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2024帕金森病伴快速眼球运动睡眠行为障碍的研究进展（全文）摘要帕金森病是临床常见的神经系统退行性疾病，而快速眼球运动睡眠行为障碍是帕金森病患者常见的睡眠症状。文中综述帕金森病患者快速眼球运动睡眠行为障碍的发病机制、流行病学、临床特征、影像学表现、临床评估及治疗，以加深对帕金侏病患者中快速眼球运动睡眠行为障碍的认识。帕金森病（Parkinson'sdisease）是全球第二大神经退行性疾病，其临床症状主要分为运动症状（如运动迟缓、肌强直、静止性震颤及步态障碍等）及非运动症状（如嗅觉减退、焦虑、抑郁、便秘、认知功能卜.降、睡眠障碍等）。睡眠障碍是帕金森病患者常见的非运动症状，其中快速眼球运动唾眠行为障碍（rapideyemovements1.eepbehaviordisorder,RBD）是帕金森病患者常见且具彳特点的睡眠障碍之一。RBD是异态睡眠的一种，主要表现为快速眼球运动睡眠期肌张力失迟缓及梦境演绎行为1oRBD会对帕金森翔患者及其家属的生活带来影响.笔者检索了中、英文数据库相关文献，依据题目、关键词、摘要及主题词确定检索词。英文检索词包括：“Parkinson'Sdisease/PDmmrapideyemovements1.eepbehaviordisorder/REMs1.eepbehaviordisorder/RBD”；中文检索词包括：“帕金森/帕金森病”“快速眼球运动睡眠行为障碍”c检索数据库包括：WebofScience、PubMed-Embase.CNK1.和WanFang数据库，检索时限为建库至2023年7月30口。现从发病机制及流行病学、临床特征、影像学表现、临床评估及治疗等方面对近年来帕金森病伴RBD的研究进行综述，以期加深临床同道对其的了解。一、发病机制及流行病学帕金森病患者伴发RBD的机制尚不清楚，目前人们对其的认知主要来源于动物实验。最初的动物实脸发现双侧脑桥被盖背侧(包括蓝斑的去甲肾上腺素神经元和被盖背外侧核的胆碱能神经元)受到电损伤的猫会产生类似RBD的行为，但之后的动物实验结果提示这些区域并不参与RBD的病理生理过程2,3o在这之后，脑桥被盖背外侧F核(Sub1.aterodorsa1.tegmenta1.nuc1.eus,S1.D)被证实在RBD的发生中起着重要作用。S1.D神经元可直接投射至中缝大核、腹恻巨细胞网状核等中间神经元，然后投射到替馈运动神经元4。相关的动物实验结果表明，在快速眼球运动睡眠期这些中间神经元可能通过"氤酸能和Y-级基丁酸能神经元抑制脊慌运动神经元，从而产生传骼肌失张力作用，相关区域的受损与骨骼肌失弛缓现象及RBD的发生有关5,6,7o影像学研究也发现RBD患者S1.D信号明髭低于非RBD患者8。除了上述脑干神经核外，其他结构如运动皮质、边系统与RBD之间的关系仍在研究之中，RBD患者与非RBD患者在影像学上表现的不同也提示RBD的病理生理涉及多个区域9。目前RBD的发病机制仍需进一步研究。在不同的临床研究中关于帕金森病患者中RBD的发生率不尽相同，研究结果差异的来源可能包括研究类型的差异、样本盘的差异、调查人群的差异等。Sobreira-Ncto等10的回顾性研究发现帕金森病患者伴发RBD的发生率约为62.5%。BaUmann-Voge1.等11的回顾性研究结果表明帕金森病患者伴发RBD的发生率总体大约为77%,且帕金森病伴发RBD的发生率随年龄的上升而上升。ZimanSky等12的队列研究发现，随着病程的延K,帕金森病患者RBD的发病率可由最初的25%上升至52%。FigQri1.H等13和Sringean等14的研究结果也提示RBD在病程更长的帕金森病患者中表现得更为显著。除临床研究外,不同苔萃分析的结果也不尽相同,其发生率约为23.6%46%15,16,17。RBD作为帕金森病患者常见的一个临床表现，其确切发生率还需要大型流行病学研究进一步分析。帕金森病患者的危险因素除年龄老化外，也包括遗传因素、环境因素及两者的相互作用18,而原发性快速眼球运动睡眠行为障碍(idiopathicrapideyemovements1.eepbehaviordisorder,iRBD)的部分危险因素与帕金森病类似，例如性别为男性、高龄、农药接触史、脑外伤等，但有一些危险因素却被认为与帕金森病无关，甚至是帕金森病的保护因素，例如吸烟作为iRBD的危险因素，却可能是帕金森病的保护因素4,19o那么，相较于正常人群，帕金森病患者发生RBD是否有不同或者独立的危险因素？1.i等20通过荟萃分析计算出男性帕金森病患者较女性帕金森病患者更容易发生RBD;Byeon21利用随机森林模型计算出，较高的帕金森病发病年龄、较高的运动障碍学会-统一帕金森病评定量表(MovementDisorderSociety-UnifiedParkinson,sDiseaseRatingSca1.e,MDS-UPDRS)第三部分评分与总分、较差的简易精神状态检查量表(Mini-Menta1.StateExamination,MMSE)部分、生活质敌最表评分等可以预测帕金森病患者中RBD的发生；ChOng-Wen等22利用1.ogiStiC回归分析、机器学习、随机森林模型等3种算法，得出除上述相关因素外，更差的匹兹堡睡眠指数珏表(PittsburghS1.eepQua1.ityIndex,PSQI)评分及EPWorth睡眠量表(EPWOrthS1.eepSca1.e,ESS)评分等也可预测帕金森病患者RBD的发生；Maggi等17的芸萃分析结果表明，帕金森病患者更低的教育程度、更严重的神经精神症状、更差的自主神经功能也与RBD的发生有关。