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2024多囊卵巢综合征内分泌异常的诊治(全文)多囊卵巢综合征(Po1.yCyStiCovarysyndrome,PCOS)是女性最常见的生殖内分泌紊乱疾病，为排卵障碍性不孕的最主要病因。PCOS主要临床表现是排卵障碍、高雄激素血症及胰岛素抵抗等。PCoS疾病贯穿于女性全生命周期，可影响全身多个系统，不仅会导致生殖功能障碍，而且常伴随肥胖及糖脂代谢紊乱，增加2型糖尿病、心脑血管疾病及子宫内膜病变等疾病的发生风险，严重危告女性近、远期健康。目前，全球范困内均存在PCOS诊断不及时、治疗不满意的现象，究其原因主要是PCOS内分泌紊乱的更杂性及异质性。精准评估PCOS患者内分泌状态是PCOS早诊、早治的基础，本文针对PCOS内分泌异常的诊治作一阐述，旨在为全面提高PCOS患者近远期健康提供诊疗思路“1 PCoS内分泌异僧的诊断1.1 神经内分泌紊乱PCoS患者F丘脑-垂体-卵巢(HPo)轴功能紊乱，常伴彳促性腺激索释放激素(gonadotropin-re1.easinghormone,GnRH)脉冲频率增加，卜丘脑对类固静性激素的负反馈裁少1.o卜丘脑漏斗核神经元脉冲稀放的GnRH增加，导致黄体生成素(IUteiniZinghormone,1.H)及卵泡刺激素(fo1.1.ic1.estimu1.atinghormone,FSH)分泌增加。高水平的1.H促进卵巢合成雄激素，雄激素促进优势卵泡闭锁和抑制卵泡成熟，形成了持续无排卵及高雄激素血症的恶性循环。长期无排卵时，持续分泌的雌附及一定水平的雌二酹(estradio1.,E2)可作用于下丘脑及垂体，对1.H分泌起正反馈作用，导致1.H水平进一步增加，而对FSH起负反馈作用，导致FSH水平进一步降低，从而使1.H/FSH比值上升(通常>2),常见于非肥胖的PCoS患者2。1.2 高雄激素血症高雄激素血症是PCoS最重婴的病理生理核心特征,是PCoS诊断的关键核心指标，也是其诊疗的难点。高雄激索血症是指女性体内雄激素水平升高或功能过强，般通过临床表现或生化检测来评估。1.2.1 临床高雄评估高雄激素血症的临床表现主要有多毛、反复发作的痒疮、雄激素脱发和男性化体征。对于疑似PCOS的患者均应进行充分的体格检查以判定是否存在临床高雄。建议采用改良的FerrimanGa1.1.wey(mFG)评分进行多毛评估，但该评分具有种族差异，尚无统一标准。欧美人群mFG>8分可诊断为多毛，而对于亚洲人群mFG>46分即可诊断为多毛3;必要时可考虑采用1.udwig或O1.sen视觉量表评估女性脱发；目前尚缺乏公认的瘗疮视觉评估工具。对于新发严重或加剧的高雄激索临床表现，需进一步检杳以排除分泌雄激素相关的其他疾病。临床高雄会给PCOS患者带来潜在的负面社会心理影响，导致焦虑及抑郁的发生风险增加，可能进一步加重PCe)S的病情，形成恶性循环。因此，在临床诊疗工作中，筋重视高雄激索血症的临床表现评估。1.2.2 生化高雄评估生化高雄检查对缺乏相关高雄激素血症临床表现的PCOS的诊断具有重要意义。H前临床常用总睾耐和游底睾阚检测判定是否存在生化高雄激素血症。实髓室常采用化学发光免疫分析方法评估总睾酮水平，该方法具备化学发光法分析的高灵敏性和免疫反应的高特异性,操作简单，自动化程度高；但该方法易存在交叉反应、检测低浓度样本时准确性差、不同品牌试剂检测结果缺乏可比性等缺陷，导致其检测准确度有限。相比于免疫学方法，高精度串联-质谱(1.C-MS/MS)方法具有更高的检测灵敏性和特异性，线性范围更广，2023年PCoS国际循证诊疗指南建议采用1.C-MS/MS方法评估总睾制水平4女性循环中99%的睾附会与性激素结合球蛋白和白蛋白结合，只有约1%的睾南以游窝形式存在，从而发挥雄激素的生物学效应。