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2024克罗恩病肠道纤维化的研究进展要点(全文)克罗恩病(Crohn'sdisease,CD)是一种慢性、非特异性的炎性肠病，影响全球数百万人的生活质故。据统计，欧美地区的CD患病率为20030010万人，而在亚洲、非洲和南美地区，随着工业化和生活方式的改变，发病率正在迅速增加。CD以全层肠壁炎症为病理特征，并在临床上表现出诸如狭窄、穿孔和肠道纤维化等并发症。这些并发症的发生极大地增加了CD对患者的生活影响和医疗保健系统的负担。肠道纤维化是CD并发症中最常见的一种，30%50%CD患者在诊断后的10年内会发展为肠道纤维化。尽管我们对肠道纤维化有一定的了解，但确切机制尚未完全揭示，有效的防止和逆转肠道纤维化的治疗手段也十分慢乏。本综述探讨CD肠道纤维化的研究进展，阐明各种细胞和信号通路在CD肠道纤维化中的作用。一、CD肠道纤维化的病理生理学肠道纤维化是CD患者狭窄和手术需求的主要驱动因素，表现为细胞外基质(extrace1.1.u1.armatrix,ECM)的积累，主要是由于肌纤维母细胞活动的改变所致。最近的研究揭示肠道纤维化是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型和分子信号通路。在CD患者的肠道中，持续的炎症反应和再生过程导致了肠壁细胞ECM过度积累，最终导致肠道纤维化C然而，这一过程并非简单的线性过程，而是涉及到炎症、细胞死亡、细胞增殖、ECM积累和重塑等多个相互关联的过程。二、CD肠道纤维化演变过程CD肠道纤维化是种系统性病理生理过程,主要特征是肠壁各层的ECM和细胞组成发生改变，尤其在肠黏膜下层表现为富含胶原的ECM和间庾样细胞数量的过度积累。这过程涉及多种更杂的发病机制，包括现有局部成纤维细胞的增殖、上皮到间质细胞的转变(epithe1.ia1.-mesenchyma1.transition,EMT),骨微来源成纤维细胞的招募和分化，以及黏膜下层内的内皮到间质细胞的转变(endothe1.ia1.-mesenchyma1.transition,EndMT)o尽管传统上认为纤维化是由炎症触发的缓慢、不可逆的机制，但近年研究表明炎症在纤维化的进展中起的作用相对较小，纤维化更可能是一个主动、独立且自我维持的状态。除炎症因索外，其他独立的细胞或分子因素也可能促进纤维化，使得肠道纤维化的情况比其他器官更为复杂。在组织学上，肠道纤维化主要表现为黏膜卜层的收缩和胶原蛋白的过度积累，以及平滑肌细胞的过度增生或肥大，这是导致肠壁增厚的主要因素。由于这种组织学改变，肠道结构硬化，失去原本的柔韧性，从而影响肠道的蠕动和消化吸收功能，使得CD患者预后不良。三、CD肠道纤维化的关键调控细胞1 .肌成纤维细胞：肌成纤维细胞在CD肠道纤维化中扮演关键的调控角色。这些细胞通过表达平滑肌肌动蛋白(-SM)被鉴定出来，它们在正常组织修复中发挥重要作用，但在CD的环境中变得异常活跃，导致ECM过度枳累。这些肌成纤维细胞可能源自多个不同的前体细胞，包括原位的肌纤维细胞、通过EMT的上皮细胞以及来源于骨髓的纤维细胞.2 .巨噬细胞:巨噬细胞通过产生促进纤维化的细胞因子如TGF-B和PDGF,驱动肌成纤维细胞激活和ECM沉积，从而促进CD的纤维化进程。它们还参与从循环中招募纤维细胞，井促使局部纤维细胞向肌成纤维细胞的分化JiS-1.dPeZ等发现,肠道纤维化的CD患者，其肠道中M2型CD206+巨噬细胞显著增加，M2型CD206+的巨噬细胞被认为可以分泌更多的TGF-,从而加重肠道纤维化的进展C3 .