2024妊娠合并糖尿病酮症酸中毒的诊治（全文）.docx

2024妊娠合并糖尿病耐症酸中毒的诊治（全文）糖尿病制症酸中毒（diabeticketoacidosis,DKA）是糖尿病最严重的急性并发症之一，多由于胰岛素绝对缺乏或相对缺乏，同时胰高血糖素、皮质醉和生长激素等反调节激素水平升高，使体内酮体水平升高，引发糖代谢紊乱、脱水、电解质紊乱和酸碱失衡，导致不受控制的高血糖、代谢性酸中毒和雨症，常伴有不同程度的器官功能障碍C妊娠合并DKA的发病率不高，其在总体妊娠人群中的发病率目前尚不清楚，其在糖尿病妊娠患者中的发病率为05%3%°妊娠合并DKA虽不多见，但若发病早期未及时识别、规范诊治，可能导致孕产妇出现急性肾损伤、呼吸窘迫综合征、心肌缺血以及脑水肿，使其死亡率增加；同时也可能引发胎儿心率异常、早产等，国产儿死亡率高达9%35%（1.-20因此，规范妊娠合并DKA的诊疗流程对于改善母婴结局至关生要。一、妊娠合并DKA概述（一）病因及发病机制与发病诱因及高危人群01病因及发病机制胰岛素抵抗是发生DKA的病因和发病基础.1型糖尿病和2型糖尿病均可发生DKA,但何者更为常见，且可在无任何诱因的情况卜出现自发性DKA;2型糖尿病往往因严重外伤、手术、心肌梗死、血液透析、感染等或使用了拮抗胰岛素作用的药物导致发生DKA3o妊娠期处于一种生旭状态，其独特的代谢特征往往被认为是DKA发生的高危因索。正常妊娠可出现胰岛素抵抗、饥饿以及呼吸性碱中毒等表现，妊娠期特有的激索（如胎盘生乳素）及妊娠期明显增高的激素（如催乳素、皮质憎等）具有拮抗胰岛索、使胰岛素敏感性降低的作用，旦胰岛索抵抗在妊娠晚期更为显著。02诱因及高危人群妊娠期高血糖人群需胰岛素治疗者依从性较差，自行减少或中断胰岛素治疗和胰岛素泵障碍等，是导致DKA最重要的诱因之一；合并感染时，机体代谢增强、胰岛素拮抗激素分泌增多，胰岛素抵抗加剧4。正常血糖糖尿病酮症酸中毒（CUgIyCemiCdiabeticketoacidosis,EDKA）是发生于血犍水平“正常”人群的DKA,其血糖水平通常VI1.1.mmo1./1.eEDKA的诱发因素包括饮食摄入不足、胰岛素用啾减少或停用、过度饮酒、合并慢性肝病、感染、创伤等。妊娠剧吐或伴有消化道系统疾病的患者，易出现恶心、呕吐、腹泻、进食减少等表现，因妊娠期高代谢率、特有的激素水平等因素，妊娠期短期的摄入不足可能很快导致DKA的发生。研究表明，DKA最常见的诱发因素为任何原因引发的呕吐5。分娩时宫缩疼痛、剖宫产手术刺激等应激状态下，产妇的交感-肾上腺系统兴奋性增强，促进胰高血糖素分泌、抑制胰岛素分泌，易引发DKA。使用-拟交感神经药物（如盐酸利托君），也是常见的DKA的诱发因素5,该类药物可促进糖异生、糖原分解、脂肪分解等。类固醉类药物（如地塞米松）等也可通过促进糖异生、抑制外周组织仙.萄糖利用进而升高血糖,同时也会增加感染风险，需瞥惕DKA的发生。（二）妊娠合并DKA的临床表现及诊断O1.临床表现及体征妊娠期发生DKA的临床表现较非妊娠期DKA无明显差异，但DKA在妊娠期病情进展更快。患者通常表现为全身不适、恶心、呕吐、烦渴、多饮、多食、多尿、食欲减退等，也可表现为上腹部不适、腹痛、腹胀、便秘等胃肠道症状，腹痛严重时可能会引发子宫收缩。典型的体征为Kussmau1.呼吸，且呼出气体带腐烂苹果气味；病情进一步加重可出现脱水表现，循环血容量减少出现心率脉搏加快、血压下降、低血容景性休克等。病情严重者可能出现烦躁、喑睡、定向障碍、昏迷等精神神经异常。02诊断标准当患者出现上述临床表现及体征时，应及时行实验室检查以尽早识别、诊断并处理。