游离睾的升高是诊断PCOS高雄激素血症的金标准，平衡透析-1.C-MS/MS是检测游离睾酮的首选方法，但此方法检测过程复杂，耗时K,不适合临床常规推广开展5。2023年PeOS国际循证诊疗指南建议可基于1.C-MS/MS基础上的总睾弱水平,联合性激素结合球蛋白及白蛋白的水平计算游离睾闱水平或游离雄激索指数4。口服避孕药会增高性激素结合球能白水平，从而降低游惠雄激素水平，对于口服避孕药的PCoS人群如需精准评估生化高雄激素血症水平，需至少停药3个月后再次检测，一般情况下，总睾网水平常处于正常水平或轻度升舟，但通常不超过正常范国上限的2倍以上；若总享蜩水平异常升高，需考虑PCoS以外的高雄激素血症的病因，包括卵巢、肾上腺肿痛及先天性肾上腺皮质增生症等。目前临床上PCoS高雄诊断的诊断难点主要在2个方面：(1)生化高雄检测不够精确。目前临床常使用血清总睾酮水平评估雄激素状态，而体内发挥生物学效应的主要是游离睾酮，血清总睾酮水,F往往不能代替游离睾崩水平，故总睾能作为高雄生化诊断具有一定的同限性，容易导致临床EPCOS的漏诊；而游离睾胴检测方法复杂，临床难以实施推广。2012年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）PCOS诊疗指南推荐以游离雄激素指数总睾酮（nmo1.1.）X100/性激素结合球蛋白（nmo1.1.）作为高雄的评估指标6;Zhou等7在我国范围内的大样本横断面调查研究发现，游离雄激素指数6具有诊断高雄的价值。（2）高雄诊断界值难以确定。主要原因如下，第一，高雄激素血症表现具有种族型异性，东亚女性临床及生化高雄表现较欧美、高加索人群要轻，高雄激素血症发生率也相对较低.第二，雄激素检测的临床实脸室间指标变异范围大，不同实验室的雄激素正常参考值范的不尽相同，现阶段各单位仍向根据区域内的背景人群设立参考值枪用4。1.3雌孕激索合成紊乱女性体内雌激索主要由卵巢分泌，主要包括雌川、E2及雌三醉，其中E2是雌激素活性最强的类固醛激素。优势卯泡产生E2的生理机制为经典的“两细胞（卵泡膜细胞及颗粒细胞）-两促性腺激素（FSH及1.H）”假说，受FSH及1.H的精密调控。E2一般在月经期处于最低水平，在排卵期达首次高峰，排卵后立即卜.降，而在分泌中期出现第2次高峰PCe）S患者常伴随多个窦卵泡发育，在未使用激素类药物处理时，高1.H水平促进卵泡膜细胞合成雄激素，使得雌激索合成的底物雄激素升高，排卵异常的典型高雄PCOS患者其基础E2水平常高于规律排卵的正常患者，但低于正常国排卵期的岛峰值。PCOS患者由于排卵障碍，子宫内膜持续处于较高水平雌激素的促增殖作用下，缺乏孕激素转化作用，容易发生子宫内膜病变。这些子宫内膜病变不仅会影响胚胎者床，而且可能会增加f宫内膜癌变的发生风险，Barry等8的荟萃分析发现，在年龄V54岁的人群中，PCoS患者子宫内膜癌发生风险是正常人群的4.05倍。英国皇家妇产科医师协会子行内膜增生管理指南指出，PCOS是子宫内膜增生疾病的高危风险因素，并强调应根据PCOS子宫内膜增生亚型分类制定对应的管理及随访计划。孕激素主要包括孕耐(progesterone,P4)及17-羟孕第等,其中P4是卵果黄体分泌的主要类固醉激素。P4在早卵泡期处于较低水,F,排卵后P4逐渐升高，于分泌中期达高峰。早中卵泡期P4水平一般小于3.2nmo1.1.,若早中卵泡期PCOS患者P4持续升高旦伴有典型的高雄激索血症，需警惕非典型先天性肾匕腺皮质增生症(nonc1.assiccongenita1.adrena1.hyperp1.asia,NCAH)导致的孕激素和雄激素分泌范进。