2024前扣带皮质调控疼痛及痛行为的神经环路机制（附图表）.docx

2024防扣带皮及说控痒痛及痛行为的神经环路机制图表）临床匕疼痛是多数患者的主要就诊原因，全球每年约30%以上的患者饱受疼痛的折磨，给全球医疗丑生系统带来极大的经济负担和医疗负担。由于痛痛的原发病因多样化，且痛病的病理生理机制不明确，导致目前对于疼痛的物理或化学药物临床治疗多是短期缓解作用，无法达到根治的目的。慢性势膈可促进神经精神疾病的进展，2023年MUI1.inS等研究发现，慢性疼痛患者中有42.4%同时伴有不同程度的焦虑和抑郁，其中33.6%的疼痛人群需要服用抗焦虑抑郁药。另外，对于些特殊癖痛患者，如阿尔茨海默病退化性疼痛、帕金森痛以及截肢后的幻肢痛等，临床治疗的手段有限。因此，了解殍痛的发病机制和相关挣痛信息的传递可能对将来治疗这类难治性疼痛提供更好的理论基础和药物研发思路C疼痛是一种多维体验，涉及多个大脑区域，与感觉辨别和情感动机密切相关。前扣带皮质（anteriorcingu1.atecortex,ACC）是大脑边缘系统的重要组成部分，是负责感觉情感信息的重要皮质脑区之一，其不仅接受伤告性信息的传入，也通过整合和处理不同信息，将整合后的信息传递给其他感觉皮质区域或其他脑区核团，从而参与疼痛传导和调控。ACC除了接受丘脑内侧核团（中线和板内核群）纤维投射，还接受情感信息中枢杏仁核的直接输入，而这些核团是接受脊髓感觉和情感信息的主要核团，表明伤害性感觉和情感信息可能共用某些神经信号转导通路。早在20世纪60年代就发现通过扣带切除术可以缓解患者疼痛，并产生愉悦情绪，但后期临床实践显示，这种手术方式对情绪障碍缓解的效应并不致，表明ACC处理情绪信息的功能还有争议。随着功能核磁成像技术的发展，研究发现,挣痛状态下（包括三叉神经痂、慢性腰痛、重度抑郁伴势痛等）ACC活动增加，并且与其他皮质区域功能连接改变，同时，ACC还参与疼痛刺激的琼测.大战临床动物研究通过光遗传学或电生理技术选择性调控ACC神经元或选择性激活/抑制ACC相关神经环路，观察到不同疼痛动物模型的痛行为和痛情绪变化。本文对近年ACC疼痛相关神经环路的最新研究进行总结和论述，包括疼痛诱导的焦虑、抑郁以外的其他精神情绪障碍，从解剖学、功能成像、电生理及动物行为学等方面阐述ACC及ACe相关神经环路参与疼痛及相关负性情绪的可能机制。1 ACC的解剖结构啮齿类和灵长类ACC在结构上有较高的同源性，Vogt和Paxinos认为,ACC是从Bregma到额极的区域，其中从Bregma到+3mm的部分，包括24a区（腹侧，即Cg2）和24b区（背侧，即Cg1.）,而从额极到+3mm的区域是32区，包括25区、24区和32区，其中围绕游瓶体膝的32区前缘皮质和25区N缘皮质通常被统称为前额叶皮质，也被认为是ACC的一部分（图1）。另外，啮齿类动物和灵长类ACC在细胞构筑上也具有较高的同源性，其细胞结构为非粒状，旦ACC神经元并非单一的细胞结构，显著特征为：大脑皮质股分为6层结构，但.ACC皮质分I、口、出、V、V1.层，缺乏第IV层，而第V层细胞富集，主要山较大而密集排列的锥体细胞组成。功能解剖学上，ACC作为感觉情感信息交汇的重要皮质区域，可通过有髓-丘脑-AeC的突触联系直接或间接地接受来自有的背角的伤害性感觉和情感信息的传入，构成伤害性信息上行传递的重要通路之-O除此以外，近期研究发现，曲般大脑蓝斑核至ACC的去甲肾上腺素能投射在调控瘩痛阈值和大脑自主状态（如唤醒或注意力）方面发挥重要作用。ACC除了接受广泛的纤维传入，其传出纤维分布也比较广泛。2022年Shi等利用病毒顺行跟踪技术和超高速成像方法呈现了成年雄性小鼠ACC传出投射的全脑图谓，该研究结果显示（图2）:ACC主要投射到尾壳核、丘脑腹侧核、导水管周围灰质、上丘、三叉神经脊束间核和延黠网状背核以及少量纤维投射至对侧皮质区ACC、联前叶、M1.、M2、S1.和视觉皮质。上述研究结果表明，ACC作为感觉情感决策中心在结构上与全脑彳着广泛的纤维联系，这些联系也为探究ACC如何将整合的疼痛信息传递至卜游并引起疼痛行为情绪障碍的改变打卜.了坚实的解剖法础。