1高血糖：随机血糖>13.9mmo1.1.,但部分患者为EDKAt血糖水平<11.1mmo1./1.亦可出现DKA。2酮症：血酮体3mmo1.1.或尿酮体阳性(+以上)。DKA中产生的酮体主要是0-羟丁酸，血液B-羟丁酸检测(>06mmo1.1.)可以更快速地诊断胴症。3酸中毒：血pH值73,HCO3-18mmo1.1.,阴离子间隙>10mmo1.1.04其他：白细胞计数、血红果白升高；血钾、钠、钙、磷等电解质紊乱；部分DKA患者出现淀粉醐升高(可能因为PH降低、渗透压升高、脂肪分解的升高)，应注意与胰腺炎鉴别°病情严重者可出现肝肾功能不全，血尿素氮、肌肝、天门冬颔酸氨基转移醐升高。血、尿、咽部细菌培养可用干诊断合并感染，心电图、心肌酣检杳可用于明确心功能7。根据中国2型糖尿病防治指南(2020)H7,如血酮体升高(33mmo1.1.)或尿糖和酮体阳性(+以上)，伴血糖升高(>139mmo1.1.),血pH<7.3和(或)二氧化碳结合力降低(<18mmo1.1.),无论有无糖尿病病史，都可诊断为DKA,需特别注意EDKA的发生。(三)妊娠合并DKA对母儿的影响O1.对孕妇的危害妊娠合并DKA的患者虽整体死亡率<1%,但发生妊娠期并发症及圉产期不良结局的风险显著增加。一项英国的大样本病例对照研究表明，DKA患者的死胎率较高(16%),在活产组中DK患者的早产率(83%vs34%)和入住新生儿重症监护病房(neonata1.intensivecareunit,N1.CU)率(64%VS46%)也较对照组高。项加拿大学者对93220名DKA患者进行的研究中，妊娠合并DKA与更长的住院时间、肾衰竭密切相关9。小样本数据研究表明，妊娠合并DKA患者中80%发生早产，平均分娩孕周34.8周，33%为重度子痫前期，67%以剖宫产分娩，20%发生自发性流产10.妊娠合并DKA患者体内糖类、脂肪、蛋白质分解代谢增强，耐体等有机酸类物质产生增加，体内酸碱缓冲系统火代偿，出现酸中毒，各种代谢物质无法排出体外，进一步引发渗透性利尿、脱水、电解质紊乱。继续发展可导致心肌收缩减弱、心脏传导阻滞、心室颤动甚至心脏骤停；同时也可使血管扩张、血压下降，中枢神经系统也因酸性环境受到抑制引发昏迷.02对胎儿及新生儿的危害AH体可通过胎盘屏障及血脑屏障，对胎儿各个器仃系统产生影响，但母体DKA对胎儿影响的确切机制目前尚不清楚。孕早期高血糖、高血酮可能会造成胎儿畤形、流产。目前在小鼠体内的研究表明，在母体生用饮食喂养下，小鼠子代胚胎在移植前暴脩于B-羟丁酸作用下，诱导了异常的糖醇解代谢，严重干扰了小鼠胚胎的发育和代谢，降低了移植后胚胎的成活能力11-12）。孕中、晚期因母体酸中毒、脱水、电解质紊乱可影响胎盘血流灌注及胎儿宫内环境，引发胎儿窘迫、缺血缺轼性脑病、心率异常、心脏骤停甚至胎死宫内。此外，因长期宫内代谢异常，且DKA发生易出现医源性早.产儿，新生儿呼吸窘迫综合征、入住NICU等发生率增高，用产儿死亡率明显增高。Morrison等13的研究表明，在62例合并糖尿病孕妇的77次DKA事件中，DKA发生于孕538周，胎儿死亡率为15.6%,60%的胎儿死亡发生于DKA发病的1周内，40%发生于发病的111周；母体血浅渗透压升高，胎儿死亡率随之升高；早产率为46.3%,新生儿NICU入住率为59%,合并子痫前期、阴离子间隙值更高、母体吸烟者新生儿N1.CU入住率更高。研究表明，长期暴露于B-羟丁酸会导致成年大鼠心肌细胞葡萄糖摄取减少，干扰细胞内菊.葡糖代谢，影响心肌细胞功能14。