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2024局部晚期和晚期食管癌的综合治疗（全文）我国每年食管癌新发病例超过22万例，死亡约20万例。国内90%以上的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，总体5年生存率较低。然而，随着近年来免疫检杳点抑制剂（ICI）等新药应用于食管癌治疗，中晚期食管癌预后有所改善。我们综合NEJM、BMJ.NatRevC1.inOnCO1.等杂志近期发表的论文,系统梳理局部晚期和晚期食管癌治疗进展。局部晚期食管癌一旦确诊食管癌，分子检测必不可少，尤其是微卫星不稳定性、HER2和PD-1.1.水平。最近的研究表明，人工智能在病理评估（包括准确评估HER2状态）方面可发挥重要作用。PET-CT和内窥镜超声是食管癌分期中常用的检测手段，但后者的实用性存在争议。部分特定病例需要诊断性腹腔镜检查以评估除匿件.腹膜转移，在怀疑气道侵犯时需要完善支气管镜检杳。一旦分期明确，就需要开展多学科讨论以确定治疗方案。手术是治疗局部晚期食管癌的主要手段，但有证据表明，新辅助治疗可提高疗效。然而，新辅助/辅助治疗目前尚无确定的金标准，双模式或二模式疗法的使用也存在较大的地域差异。新辅助和辅助放(化)治疗纳入366名食管腺癌(EAC,75%)和鳞状细胞(ESCC)患者的CROSS试验发现，新辅助化放疗(41.4Gy,23次分割，同时使用卡钠/紫杉醉)优于单纯手术(OS分别为49.4个月vs.24.0个月)。1。年后，ESCC新辅助化放疗总生存率(46%)高于EAC(36%)oNEOCRTEC5010试验也发现ESCC接受新辅助化放疗优于单纯手术治疗，其中位OS从66.5个月提高到100J个月(HR,0.71;95%CI,0.530.96)。此后有多项试验证实新辅助化放疗或用手术期化疗是这两种食管癌亚型的标准疗法，但围手术期化疗和新辅助化放疗哪个更好，还存在不确定性C在最近发表的Neo-AEG1.S试验中，困手术期化疗(主要使用MAG1.e方案)和新辅助化放疗(使用CRe)SS方案)的患者3年OS率相似，分别为55%vs.57%(HR,1.03;95%CI,0.771.38)o虽然新辅助化放疗组的病理完全缓解(pCR)率和RO率更高，但复发模式无显著差异。正在进行的ESOPEC(NCT02509286)和RACE(NCT0437505)研究将分别对CROSS式新辅助化放疗或F1.OT方案诱导后新辅助化放疗与F1.oT方案的手术期化疗进行比较。辅助免疫治疗CheckMate577试验纳入接受新辅助化放疗+手术的患者，术后给予纳武利尤单抗辅助治疗1年。结果发现，与安慰剂相比，纳武利尤单抗组的无病生存期（DFS）延长1倍（中位DFS:22.4个月vs.11.0个月；HR,0.69;）,EAC（19.4个月vs.I1.1.个月；HR,0.75）和ESCC（29.7个月vs.11.0个月；HR,0.61）均可获益。OS结果仍在等待中。对于局部晚期但无法切除的食管癌患者，或因患者意愿、合并症或体能状态不佳而无法接受手术的患者，可采用根治性化放疗C新辅助免疫治疗前述研究均显示，新辅助化疗基础上进一步联用放疗虽然可带来短期的病理缓解获益，但并不能转化为长期生存获益。联用免疫治疗能否实现局部晚期食管鳞癌患者的生存获益正被众多研究探索，其中拔得头筹的是NAITON-1907研究。这是一项阿得贝利堂抗单药新辅助治疗同部晚期可切除食管鳞疮的Ib期临床试验，入组25例患者，经2周期新辅助治疗后行手术切除。研究结果显示，PCR率为8%,2年RFS率为100%,2年OS率为92%c该研究是全球首个局部晚期食管鳞癌新辅助免疫治疗单药的临床研究，PCR率仍不理想，原因可能包括新辅助治疗周期较少和免疫治疗单药强度不足。2期PANDA试验纳入未接受过治疗的可切除目/目食管结合部将患者21例，入组患者接受1个周期阿替利珠单抗单药新辅助治疗，然后接受4个周期阿林利珠单抗+多西他赛、奥沙利钠和卡培他滨治疗。