NCAH主要是由于21-羟化版缺乏引起的促仔上腺皮质激素分泌增多，导致17-羟孕酮及P4向雄激素转化增多，进而发生高雄激素血症“对于疑似NCAH的患者，建议行17-身孕能检测以进一步明确诊断，当17a-羟孕阳大于30nmo1.1.时可诊断为21-羟化的缺乏导致的NCAH9o正常排卵周期的分泌中期P4水平达峰值，是子宫内膜种植窗口期，良好的黄体功能及适当的P4水平对胚胎植入及后续的妊娠维持是必要条件。PCoS患者伴随的GnRH脉冲异常、高雄激素血症及高胰岛素血症会影响卵臬颗粒细胞功能及卵巢黄体血管生成因子的分泌，从而可能导致排卵后黄体不能正常发育而增加黄体功能不全的发生风险10除此之外，胰岛素抵抗及孕附受体活性异常会导致约30%的PCOS患者的子宫内膜存在孕激素抵抗口口。因此，异常分泌的孕例及其作用会增加PCoS患者不孕及流产的发生风险，具有生育需求的PCOS患者必要时可强化黄体支持。1.4催乳素水平催乳素(pro1.actin,PR1.)是垂体前叶分泌的一种多肽蛋白激素，具有生物节律性，易受应激、睡眠、哺乳等多因素影响。高催乳素血症不仅会对下丘脑GnRH和垂体FSH/1.H脉冲分泌具有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成雌孕激素,抑制卵泡发育及排卵。因此,PCOS的诊断需与高催乳素血症进行鉴别。PCOS患者的PR1.水平可在正常范困之内，约20%30%的PCOS患者PR1.水平轻度升高，这可能与体内的雌陋相关,升高的PR1.可能会参与调控PCOS的代谢及免疫紊乱12.若PCOS患者伴有异常升高的PR1.,需考虑卜丘脑、垂体等疾病引发的高催.乳素血症。1.5胰岛素抵抗虽然目前未将胰岛素抵抗纳入为PCOS的诊断标准，但PCOS患者无论肥胖与否都普遍存在胰岛素抵抗，其发生率高达50%70%130胰岛素抵抗引发的高胰岛素血症是PCoS发生、发展的关健因素。高胰岛素血症不仅可与1.H协同作用，促进卵巢雄激素合成，加重高雄激素血症及排卵障碍，而且也与PCOS患者远期的代谢疾病及f宫内膜病变的发生风险密切相关。因此，建议所有PCoS患者进行胰岛索抵抗的评估。钳夹实验是胰岛素抵抗的金标准，但操作复杂，需多次抽血，不适合于临床常规开展C目前临床常用的胰岛素抵抗评估方法包括：空腹胰岛索、稳态模型-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)等。空腹胰岛素及HOMA-IR的诊断界值因人种、年龄及地域不同有所差异，目前研究认为空腹胰岛素>10T5mU1.HOMA-IR>1.66267可诊断为胰岛素抵抗14-15o16抗米勒管激索水平抗米勒管激素(anti-mu1.1.erianhormone,AMH)是转化因子书超家族成员之一，主要由窦卵泡的颗粒细胞分泌，无月经周期性波动。AMH是卵果储备功能的标志物，血清AMH水'F与窦卯泡数目成正相关，可反映卵巢多囊改变；但对于吉春期女性，山于卵巢储备功能较好，AMH用于反映卵巢多囊改变的意义不大；对于育龄期成年女性，高AMH水平能够反映卵巢多裳改变.目前对于诊断PCOS的AMH界值仍缺乏统一标准，有研究表明当AMH>2838ug1.时，诊断PCOS的ROC曲线下面积为0.8960.93616-17oAMH并不是诊断PCOS的必要指标，临床工作中常用AMH作为PCOS诊断的重要参考指标，并根据AMH水平选择合适的促排卵方案及启动剂量。但需注意特殊亚型的PCOS人群，如肥胖的PCOS患者，AMH水平常比正常体重PCoS患者偏低，AMH水平往往不能反映卵巢多囊改变状态，必要时仍需结合超声检查综合评估。