Mande1.baum等15曾报道1例新发1型糖尿病和DKA的妊娠期妇女在孕28周时分娩了1名死胎，胎儿死因可能是由于母体DKA产生炎症环境，乙雄乙酸、B-羟酸等作为促炎物质损伤破坏内皮细胞；胎儿在高血糖环境通过增加葡萄糖代谢物和活性氧的产生，加剧大脑缺血缺氧的影响，最终导致严重的脑血管病和多器官衰竭。此外，孕晚期的-羟酸可能影响胎儿神经发育，DKA患者子代2岁时神经运动发育指数降低；母体酸中毒环境与子代微鞘形成不良、皮质连通性差以及下丘脑神经元畸变有关，这些与儿童语言表达缺陷、自闭症等密切相关16。二、DKA的处理原则H前全球各糖尿病协会在妊娠期血糖管理中均提到DKA的管理，但各指南的侧重点不同，美国糖尿病协会(AmeriCanDiabetesAssociation,ADA)、美国妇产科医师学会、英国联合糖尿病学会(JOintBritishDiabetesSocieties,JBDS)更关注DKA的预防，国际妇产科联合会、中国糖尿病协会更关注饮食与DKA发生的关系，但各指南在DKA的防治方面也存在共识7,17-20。根据目前的国内外指南，孕期DKA的处理原则同非妊娠期：尽快补液以恢复血容愤、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸弑平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率；对无酸中毒的糖尿病留症患者，需适当补充液体和胰岛素治疗，直到酮体消失4,7。DKA一经确诊，需尽快启动包括产科、内分泌科在内的多学科会诊。(一)补液根据JBDS成人DKA管理指南(2022)19,静脉补液的主要目标包括补充血容量、清除酮体、纠正电解质紊乱。补液应遵循先快后慢、先盐后糖的原则。第1个小时输注生理盐水，速度为1520m1.(kgh),第1个小时补液总地通常为11.51.;随后由脱水程度、电解质水平、尿量等决定后续补液速度。在第1个24h内需补足预先估计的液体丢失量。心、肾功能不仝者，在补液过程中要及时监测血浆渗透压，并对患者的心功能、肾功能、中枢神经系统进行评估以防止补液过快7,21。(二)胰岛素小剂侬胰岛素持续静脉输注是国内外大部分指南推荐的标准治疗方案，相较于大剂量胰岛素可有效避免低血糖、低血钾、脑水肿等并发症的发生。按照0.1U(kgh)的速度连续静脉输注，重症患者可采用首次静脉注射胰岛素0.1Ukg,随后按0.1U(kgh)的速度连续静脉输注。胰岛素睁脉输注期间严密监测血糖，尽可能监测血酮，血糖每小时卜.降速度应为2.84.2mmo1./1.oDKA缓解后可转为皮下注射胰岛素，推荐基础餐时胰岛素治疗方案，并根据血糖水平及时调整胰岛素用房。为避免DKA再次发作及反弹性血糖升高，胰岛素持续静脉滴注和皮下注射可重叠12ho（三）纠正电解质紊乱DKA患者治疗前往往存在严重的低钾血症，随着胰岛素治疗，酮体生成诚少、酸中毒级解，血液中的钾离子向细胞内转移，低钾血症可能进一步加重。因此，应关注血钾水平，积极补钾；同时血钾浓度的紊乱可能引发严重的心功能紊乱，应进行心功能监测。当血钾浓度3.3mmo1./1.时，应先补钾后纠正血糖；当血钾浓度在3352mmo1./1.时，若尿量正常，且已经接受补液及胰岛素治疗后，应在每升静脉溶液中加入氯化钾1.530g,维持血钾水平在45mmo1.U7,22o在DKA发病时血磷浓度通常iE常，但存在细胞内耗竭，并且随着DKA的治疗，血璘浓度进一步卜.降。低磷血症可引发横纹肌溶解、肾衰竭、呼吸衰羯、心律失常、溶血性贫血等并发症，故应密切关注血磷浓度变化，而补磷治疗可能会诱发低钙血症,需结合血磷、血钙浓度慎重补磷23。