21名患者中有20人接受了手术，其中14例(70%)观察到主要病理缓解，包括9例(45%)pCR。中位随访47个月，14例应答者中有13例存活且无病,6例未应答者中有5例因复发而死亡。neosummit-01是一项随机、开放标签2期试验，纳入临床分期为cT3-4aN+M0的可切除胃癌或胃食管结合部癌患者，入组患者随机分配接受化疗(n=54)或特瑞普利单抗加SOX/XE1.OX化疗，然后接受特瑞普利单抗单药治疗长达6个月(特瑞普利单抗+化疗组，n=54)°结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组患者达到病理完全或接近完全缓解的比例高于化疗组患者(44.4%vs.20.4%)。KEYNOTE-585是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲3期试验，纳入未经治疗、局部晚期、可切除的胃腺癌或胃食管腺癌，入组患者随机分配(1:1)至帕博利珠单抗或安慰剂+顺铭为基础的双联化疗新辅助治疗,共3个周期，然后手术，术后继续帕博利珠单抗或安慰剂+化疗，共3个周期，然后帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗H个周期。中位随访47.7个月，帕博利珠单抗组的PCR率优于安慰剂(12.9%vs.2.0%;P<000001)。与安慰剂组相比,帕博利珠单抗组的中位DFS期更长(44.4个月vs.25.3个月；P=0.0198),但未达到统计学显著性阈值(P=0.0178)帕博利珠单抗组的中位OS为60.7个月,而安慰剂蛆为58.0个月(HR,0.90;95%CI,0.731.12;P=0.174)虽然帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗和辅助治疗提高了PCR率，但并未显著改善这部分患者的DFS°另一项2/3期DANTEIKF-s633试欧探索了阿替利珠堂抗+F1.OT方案化疗用手术期治疗可切除食管癌的疗效。期中分析结果显示，阿林利珠单抗+F1.OT术前新辅助治疗能提高PCR率(24%vs.15%;单侧P=0.032),但.RO切除率两组相似。免疫联合治疗相比于单纯免疫治疗用于早期食管鳞癌新辅助治疗显示广改善早期肿瘤缓解的初步积极信号，但KEYNoTE-585试验显示未能改善最终生存结局，其他试胶的生存结局尚不明确，而且最佳联用模式、新辅助最佳疗程、最佳联合化疗方案等问题仍待探索，长期获益也待验证。食管癌的手术治疗食管切除术可通过两种经胸腔方式进行：IVor1.ewis术式经腹腔和右胸腔;或MCKeOWn术经腹腔、右胸腔和左颈部。此外，还有经腹腔方式，即仅经腹腔和左颈部进行手术，避免胸腔切口。随机对照试验结果显示，经胸腔食管切除术的胸腔内淋巴结清扫数量和RO切除率更高；但另有研究随示，经胸腔手术的肺部并发症发生率高。值得注意的是，IVOr1.eWiS术和McKeown术均可通过微创技术完成，包括全视频辅助微创食管切除术、混合微创食管切除术（HM1.E）或机器人辅助微创食管切除术（RAMIE）。微创手术。TIME是一项比较开放经胸食管切除术（n=56）和微创食管切除术（n=59）的随机对照试验，结果发现接受微创食管切除术患者的院内肺部感染率较低（12%vs34%;HR,0.35;95%CI,0.160.78）o此外，微创食管切除术的术中失血啾较少（200m1.vs.475m1.;P<0.001）,住院时间较短（11天vs】4天；P=0044）,生活质量较高（P=0007）°两组患者淋巴结切除数H相似。经过长期随访，两组患者的OS率和DFS率没有显著差异。MIRO试验评估了接受开放经胸食管切除术（103例）和经腹微创HMIE（104例）的主要并发症。作者将主要并发症定义为患者出现需要药物治疗或更严重的并发症（C1.avien-Dindo2级及以上）。