1.7 促肾上腺皮质激素和皮质醇水平F丘脑-垂体-肾上腺(hypotha1.amicpituitaryadrena1.,HPA)轴紊乱导致的雄激素分泌亢进可能是PCOS高雄激索血症的另一重要来源。硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)作为肾上腺皮质惟一来源的产物,在20%30%的PCOS患者中升高18;但目前的研究尚未发现PCOS患者促肾上腺皮质激素稀放激素及促肾上腺皮质激素水平升高口9,这部分患者DHEAS水平升高可能与肾匕腺局部合成雄激索防活性上升有关20。糖皮质激素是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴分泌的最重要类固醉激素，参与调控全身多系统的病理生理过程。糖皮质激素主要包括皮质障及可的松，其中皮质醉是具有活性的糖皮质激素，可的松是失活形式的糖皮质激素。因此，皮质醇水平及昼夜节律性改变可反映整个HPA轴的功能状态。但PCOS患者血清皮质醉水平及皮质醉昼夜节律分泌是否发生改变存在较多争议21-22,究其原因主要是检测时机、方法、平台及人群的差异所致“皮质醉的作用不仅依赖于血液循环中的皮质醇和皮质激索结合浅白水平及组织中糖皮质激索受体水平，近年来发现更加取决于组织细胞内1.1.羟基类固醉脱氢酶(11-hydroxysteroiddehdrogcnases,11.-HSDs)的亚型和水平差异23cI1.B-HSDS分为2种亚型，即1.1.-HSD1.和1.1.-HSD2,两种的具力组织特异性表达并发挥不同作用的特点。1.1.-HSD1.能够把无活性的可的松转换为有活性的皮质醉，而110-HSD2能够使皮质醇失活转换为可的松。笔者团队研究发现，卵巢时部皮质醉再生船1.1.-HSD1.表达及活性增加会导致卵巢局部皮质静蓄积，从而导致卵集局部激素合成紊乱及排卵障碍，靶向抑制1.1.-HSD1.可改善PCoS模式大鼠的排卵障碍及生育力24-25;同时还发现，皮质醇代谢褥1.1.-HSD2表达下降引起的子宫内膜局部皮质解蓄积会导致子宫内膜局部胰岛索抵抗，从而影响胚胎植入26。因此，对于皮质醉的评估不应仅局限于循环中的皮质醇水平，必要时可检测靶向组织的皮质醉代谢陶及皮质静水平。1.8 甲状腺功能变化近年来多项研究提示PCOS与自身免废性甲状腺炎的发生密切相关。PCOS患者自身免疫性甲状腺炎的发生率显著增高27oPCOS患者雌孕激素合成紊乱，可能会激活B淋巴细胞介导的自身免疫性疾病的发生，如自身免疫性甲状腺炎。而自身免疫性甲状腺炎会增加雄烯二眼向睾制、E2的转化及降低雄烯二耐及雌激素的降解，从而可能加重PCOS的临床症状28oPCoS与自。免疫性甲状腺炎两者可能互为因果，关系错综复杂，仍缺乏大样本的临床数据明确两者的关系，2018年中国PeoS诊疗指南推荐酌情选择甲状腺功能测定29,2023年国际PCOS评估及循证诊疗指南推荐筛查甲状腺疾病相关的月经异常4o因此，对PCoS患者是否应该在妊娠前常规行甲状腺功能的全面系统筛杳仍需进一步研究.2不同PCoS分型的内分泌特点目前国内外对PCOS的诊断存在不同标准，但各种诊断及分型均是基于PCOS以卜.临床特点：（1）稀发排卵或无排卵。（2）高雄激素血症的临床及生化表现，（3）卵巢多囊改变。（4）排除其他引起雄激索增高的疾病。国际雄激素协会推荐根据PCOS的临床特征将PCOS分为A、B、C及D4种亚型，见表1。其中A型及B型是经典亚型，伴有典型的高雄激索血症的临床及生化特征30。