纤维细胞：纤维细胞既表现出造血细胞特性又表现出纤维细胞特性的循环细胞，可以迁移到蛆织受伤的地方，分化为肌成纤维细胞，并参与ECM的沉积。纤维细胞是结构形成的主要效应细胞，特别是成纤维细胞和肌成纤维细胞它们通过产生胶原蛋白来增强新形成的堪质，并参勺收缩过程。纤维细胞通过合成胶原能白、增殖、细胞相互作用和纤维收缩等方式参与CD的肠道纤维化发展过程。4 .T细胞：T细胞，尤其是Th2和Th1.7细胞，参与CD纤维化的发展。Zhao等发现，来源于Th1.7细胞的双调蛋白(amphiregu1.in)在实验性结肠炎和CD患者中促进肠道纤维化反应。Giuffrida等报道Th2细胞通过分泌细胞因子I1.（白细胞介素）-13加mCD患者肠道纤维化。5 .上皮细胞和内皮细胞：通过一种被称为EMT或EndMT的过程，上皮细胞和内皮细胞也可能促进CD的纤维化发展COrtiZ-MaS谊等研究发现,CD患者的肠道组织中EMT方所增加，并且与Wnt通路密切相关，由此证实上皮细胞参与了CD的肠道纤维化进展。四、CD肠道纤维化的关健信号通路和分子1. TGF-B/Smad通路：TGF-B通过与其细胞表面受体结合，触发Smad蛋臼的磷酸化.被激活的Smad蛋白转移到细胞核调控纪基因的表达，包括多种胶原蛋白和其他ECM成分。经典的TGF-Smad信号通路被认为是纤维化进程的核心调节者。此外，TGF-0还可以通过非Smad信号通路,如MAPK和PI3KAKT通路,进一步促进肌成纤维细胞的激活和ECM的积累。在CD中，已彳报道证实，炎症和免疫反应会增加TGF-B及其受体的产生,从而激活TGF-Smad通路和相关非Smad通路。由此可见，TGF-Smad通路在CD患者的肠道纤维化中起到了重要作用。2. Wnt/B-catenin通路：Wnt能门通过与FriZZ1.Cd受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白（1.RP）相结合，能激活DiSheVened蛋白。这一过程进一步阻断了B-Catenin的降解，使其稳定并激活目标必因的表达，从而促进肌成纤维细胞的活化和增殖。1.eWiS等研究发现，在CD中，Wnt蛋白的产生增加，从而激活Wnt-catenin通路，导致更多胶原蛋白的产生,从而加重CD患者肠道纤维化的进展。3. PDGF通路：血小板源型生长因子（PDGF）通过与PDGF受体结合，激活受体的酪刎酸激施活性，进一步激活多种信号通路（RAS-MAPK、PI3K-AKT和P1.C-PKC等），从而推动成纤维细胞的增殖、迁移和ECM的产生。此外，DiSt1.er等报道指出，PDGF还可以通过调控TGF-B的表达量从而参与CD纤维化的进程。但.目前尚未有PDGF通路在CD患者肠道中参与肠道纤维化的相关报道。4. JAK-STAT通路：一些细胞因子和趋化因子，如干扰素（IFN）-丫、I1.-6和I1.-21,可以通过激活JAK-STAT通路，促进肠道纤维化的发展。具体来说,这些因子与其细胞表面受体结合,激活JAK蛋白，进一步激活STAT蛋白。被激活的STAT蛋白会转移到细胞核，调控靶范因的表达，推动成纤维细胞的活化和ECM的积累。在CD中，一些炎性细胞因子和趋化因子的水平可能会升高，这些因子可激活JAK-STAT通路.截止到目前，尚未有关于JAK-STAT通路在CD肠道纤维化中发挥确切作用的研究。5. NotCh通路：NotCh受体在接受到配体JaggCd或DeKa的结合信号后，会经历一系列的蛋白静切割，释放出Notch内质膜碎片（N1.CD）IINICD进入细胞核，与RBPJ蛋白和MAM1.蛋白形成复合物，激活杷基因表达，这其中包括多种成纤维细胞的活化和ECM的积累相关基因。在CD,NotCh受体表达可能会增加，从而导致NotCh信号通路激活。