即使既往超声心动图正常，也需长期随访，瞥惕心脏疾病的新发及恶化风险1。3.3 皮肤、毛发异常皮肤、毛发异常因人而异，主要表现为毛发稀琉卷曲、眉部搬痕性红斑、眉毛稀疏或缺失、多痣、皮肤干燥、湿疹、毛周角化、指甲发育不良、黑棘皮、淋巴水肿、掌跖肿月氐、血管痛等。与其他RAS病不同，CFCS患者的特征性表现为眉毛和睫毛稀疏甚至缺失，而头发颜色则更深、质地更韧，且无乳头状痛、牛奶咖啡班等表现，此特点有助于临床鉴别”9。体外和小鼠实验表明，RAS通路的周期性开关对毛发生长及维持至关重要,持续激活的RAS通路信号打乱r毛发生长周期，进而引起毛发表型异常20。3.4 神经-骨骼肌肉系统及认知发育BRAF基因在神经发育过程中发挥重要作用，如BRAF基因p.Q257R变异患者的神经干细胞过早分化，导致神经细胞池耗尽，引起神经元和胶庾细胞失衡21）。一项纳入】38例CFCS患者的队列研究表明，智力障碍和痛痫的发病率分别为82%和55%,而实际上癫痫发病率往往更高，0为在儿童期、青少年后期甚至成年早期也会出现胸痫发作，严垂的掘痫患者发生神经认知功能下降与大脑皮质发育不良、海马体硬化有关22。除临床表现外，头颅MRI有脑室增宽、脑积水、灰质和白质萎缩、掰肌体异常等改变，早期发生癞痫的CFCS患者通常表现为灰质和白质减少21,23o90%100%的CFCS患者存在智力障碍，旦运动发育迟缓显著，可完成独立行走的平均年龄为3岁，然而约18%的患者无法独汇行走。CFCS患者平均2岁后才具备语言表达能力（9%31%的患者不具备语言表达能力），其语旨接受能力强于表达能力，此外还表现为行为问题、触觉防御、孤独症、睡眠障碍等1。RAS-MAPK通路对骨骼肌发生、骨骼肌纤维的类型选择与稳定至关重要。对CFCS患者骨怖肌组织切片研究发现：肌纤维大小异常且变异度较大,2型肌纤维占优势24)。CFCS患者骨骼肌肉系统表现为肌张力低、运动发育迟短、肌无力、肌肉体积减少、脊柱侧弯、漏斗胸、鸡胸'关节过伸、关节挛缩、扁平足、步态异常等U1.MEK1/2基因变异与严重的骨骼异常相关，如脊柱侧弯和多关节率缩25。3.5 国生期表现既往队列研究表明，CFCS患者的围生期表现较为突出，50%以上有早.产史，52%64%有羊水增多，13%有颈部透明层(nucha1.trans1.ucency,NT)增厚，16%有巨大儿或大头畸形26。对16例确诊CFCS的胎儿进行检查发现，多数胎儿的头国、双顶叶直径、腹的均在第90百分位以上14。对于在孕中晚期或孕晚期合并羊水过多、腹用大于第90目分位、股骨长度小于第10百分位的孕妇，需完善检查，排除CFCS2713.6 其他临床表现矮小见F三分之二的CFCS患者，与喂养困难、消化道异常、生长激素缺乏有关28。在小鼠模型中发现，BRAF基因突变导致生长板宽度减小、胰岛索样生长因子1和胰岛索样生长因子结合蛋白3降低，与矮小表型密切相关。此外还有自身免疫性甲状腺炎、青春发育延迟、中枢性性早熟等内分泌系统疾病报道。淋巴系统表现为双卜.肢淋巴水肿、乳糜反流、肠道淋巴管扩张和乳糜胸“泌尿系统表现为肾囊肿、皆髓质钙沉着、肾结石、肾盂积水、输尿管积水和隐睾，以隐睾最为常见。消化系统表现以婴儿期喂养困难最常见，便秘见于少数CFCS患者，也有部分肠旋转不良的报道29。相比于CS患者，CFCS患者肿痛发生率较低，既往报道有急性淋巴细胞白血病、T淋巴即细胞淋巴摘、非霍奇金淋巴痛、弥漫大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、软骨母细胞痴等30。4基因型-表型相关性BRAF基因突变与房间隔缺损、肥厚型心肌病、卷曲稀疏的头发、严重智力障碍、严重胃肠功能障碍、视力异常、籽柱后凸有关，其中携带PQ257R位点变异的患者表型较轻1。