2 ACe参与痛痛及疼痛相关负性情绪早.在1996年Vgot通过人体功能成像发现，慢性疼痛患者在伤害性热刺激期间ACC的血流量和代谢活动增加。并且过去20年的临床研究发现,对传统治疗无效并发严重焦虑、抑郁情绪的慢性疼痛患者行ACC靶向损伤或对ACC脑区行高频电剌激后,患者的疼痛和情绪反应均能有效缓解，有研究通过脑电图和功能核磁成像扫描显示，老年人静息状态下ACC和岛叶与中央前回和中央后回的功能连接性增加，且ACC脑电活动(3,2330Hz)活动强度与疼痛强度、不愉快程度呈正相关，表示ACC活动增强是脑老化的一个稳定特征，这可能是老年人痛觉敏化的基础。另外，ShiEaIkar等忏次在4例难治性神经性疼膈患者的ACC和眼前叶植入慢性颅内电极，并探测到ACC优先参与了包含急性疼痛信号的电路，其长期、动态的电位活动可用于预测势痛的严重程度，灵敏度很高。以上临床研究结果均表明，在不同疼痛状态下，ACC的功能活动的确发生r某种变化，该脑区与疼痛体验具有较高的临床相关性。为r进一步证实该理论，Yang等利用体外全细胞膜片钳技术和在体局部场电位技术在慢性神经病理性疼痛大鼠模型ACC记录到，慢性神经病理性疼痛可明显激活ACC局部场电位，并且ACC神经元可出现结构和功能可那性变化，表现为神经元树突棘增多，且锥体细胞的放电频率增加.另外动物研究发现,选择性电刺激或光激活ACC锥体神经元可促进小鼠ACC谷氨酸神经递质和突触后结构蛋白呈现时间依赖性增长，同时小鼠出现疼痛反应和焦虑抑郁样行为。另外，1.iu等发现，通过增强AeC纤维突触中Y-氨基酸能抑制性突触传递，上调Y-M基丁酸受体水平以及激活效刎酸/苏奴酸蛋白激册B信号通路发挥镇痛作用。以上表明AeC参与痛觉过敏的可能机制是ACC中兴奋和抑制神经元活动的失衡(即E/I失衡)，这也与KUmmCr等对于ACC在慢性疼痛中的机制研究结论相一致。那么，CC的E/I失衡主要由哪些信号输入引起的，失衡的异常信号又是通过哪些神经环路诱发痛敏行为和负性情绪的呢？过去广泛认可的说法为AeC活动增加并通过两种皮质脊粉下行通路参与痛觉敬化:ACC神经元投射至脑F头端腹内侧延髓区，后者将神经递质5-羟色胺投射发送到脊僮背角；兴奋性增强的ACC谷奴酸能神经元超直接投射到瞽筋背角，从而增强脊酹背角神经元的兴奋性和敏感性，而微化的脊惭背角神经元可通过脊筋丘脑上行情感通路强化疼痛相关负性情绪的进展。但随着光遗传学的快速发展，研究发现ACC与下游广泛脑区之间均存在功能投射联系，ACC参与多种疼痛相关神经环路的调控作用。在ACC的下游疼痛相关传出神经通路中，光遗传学激活ACC-伏隔核(thenuc1.eusaccumbens,NAc)的多巴胺能纤维投射可降低神经病理性疼痛小鼠疼痛阈值,并诱导了条件位置灰恶回避,该作用主要通过多巴胺D2受体发挥；另外，Sardi等激活ACC或NAc中的多巴胺D2(而非D1.受体)可防止由于睡眠中断而引起的痛觉擞感；Smith等还发现，当小鼠足部注射完全弗氏佐剂诱发慢性炎性疼痛后，同笼的正常观察鼠也会出现疼痛阈值下降和焦虑样行为，即产生“共情”样的同理心，而光抑制ACC-NAC通路后可逆转这一现象。上述几项研究表明，ACC-NAc在瘩痛和情绪的感知传输中发挥重要作用，但该通路在调控瘩痛、恐惧回避和共情等不同生理或病理状态时是否共享同种神经元簇还有待进一步深入研究。另外，最近动物研究还发现化学遗传学激活ACC至中缝背核(thedorsa1.raphenuc1.eus,DRN)的谷配酸能神经纤维投射可以缓解慢性神经病理性疼痛小鼠的机械疼痛过敏和焦虑样行为，并且电针治疗可通过阻断ACC-DRN的神经电活动而达到镇痛和抗焦虑作用，但生理状态下化学抑制该通路并不能诱导小鼠产生痛觉过敏和癖痛相关抑郁情绪，表明生理和疼痛状态卜，ACC-DRN投射发生异常电活动变化，而抑制ACC-DRN的异常活动是调控疼痛的有效路径。前面我们提到ACC与大脑存痛相关皮质区也有纤维结构联系，Hu等发现ACC可通过掰月氏体将痛觉信息传递至对侧ACC脑区，从而诱发镜像痛。