对于总睾酮及游离睾酮水平，A、B、C、D4种亚型依次递减，而性激素结合球蛋白水平依次递增，1.H及1.H/FSH水平在A、B型中最高，而在C型中用低31-32o同时有研究表明，经典亚型PCOS胰岛素抵抗及代谢风险髭著高于其他两型，其胰岛素水平及HOMA-IR显著升高33。经典亚型PCOS患者是病情较为严重的PCOS亚群，往往伴有典型的高雄、高1.H及胰岛素抵抗的内分泌特点。表1PCOS的分型分型稀发排卵/无排卵高高卵巢多囊改变一A型7B型C型D型JJ注:J表示存在3PCoS内分泌异常的治疗PeOS病因不明，无有效的治愈方法，常以对症治疗为主。PCoS内分泌异常的治疗应根据病因、临床症状及患者生育需求采用个体化治疗策略。3.1生活方式干预PCOS患者无论是否肥胖均易合并代谢紊乱，从而加重PCOS内分泌紊乱。生活方式干预是所有PCOS患者的基础治疗方法，目前国内外指南建议向所书PCOS患者推荐生活方式干预，包括健康饮食、体育运动等，以改善总体健康、身体成分及体重2,4,29o对于肥胖型PCOS患者建议制定综合的生活干预方式适当减轻体重，体币减轻5%10%后患者排卵、月经周期、内分泌及代谢紊乱均可得到有效改善34。对于体重正常的患者，生活方式干预可保持适当的体重及预防体重增加，降低PCOS代谢紊乱发生风险，对预防PCOS疾病进展有益。3.2 无生育需求患者的治疗3.2.1 调理月经周期对于育龄期PCOS患者，推荐首选短效曳方口服避孕药(Combinedora1.COntraCePtiVe,COC)调理月经周期；对于有PCOS风险或确诊PCOS的青春期患者需综合评估获益与风险后决定是否使用短效CoC调理月经周期。对于肥胖、高血压、糖尿病及疑血功能异常的患者，短效CoC的使用需慎重，权衡利弊后可选择使用雌激索含以较低的剂型。对于肥胖、雄激素水平不高或存在短效COC使用禁忌证及子在内膜厚度尚可的患者，可选择冏期性使用孕激素治疗，建议使用1014d,以口服方式为主。对于由于内源性雌激素水平不足导致干官内膜偏薄的患者，可采用雌孕激索序贯周期治疗。3.2.2 高雄激索的治疗短效CoC是存在多毛、瘗疮等高雄激素临床表现成高雄激素血症的苛春期及有避孕需求的育龄期女性的首选治疗药物C短效COC使用6个月后治疗多毛及瘗疮效果仍不佳时应至皮肤科进行专科评估及治疗。短效COC疗效欠佳或具有短效COC使用禁忌证时，可考虑降雄药物治疗。螺内酯为保钾利尿药，但其不仅可以抑制卵巢及肾上腺雄激素的合成，而且可阻断雄激索与雄激素受体结合发挥作用。螺内断使用时需监测血钾浓度，大剂量使用时需瞥惕高钾血症。氟他胺类药物是5还原醐特异性抑制剂，可抑制睾酮转化为活性更强的双氢睾胴，从而发挥降雄作用，但此类药物具花严重的肝毒性和致畸作用，应用过程中应密切监测肝功能，并严格避孕。目前的循证医学证据表明，在PCoS患者中降雄药物治疗的效果并不优于短效COC35,不推荐优先使用，可在短效COC治疗效果不佳及应用禁忌时，与患者充分沟通风险与获益之后慎重选择。3.2.3 代谢紊乱治疗糖脂代谢紊乱与内分泌紊乱相互作用，互为因果C因此，代谢紊乱的纠正对内分泌治疗有一定的益处。对于超重及合并胰岛素抵抗、血糖及血脂异常的PCoS患者，使用二甲双胭不仅可以改善代谢异常，而且可改善月经周期及高雄临床表现36。2023年国际PCOS循证诊疗指南推荐，短效CoC联合二甲双眼治疗在肥胖、糖耐增受损及糖尿病等代谢高风险人群中获益最大4o新型降糖药胰高血糖索样肽-1(g1.ucagon1.ikepeptide-1,G1.P1.)受体激动剂作用广泛，可有效降低血糖、改善胰岛素抵抗、减轻体重和改善血脂谱等。奥利司他是长效不可逆的胃肠道脂肪醇抑制剂，具有抑制脂肪吸收的作用，具有减重和改善全身代谢的作用。虽然G1.P1.