研究发现，在BRAF的蛋白激酶结构域（外显子11-16）和MEK1.的pY130C位点（外显子3）上发生基因变异的个体更易发生严重、难治性癫痫23。BRAF基因突变患者心脏疾病发病率最高,尤其是肺动脉瓣狭窄。NiihOri等7发现，与KRAS相比，BRAF基因突变的CFCS患者皮肤表现更为突出，例如鱼鳞病、毛冏角化和血管瘤等。BRAF基因生殖系突变较少引起肿痛的发生，仅有少数急件.淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴痛的报道，但仍需长期监测肿瘤相关指标12。MEK1.与MEK2基因突变与早产、大头畸形、室间隔缺损、毛周角化、胸骨畸形、除睾、肾脏异常高度相关4。前者更易出现付恪畸形和运动功能障碍，如脊柱侧弯及关节挛缩，后者智力障碍少见，口大运动功能、适应性较好23。KRAS基因突变的CFCS患者表现为轻至中度智力障碍、面部畸形、身材矮小、皮肤异常及视力异常1。5识别与诊断5.1 临床识别2002年有学者提出可通过CFCS指数辅助临床诊断：依据CFCS患者82种临床特征出现的频率，为每一项临床特征赋值，出现的频率越高，赋予的指数值越高，因此CFCS指数可表示为CFCS=F1X1+F2X2+F3X3+F82X820进行该项指数分析，彳j助于临床鉴别其他表型类似的RAS通路病,但仍存在评估繁顼、灵敏度低等缺点31。由于发病率低，目前CFCS仍需经励丰富的医生进行临床诊断，不断发展的人脸识别技术或有助于临床早期识别。5.2 分子诊断技术对具有典型临床特征如矮小、大头困、眉毛缺失、头发稀统卷曲、多痣、先天性心脏病、智力障碍的患者，应考虑CFCS的诊断并完善基因检测,有助于早期干预及治疗23。孕妇产前出现羊水增多、NT增厚、胎儿水肿等表现，可完善胎儿无创DNA检测实现早期诊断32。对于具有特殊面容、身材矮小、语言运动发育落后、喂养困难、先天性心脏病的患者，早期完善基因检测也可用于鉴别不同的病因【331。6疾病治疗及遗传咨询6.1 治疗患者确诊CFCS后，应完善全身多系统评估，并行多学科联合治疗。对于存在严重肺动脉潘狭窄的CFCS患者，可行导管或球囊成形术治疗；肥厚型心肌病患者可接受。受体阻滞剂治疗，严重者可行手术治疗；前列腺素抑制剂比马前列素可用于治疗睫毛缺失；口服维A酸有助于改善掌跖娜感。目前生长激素已被批准用于治疗NS患者，在CFCS患者中的应用尚缺乏经验，未来仍需进一步临床研究以明确疗效1,20。在动物模型中，MEK抑制剂如C1.-IO40可改善斑马鱼模型的长短轴比，PD-0325901可改善小鼠模型的肌源性分化和减少囤生期病死率，MEK162可改善小鼠模型的食管运动功能等134。6.2 遗传咨询CFCS呈常染色体显性遗传，大多为新生突变，父母为正常基因型，少数CFCS患者合并体细胞嵌合突变，目前尚无生殖细胞嵌合突变的报道1。当明确基因变异后，可行家系分析并脸证患者父母的基因型，如果父母的基因型正常，则再次生育患病后代的可能性较低。7小结与展望CFCS为RAS通路病中种罕见的遗传综合征,国内尚无大型队列研究。由于各种RAS通路病间存在突变位点、临床表型重叠，因此鉴别诊断困难。由于不同种族的CFCS患者存在表型差异，完善国内CFCS患者表型谐仍需大量病例支持。目前可通过相对特异的临床表现和基因检测技术明确诊断。由于CFCS患者的临床表现涉及全身多系统，且目前尚无有效的治疗方法，未来仍需多学科联合对症治疗。长期随访时需注意个体化的治疗干预，评估患者的生氏发育及认知水平，及时处理神经系统并发症，彳丁效改善患者预后。