众所周知，杏仁核是情绪学习和记忆的关健中枢，Becker等通过动物实髓证明，连接杏仁基底外侧核和ACC的谷氨酸能神经通路过度活跃是慢性疼痛诱导的抑郁的关键，光遗传兴奋可诱导正常小鼠产生焦虑抑郁样行为，而光遗传抑制该通路后可缓解小鼠神经病理性疼痛诱导的抑郁样行为;不仅如此，Va1.CntinOVa等还发现，抑制该通路还可缓解小鼠慢性疼痛引起的社交逃避行为。表明杏仁基底外侧核至ACC的兴奋性纤维投射可产生致痛、致抑郁作用，与此相反，下丘脑室旁核至ACC催产素能上行纤维兴奋性投射具有镇痛和抗焦虑作用。除了焦虑、抑郁、社交逃避等常见的疼痛情绪合并症以外，与疼痛相关的过度恐惧也是慢性疼痛合并情绪障碍的关键因素，但涉及ACC的Z游神经环路在疼痛相关恐惧的处理知之甚少。导水管周围灰质是协调感觉运动功能并对伤害性剌激作出反应的下行疼痛控制枢纽，慢性疼痛改变AeC的突触传递，1.ee等发现，从ACC到背外侧导水管周围灰质的谷奴酸能兴奋投射特别增强了小鼠对疼痛的反射和主动恐惧逃避行为，但对焦虑抑郁行为无明显影响，表明ACC神经元电活动增加可通过背外侧导水管周用灰质提高对痛痛的敏感性。我们常发现，不同年龄、不同性别人群对疼痛的知觉和大脑反应有所不同，但很少有研究证实这种不同的原因。Tong等通过疼痛随表评分和功能核磁成像扫描发现，与成年女性相比，青少年女性在伤害性刺激中表现出更大的疼痛诱发反应，内恻前额叶皮质和吻侧前扣带回活动更明显，而杏仁核和相关区域在预测青少年势痛强度方面发挥了更强的作用。该研究证实,与成年女性相比，青少年女性在伤害感受、情感和认知处理的重要区域具有更高的势痛敏感性和势痛诱发的大脑反应。更有趣的是，Zamfir等发现，ACC中H阿片受体表达工现性别二态性，即与雄性小鼠相比，雌性小鼠ACC表达更高密度的疼痛相关阿片受体。以上研究表明，不同年龄、不同性别对疼痛的敏感性和情绪处理方面可能方所不同，且这种不同可体现在细胞分子机制上。3 ACC参与疼痛的相关分子机制如前所述，外周炎症或神经损伤导致ACC内部E/I失衡是瘩痛慢性化的主要原因，那么神经元活动的多维度失衡是由哪些细胞分子机制参与导致的呢？诸多学者认为慢性痛痛状态下ACC表现为相对兴奋，可能与ACC锥体神经元突触长时程增强(Iongtermpotentiatiod1.TP)有关。根据1.TP发生位置不同，可分为突触前长时程增强(PreSynaPtiC1.TP1pre-1.TP)和突触后长时程增强(PoStSynaPtiC1.TP,post-1.TP),这两种1.TP对不同类型的慢性疼痛ACC突触活动增强均发挥重要作用。Pre-1.TP的产生不依赖谷氨酸受体类型，但突触前谷瑟酸受体亚型(kainatereceptor,KAR)和腺昔酸环化薛亚型1(adeny1.cyc1.asesubtype1,ACI)的激活是诱导Pre-1.TP所必需的，KAR和AC1.的激活促进突触前囊泡解放兴奋性神经递质，并且Pre-1.TP对突触前膜超极化环核甘酸门控通道抑制剂极其敏感。Post-1.TP完全依赖于N-甲基-D-天冬装酸受体(N-methy1.-D-aspartatereceptor,NMDR),因此又称NMDAR依赖性1.TP。尤其NMDAR中NR2A和NR2B两种亚基是post-1.TP产生的必要元件，另外NMDAR依赖性post-1.TP表达需要突触后修饰或插入G1.uA1.AMPA受体(2-amino-3-3-hydroxy-5-methy1.-isoxazo1.-4-y1.propanoicacidreceptor,MPR),而Ae1.激活了相应的卜游元件环磷酸腺甘(CyCHCaden。Sinephosphate,cAMP)、蛋白激箭A(PrOteinkinaseA,PKA)、CAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponsee1.ement-bindingprotein,CREB),CREB的活化进一步促进了转录基因Fmr1.编码的下游可塑性浅白(fragi1.eXmenta1.retardationprotein,FMRP)合成，该蛋白可增强AMPAR和NMDAR的突触后功能，进一步促进PoSt-1.TP的产生。