受体激动剂及奥利司他可改善肥胖PCOS患者代谢紊乱，但目前并未有充分的证据表明其能显著改善PCOS患者高雄激索血症相关的内分泌紊乱36-38。因此，不推荐单纯使用G1.P1.受体激动剂及奥利司他改善PCOS内分泌紊乱。使用G1.P1.受体激动剂或奥利司他常伴随胃肠道不艮反应，停药后存在体重反弹风险，使用前应与患者充分沟通并告知药物不良反应及可能存在的风险。3.3 有生育需求患者的治疗具有生育需求的患者孕前应进行充分的评估，优化并纠正可能影响生育或妊娠结局的相关因素，然后一根据夫妇双方不孕原因选择合适的助孕方案。3.3.1 单纯排卵障碍的促排卵治疗促排卵治疗是PCOS排卵障碍性不孕治疗的有效方式。常用的诱发排卵药物包括来曲啤、氯米芬及促性腺激素等。2022年Franik等39的大样本随机对照试验（RCT）研究的荟革分析提供了高级别循证医学证据，提示来曲理诱发排卵成功率、临床妊娠率及活产率效果优于氯米芬。目前国内外指南均推荐来曲理作为PCoS单纯排卵障碍性不孕的一线治疗药物2,4,29。促性腺激素可配合来曲啤或氯米芬联合使用，也可作为来曲啤或氯米芬治疗失败的二线促排药物，建议采用低剂收递增方案以降低多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征发生风险。使用促性腺激素时应密切监测卵泡发育，当直径14mm的优势卵泡超过2个时建议取消周期，并瞩患者严格避孕。3.3.2 卵巢打孔术对于既往布依米芬抵抗或来曲理治疗无效的单纯性排卵障碍性不孕患者，腹腔镜卜.卵巢打孔术可作为二线治疗方法。腹腔镜下卵巢打孔术通过烧灼和穿刺双侧卵巢内卵泡，破坏产生雄激素的卵巢问质，可降低血清睾胞水平和雌桐水平，解除了雌激素对FSH的负反馈及1.H的正反馈作用，调控HPo轴，增加自发排卵概率。但卵巢打孔术为有创性手术，口存在治疗无效、卵巢储备功能F降甚至早发性卵巢功能不全的发生风险。AmCr等40转萃分析发现，卵巢打孔术后AMH约降低2.13g1.,故对于卵巢打孔术的临床治疗选择仍需谨慎。3.3.3 体外受精-胚胎移植体外受精-胚胎移植(invitroferti1.ization-embryotransfer,IVF-ET)是PCoS患者排卯障碍性不孕治疗的三线治疗方法，也是合并输卵管因素及男方因素等不孕的优先治疗方法。建议PCOS患者优先采用拮抗剂方案控制性促排卵，必要时可选择GnRH激动剂扳机及全胚冷冻以降低卵巢过度刺激综合征(ovarianhypcrstimu1.ationsyndrome,OHSS)的发生风险。卯母细胞体外成熟(inVitromaturation,IVM)无OHSS的发生风险，可作为既往有重度OHSS史及极高重度OHSS发生风险的PCOS患者可选择的治疗方案。但目前的研究表明IVM后IVF-ET的临床妊娠率及活产率低于常规IVF助孕4。因此，对于IVM应用于PCoS,锚全方位权衡利弊后慎重选择。3.4 新治疗靶点近年来多项研究表明，卜丘脑KiSSPePtin、神经激肽(NKB)和强啡肽神经元是参与调控PCOS患者GnRH脉冲异常的重要调节因子，这些因子可作为PCoS治疗潜在的新靶点41。目前靶向此类多肽的药物多为临床前研究或临床I期或11期研究，共安全性及有效性仍有待进步明确。4结语PCoS作为女性最常见的生殖内分泌疾病之对女性全生命周期的健康均产生深远影响42-44。PCOS疾病的核心特征是HPo轴功能改变引起的高雄激素血症，精准评估PCoS患者的生殖内分泌状态，尤其是雄激素水平，有助于早期识别高风险PCOS人叫PCOS疾病一旦确诊，一般无法治愈，以个体化的对症治疗为主，对于临床症状或体征已得到缓解及已完成生育计划的患者，仍需关注远期相关疾病的发生风险，制定系统的、长期的全程管理计划。（参考文献略）