（四）纠正酸中等DKA患者在接受补液及胰岛素治疗后，脂肪分解被抑制，酸中毒大多被纠正，如无循环衰竭，般不需补做，否则可能引发碱中毒，降低对脑组织和胎儿的供氧，使意识障碍加重，还可能加重低钾血症、减缓网症纠正。H前尚未有关于妊娠合并DKA使用碳酸氢盐的前胞性研究。严重的代谢性酸中毒（动脉血pH6.9>HCO3-<10mmo1.1.）应适当考虑补碱治疗。（五）去除诱因和治疗并发症避免使用类固醉类药物和-拟交感神经类药物，及时治疗休克、感染、心力衰竭、心理失常、脑水肿和肾衰竭等。三、不同妊娠时期发生DKA的产科处理（一）孕早期管理早孕期因人绒毛膜促性腺激索的影响容易出现恶心、呕吐、食欲裁退等,易出现饥饿性耐症，应注意补充碳水化合物，及时关注血糖、血尿耐体水平等实验室检查结果，避免进展为DKAo若已出现DKA,处理原则同上，病情较轻且短时间内缓解者，可考虑继续妊娠；若病情较重且长时间未见明显缓解者，胎儿畸形风险性较高，待病情缓解后应考虑终止妊娠。（二）孕中、晚期管理孕中、晚期妊娠期高血糖患者胰岛素抵抗加重、摄入能展增加，DKA风险进一步增加，因此应注重孕妇营养、体重管理，个性化、严格的血糖管理也至关重要。孕中、晚期DKA患者遵从DKA治疗的一般原则，同时还应关注胎儿情况，及时吸叙、左侧卧位等改善宫内供氧情况，并进行胎心监护以密切关注胎心率等变化。DKA并不是立即终止妊娠的指征，原则上应在母体病情缓解、37周以后终止妊娠；如出现胎心率变异减少或消失、加速减少或晚期减速等胎儿官内窘迫表现，一般在母体DKA病情缓解后可缓解24。但在母体DKA级解后胎心监护仍未恢史正常，提示胎儿窘迫可能持续存在，应根据病情选择适当的时机及时终I上妊娠。（三）分娩期管理DKA患者可视病情严重程度、产程进展情况选择分娩方式。应鼓励经阴道分娩孕妇饮水、进食（糖尿病饮食）、休息；可根据产程进展适当使用镇静剂或进行无痛分娩；吸气、左侧卧位，改善供班情况；临产后持续进行胎心监护，及时应对胎儿宫内缺氧。产程中停用皮下注射胰岛素，采用09%氯化钠注射液+胰岛素的脉滴注,并开放两条静脉通路，一条用于补充液体、热肽、电解质，另一条输注胰岛素以便于及时调整用房；及时监测血糖、阐体、电解质、生命体征、出入汝等；积极预防感染，必要时予以抗生素治疗；关注产程进展，缩短产程，适当放宽削官产指征。如需削官产终止妊娠，在继续补液、纠正电解质紊乱的基础匕术前一晚停用中长效胰岛索，手术当天停用皮F注射胰岛索，术前持续静脉滴注胰岛素，使血糖维持于7.8IommOI/1.;术中继续静脉滴注葡萄糖+胰岛索，并及时监测血糖水平变化、调整滴注比例25。术后继续除脉滴注胰岛素，每1-2h监测血糖、酮体变化情况，直至恢复饮食、改用皮下注射胰岛索，皮下注射胰岛素用量应减至分娩前的1312用量1,11。（四）新生儿管理新生儿均应按照早产儿对待，做好新生儿复苏准备，留脐血，及时监测血幡、胰岛素、胆红素、血常规、电解质、脐血血气分析等检杳；及时进行新生儿查体排除畸形；肌内注射维生素K1.（1.mgkg）以预防新生儿顺内出血O新生儿低血糖是DKA患者子代需警惕的严重并发症。出生后尽早母婴皮肤接触、早吸吮、早开奶，鼓励母乳喂养，出生第1天喂养间隔时间3h,母乳不足时补充配方奶，不推荐糖水喂养。若发生新生儿低血糖，应及时予以补充喂养或静脉推注10%物萄犍2m1.kg（速度1m1.min）,并根据血糖复测情况决定下一步诊疗计划26-27o妊娠合并DKA虽发生率较低，但对母儿均可产生严重不良影响。完善产前检杳、及时监测血糖及制体、规范使用胰岛素和积极预防感染，对于预防DKA的发生至关重要；DKA一经确诊，应立即启动多学科会诊，静脉补液和小剂量胰岛索持续静脉泵入是DKA治疗的关健。早预防、早诊断、积极规范处理是改善不良结局的重要措施，