并且ZhUo发现，突触后蛋白激雁MC(proteinkinaseM,PKM)可通过转运G1.uR2亚单位持续维持和增强突触后AMPAR数属和活性，且PKM的磷酸化可维持较久的激解活性，从而可维持1.TP长达3ho因此post-1.TP可通过AC1cAMPPKACREB信号通路以及PKMU调节突触的K期可般性，是促进1.TP形成和进展中的关键步骤，1.TP的持续性也是进一步促进疼痛长期记忆的形成以此产生更持久的中枢疼痛敏化的关键。另外，最新一项研究发现，组织炎症或神经损伤引起的慢性疼痛可导致ACC中环磷酸鸟苜依赖性蛋白激胸I表达上调，其通过磷酸化非选择性阳离子瞬时电位通道(CanoniCa1.transientreceptorpotentia1.,TRPC)3和TRPC6,导致钙离f内流和神经元超兴奋，产生过度的疼痛反应和情绪共病。以上研究表述多集中在AeC兴奋性神经元的过度兴奋，但ACC中枢E/I失衡不仅表现在锥体神经元的过度兴奋匕还表现在中间神经元的去抑制作用，Duan等发现，慢性神经病理性疼痛可激活ACC小清蛋白型中间神经元(ParVa1.bUmin-expressinginterneurons,PV-INs)中的肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)相关凋亡反应，导致PV-INS功能下降，减弱PV-INS抑制性神经元的突触联系，从而增强了兴奋性神经元输出，导致ACC神经网络E/I失衡,而靶向阻断TNF-a的相关凋亡反应可有效纠正ACC中E/I失衡和PV-INs损伤，继而减轻神经病理性疼痛反应。除了参与信号转导的神经细胞，AeC中非神噬细胞(包括星形肤质细胞和小股质细胞)被发现在维持慢性疼痛下神经元的异常兴奋中扮演重要角色C其中乳酸转运是星形胶质细胞和神经元之间交流的重要方式,ACC中糖原分解对于诱导神经元可塑性相关的分子变化至关重要，其中就包括上文提到的CREB的磷酸化。另外，Wu等发现，ACC小胶质细胞上付惭免疫受体(thetriggeringreceptorsexpressedonmye1.oidce1.1.s,TREM)-1和TREM-2的过度表达在肠炎性内脏痛中发挥重要作用，具体来说，TREM-I可作为免疫炎症反应放大器，其缺乏可以减轻炎症阶段的内脏过度疼痛，而TREM-2的缺乏可以改善缓解阶段的抑郁样症状。该研究证实了内脏痛与抑郁症在中枢免疫之间存在联系，表明小胶质细胞可能是通过调节神经炎症来治疗与慢性内脏炎症相关的疼痛和心理合并症，也证实了脑肠轴之间的双向联系在内脏炎性痛及其合并症中是不可或缺的，揭示了神经免疫细胞治疗慢性疼痛新的潜在靶点。但目前关于ACC在内脏痛中的作用研究屈指可数，仍需更多研究来支捧这一理论。4总结及展望光遗传学和大脑功能成像技术的高速发展为研究ACC和AeC相关脑区和神经环路在容痛中的作用以及痛痛诱导的情绪障碍发展的纵向研究提供必要工具，描述细微的脑动态变化，并为阐明慢性疼痛合并情绪障碍的个性化治疗提供了新的神经环路潜在靶点。但目前大部分研究对于ACC调控疼痛和情绪的神经元类型和神经元簇没有进行细分，尤其是ACC相关神经环路在询控挣痛感知和不同的负性情绪是否共享:同神经元环路和同一ACC神经元簇的研究少之又少；另外，ACC神经细胞在疼痛调控中的作用已被大量研究，但非神经细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞在疼痛的维持和负性情绪诱导中作用的研究寥寥可数；并且在疼痛类型上,大部分挣痛勖物模型以外周炎性痛和外周神经损伤导致的神经病理性建痛为主，在内脏炎性痛，吸烟引起的慢性疼痛、睡眠剥夺诱导的疼痛过敏以及老年退化性疾病相关肉痛等研究领域仍存在不足,ACC及相关神经环路和分子机制对不同疼痛类型的调控作用可能也不尽相同。总之，已知ACC是处理疼痛情绪信息的关键脑区，但ACC在处理不同状态、不同物种、不同性别的疼痛信息时，其神经细胞、非神经细胞以及ACC相关的神经环路是如何进行功能划分的，还有待我们未来进一步深入研究。