但尚未有关于Notch通路在CD肠道纤维化中发挥确切作用的研究。6.炎症和免疫相关的信号通路：NF-B是炎症反应中的主要调控因子,它在接受到多种炎症信号，如肿痛坏死因子(TNF)-a、I1.-I和T1.R配体的剌激后，会被激活并进入细胞核，激活靶基因的表达，进一步推动免疫细胞的激活和成纤维细胞的活化。而I1.-13通过与I1.-13Ra1.和I1.-4R结合，激活JAK-STAT通路，也能促进成纤维细胞的活化和ECM的积累。在CD中，炎症和免疫反应会导致许多信号通路的激活，如NF-B通路和JAK-STAT通路。最近研究报道，I1.-33可以通过激活Th2细胞从而加重CD患者肠道纤维化；I1.-36可以诱导肌成纤维细胞的聚集与活化，进而加重CD患者肠道纤维化的进程。五、CD肠道纤维化的治疗药物CD的主要治疗目标是通过控制局部和全身性的炎症反应，减缓病变的进展和纤维化过程。为实现这一目标，传统治疗方式通常采用多种药物治疗策略，包括氨基水杨酸、樵皮质激素以及抗TNFy生物制剂。在特定的高度活跃或难治性病例中，免疫抑制剂也可能被短期采用作为治疗手段。然而部分患者依旧会经历肠道纤维化，因此，探索针对肠道纤维化的新药物干预措施髭得尤为重要。一些新型的抗纤维化药物正在进行研究和试验，包括trani1.ast、Pirfenidone等。在trani1.ast预防肠道纤维化的临床试验中，纳入24例存在非症状性肠道狭窄的CD患者,在140Od的观察中,与对照组相比，trani1.ast显著延后了需要使用球囊扩张肠道的时间。Pirfenidone被证实可以抑制人类结肠原代成纤维细胞增殖，并抑制胶原的产生从而减轻肠道纤维化。这些药物主要通过抑制肌成纤维细胞的增殖和分化，以及降低细胞外基质的合成和积累，从而达到抑制纤维化的目的。在动物模型和小规模的临床试验中，这些药物已经显示出一定的抗纤维化效果，但还需要更大规模的临床试验来髓证其安全性和有效性C基因治疗作为种新兴治疗策略，在CD相关肠道纤维化中具有潜在应用价值。该疗法通过精准调控如TGF-p、PDGF等关铤基因的表达，能够对肌成纤维细胞的活性进行调节，进而降低或减缓纤维化的进程。然而，该疗法在CD肠道纤维化治疗中的应用还面临一系列问题和挑战。首先，如何确保基因编耕工具精准、高效地送达目标细胞是一个关键问题.其次，长期的必因调控可能带来不可预见的不艮反应，包括但不限于潜在的肿瘤形成风险。最后，基因治疗的成本效益和可行性也需要进一步的临床研究来证明。因此，虽然基因治疗在理论上具书显著的治疗潜力，但其在CD肠道纤维化治疗中的广泛应用还需进一步的基础和临床研究来支持。干细胞治疗也是一个新兴的治疗方法，它通过将干细胞（如间充质干细胞）移植到病变区域，借助其分化和修史能力，来修熨受损的肠道组织，从而达到逆转纤维化的目的。研究发现骨髓来源的细胞减轻了TNBS诱导的结肠炎小鼠模型中的肠道纤维化程度C亦有研究发现，骨锄来源的F细胞可以通过下调ECM生成速度从而减缓纤维发生的速度。虽然在实验室和临床试验中，干细胞治疗已经显示出了一定的效果，但还需要进一步研究以解决一些问题，如F细胞的来源、移植方式、患者安全等。六、结语CD相关的肠道纤维化是个复杂且通常难以逆转的过程，涉及多种细胞类型和分子机制。尽管近年研究取得r一定进展，但仍存在诸多挑战。在诊断和治疗CD肠道纤维化方面，现有的生物标志物和成像技术准确性和可靠性尚需验证，而现有的药物和手术治疗效果有限且可能有不良反应。随着科研的深入和新技术的出现，对CD肠道纤维化的理解逐渐加深，为开发更有效的诊断和治疗方法提供了机会。因此，尽管CD肠道纤维化是个棘手挑战，但有望通过未来的研究和创新治疗策略改善病症管理和预后,提升患者生活质量。