HM1.E主要并发症的发生率为36%,而经胸食管切除术的发生率为64%;经腹微创HMIE组主要肺部并发症的发生率为18%,而经胸食管切除术组的发生率为30%。然而，两组发生需要才创干预的并发症（CIaViCn-Dind。3级）的发生率相似。最后，虽然两组患者的OS率没有显著差异，但接受HMIE治疗患者的生存率呈上升趋势（HR,0.67;95%CI,0.447.01）。机器人辅助微创食管切除术。ROBOT试验对使用机器人和开放式经胸食管切除术进行了比较，结果发现，使用机器人辅助手术可以降低总体并发症（CIaVien-Dindo2级）发生率（59%vs.80%;HR,0.74;95%CI,0.570.96）和肺部并发症（HR,0.54;95%C1.,0.34-0.85）0此外，接受机器人辅助食管切除术的患者功能恢复更好，出院时和术后六周的生活质代也有所改善。最近更新的生存数据显示，两组患者的OS率和DFS率相似，复发模式也无显著差异。RAM1.E是一项随机对照试验，比较ESCC患者接受RAMIE（181例）和微创食管切除术（177例）的治疗效果。研究发现，机器人辅助切除术清扫的淋巴结数量更多（15个vs12个；P=0.016）,手术时间更短，估计失血量或转换率没有显著差异，并发症（C1.aVien-Dind。3级）或吻合口漏发生无需手术的局部区域性根治性治疗：器仃保存。对于局部区域性根治性治疗而言，无需手术的器官保存策略越来越受到关注，特别是对于新辅助治疗后已经临床完全缓解的患者。在这种策略下，只才在局部复发时才会考虑手术（挽救性切除），在此之前可进行一段时间观察。一项国际性试验（NEEDS）正在评估此策略，该试验主要纳入ESCC患者，评估了根治性化放疗+必要的手术是否非劣于新辅助化放疗+手术。此外，SANO试验也在探索主动监测策略与食管切除术之间的差异，主要终点是OS。初步数据显示，在获得临床完全缓解的患者中，无论是立即手术还是在发现疾病持续或复发时再手术，两者的OS率无显著差异。这些试验的核心在于准确识别残留或复发疾病，但人们对传统疗效评估方法的敏感性表示担忧.最近的研究表明，使用咬合活检可以显著提高残留食管癌的检出率。目前正在进行的PreSINO研究将比较影像学和内窟镜评估在判断ESCC完全缓解中的准确性.此外，使用非内窥镜海绵和人工智能辅助的内窟镜疗效评估工具等也在接受评估。晚期、转移性食管癌治疗客转移病灶的处理最近有研究显示，对转移灶进行局部治疗可以改善寡转移性ESCC患者的PFS,但处理转移灶对两种食管癌亚型预后的影响仍需更多研究。在缺乏相应数据的情况下，欧洲寡转移性食管癌联盟发现，不同的多学科团队在处理寡转移性疾病时差异较大。大多数团队将寡转移性疾病定义为出现12个稳定转移灶，可累及肝脏、肺部、软组织、骨骼、腹膜后淋巴结或肾上腺。全身转移的管理对于多发转移性疾病，全身治疗能够减轻IV期（MI）食管癌患者的症状，延缓癌症进展并延长OS。对于未接受治疗的患者，推荐使用销类药物与氟尿喀院联合疗法。英国的G02试验表明，对于年长或身体状况较差患者，降低化疗强度可以改善患者的生活质量，而对癌症控制的影响不大。免疫治疗。IC1.显著改变了食管癌的治疗格局，特别是ESCCoKEYNOTE-811试验的期中分析显示，在曲妥珠单抗+化疗的基础上再联合帕博利珠单抗，客观缓解率显著提高（74.4%vs.51.9%;P=O.OOO1.）。在HER2阴性的EAC患者中，纳武利尤单抗+销类药物和氟尿喀噬的双联疗法可显著改善PD-1.I高表达（联合阳性评分=5）患者的OS。纳武利尤单抗联合化疗已在多个地区获批为PD-1.1.高表达人群的一线治疗方案。KEYNOTE-590一项针对局部晚期不可切除/转移性食管癌和胃食管结合部癌的3期试验（ESCC占比73%）。与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗（班尿唯唯+顺便）一线治疗不仅显著改善PD-1.I联合阳性评分（CPS）>10的ESeC患者中位OS（13.9vs.8.8个月；HR,0.57）,而且全部ESCC患者（12.6个月vs.9.8个月；HR,0.72）和所存随机化患者（12.4个月vs.9.8个月;HR,0.73）的OS均见改善。我国学者也开展了多项国产ICI联合化疗治疗晚期食管癌的3期试验，例如卡瑞利珠单抗联合化疗（ESCoRT-ISt试验）、特瑞普利单抗联合化疗（JUP1.TER-06试验）、信迪利单抗联合化疗（OR1.ENT-15试验）、斯鲁利单抗联合化疗（ASTRUM-O07）以及舒格利单抗联合化疗（NCT04187352）等。这些试验结果均证明国产IC1.联合化疗相较于安慰剂联合化疗，显著改善生存结局。需要指出的是，CheckMate648和KEYNOTE-590研究所采取的联合化疗方案是氟尿啥咤+顺钳，纳武利尤单抗联合化疗组及帕博利珠单抗联合化疗组中ESCC患者的中位OS分别为13.2个月和12.6个月，而ESCe）RT-ISt和C）R1.ENT-15等研究则采用了紫杉醇+顺销的联合化疗方案，免疫治疗联合化疗组患者的中位OS为1517个月。虽然直接比较不同试胶结果无法得出结论，但究竟何种化疗方案更适合与免废治疗的联合，需要开展前瞻性随机对照试验进步验证。靶向治疗。CIaUdinI8.2是种新型生物标志物，近年来在胃食管结合部癌和胃癌中逐渐受到重视CZO1.betuximab是一种靶向C1.aUdin18的单克隆抗体，在3期SPoT1.1.GHT试验中，与安慰剂相比，z。IbetUXimab联合mFO1.FOX6可显著延长OS和PFS（中位OS分别为18.23个月vs.15.54个月；中位PFS分别为10.61个月vs.8.67个月）。另一项3期试验（G1.oW）也显示，ZO1.betUXimab与卡培他滨和奥沙利销联合应用亦可显著延长OS和PFS（中位OS为14.39个月vs.12.16个月；中位PFS为8.21个月vs680个月）。还有多个新治疗靶点处于临床开发阶段，包括EGFR2b、KRAS扩增、TIGIT和DKK-1。欧洲肿瘤内科学会（ESMo）20234年会公布了FGFR抑制剂futibatinib联合帕博利珠单抗治疗食管鳞嫣的Ib期试枝最新结果。该研究设置二个队列，其中队列D入组了11例初治晚期食管鳞癌患者，在队列D中可以评估疗效的8位患者中，分别在2位和5位患者中观察到已确认的PR和未确认的PR（仍有5例研究正在进行中），疗效令人鼓舞。控制症状。除r全身治疗外，在控制症状方面也有一些措施，如食管支架植入术（通常使用自膨胀金属支架）以及体外放射治疗和腔内近距离放射治疗。一项国际多中心随机对照试验显示，在3035Gy、1075次分割放疗基础上加用同期化疗（顺箱/氟尿呢嚏）对症状改善效果微乎其微，但毒性反应显著增加。此外，RoCS研究数据表明，对植入自膨胀金属支架的患者进行放疗并不能有效维持存咽功能,未来研究方向基础研究与传统的大规模细胞群分析方法不同，单细胞RNA测序为了解肿瘤异质性提供了新视角；空间转录组学平台可结合空间和单细胞分析优势。新兴技术，包括转录组学和蛋白质组学等，有望深入揭示食管痼的复杂性。生物标志物生物标志物评估显著改善了食管癌患者的治疗选择。对于EAC患者，评估HER2、PD-1.1、MSI/MMR状态、TMB-H状态、RET融合、BRAF突变和NTRK基因融合可能有助于指导治疗,预计未来褥要评估的生物标志物将进一步扩展。通过生物标志物检测实现早期检测和干预仍有待研究。随着生物技术的不断进步，微创检测（基于组织或血液）将有更广泛的应用前景液体活检液体活检技术，如循环游离细胞RNA/循环肿病DNA(cfRNA/ctDNA)和miRNA分析，在EAC和ESCC中应用前景广泛，可用于监测治疗效果，也用于识别靶向驱动基因突变。治疗在治疗领域，新型靶向治疗药物包括抗体药物偶联物(ADC)、双特异性成三特异性抗体以及双特异性T细胞吞噬因子等可能显著改善治疗格局。废苗和细胞疗法进一步改进也大有可为。未来的治疗策略应考虑同时靶向肿病蛋白和免疫成分。