除此之外，相关基因及体液因素也可能会影响帕金森病患者是否会发生RBD,例如Yang等23利用帕金森病进展标志物计划(Parkinson,SProgressionMarkersInitiative,PPMI)数据库发现，帕金森病患者中SNCArs3910105多态性与RBD的发生有关，而Wang等24利用1.ogistic回归发现血液中淋巴细胞与单核细胞比值升高是帕金森病患者不发生RBD的保护因素，而C-反应蛋白的升高是帕金森病患者发生RBD的危险因素。二、临床特征从人口学特征上来讲，帕金森病伴RBD（Parkinson'SdiseasewithRBD,PD-RBD）患者与帕金森病不伴RBD（Parkinson*SdiseasewithoutRBD,PD-nRBD）患者的性别比例可能会Tf不同：Bruno等25、Iijima等26通过临床试验发现，相较FPDFRBD患者，PD-RBD患者中男性占比更高；Xie等27通过荟萃分析也发现PD-RBD患者中男性占比更高°PD-RBD患者与PDFRBD患者的运动症状的表现可能也有差异：1.ong等28通过一项包含2440例帕金森病患者的临床研究发现，相较于PD-nRBD患者，PD-RBD患者通常具有更长的病程、更严重的运动症状及更高的左旋多巴等效剂量；1.iU等29指出在病程无型异时，PD-RBD患者的MDS-UPDRS第三部分（运动功能评分）评分及左旋多巴等效剂员仍高于PD-nRBD患者，同时PD-RBD患者在MDS-UPDRs第一部分（日常生活非运动症状评分）及第三部分（运动功能评分）评分的下降速度明显高于PDFRBD患者;BaraSa等30也通过4年的随访发现，PD-RBD患者MDS-UPDRs第一部分和第三部分评分的下降速度明显高于PDfRBD患者。然而，也有文献指出两类患者运动症状的严重程度并无差别，例如HOrSager等31发现两类患者MDs-UPDRS第二部分评分并无显著差异，这可能与纳入患者数所较少有关。除此之外，Romenets等32、Pagano等33指出从运动表型而言，PD-RBD患者较PD-nRBD患者更有可能表现为非震颜为主的表型，但RomenetS等32、Pagano等33的研究中却没有得到相同的结论.此外，1.iu等29指出PD-RBD患者较PD-nRBD患者更容易发生冻结步态及摔倒；Sommerauer等34也利用步态检测指出PD-RBD患者有着更严重的步态障碍。以上研究结果都提示PD-RBD与PD-nRBD患者的运动症状表现存在着不同，这可能是由两类患者不同的病理及病理生理状态导致的。嗅觉减退是帕金森病患者一种常见且独特的小运动症状。已有大盘文献报道PD-RBD患者嗅觉减退的出现频率及严重程度比PD-nRBD患者高29,30,31,32,35。但也有部分文献报道PD-RBD患者与PD-nRBD患者之间的嗅觉无显著差别36,37。总体来说，PD-RBD的嗅觉减退的程度至少是与PD-nRBD相当的。认知功能损害是帕金森病患者常见的非运动症状。大地临床研究结果表明,在病程相当的前提F,相较于PD-nRBD患者，PD-RBD患者的认知功能损害会表现得更为严重38,39,40,而纵向来看，PD-RBD患者通常也较PDFRBD患者有更快的认知卜降速度29,41,42,43。除临床研究外，KCnney等44通过分析PPM1.数据库发现RBD为帕金森病患者发生认知障碍的危险因素；Mao等45、Maggi等46的荟苹分析结果也表明PD-RBD患者较PDfRBD患者认知受损的情况更加严重。不同研究结果的差异主要体现在不同的认知域匕例如VanPattCn等43认为PD-RBD患者较PD-nRBD患者在注意力方面卜降得更为迅速，而Maggi等46的普萃分析结果表明，除注意力外，RBD与执行、记忆、视空间等认知域的表现下降均相关。神经精神症状是帕金森病患者重要的非运动症状。焦虑和抑郁作为常被研究的精神症状，在PD-RBD及PD-nRBD的表现也有不同。PD-RBD患者较PDFRBD患者焦虑状态更为严重，且随着病情的进展，焦虑相关评分升高速度高于PD-nRBD患者28,30,47o同时，研究发现，PD-RBD患者表现出了更严重的抑郁状态14,27,29,35o就其他类型的神经精神症状而言，PD-RBD患者表现得大多较PDFRBD患者更为严重：1.iU等48指出PD-RBD患者的疲劳感较PD-nRBD患者更为严重；Bruno等25、Amundsen-Huffmaster35指出，PD-RBD患者冲动控制障碍现象较PD-nRBD患者更为严重；也方研究发现，PD-RBD患者淡漠现象更为严重25,26,49;Zhong等50的研究结果表明，PD-RBD患者出现幻觉的比例更高。Xie等27的荟范分析结果表明，PD-RBD患者表现出的抑郁程度及幻觉比例更高。H主神经功能障碍是帕金森病患者不可忽视的非运动症状。已有大殳的文献报道PD-RBD患者较PD-nRBD患者便秘现象更为严重25,26,27,32,51,Chen等52通过分析发现，RBD是帕金森病患者便秘的危险因素。与此同时，也有研究结果表明，PD-RBD患者的排尿障碍（如尿频、尿急、尿失禁等）也更为严重26,32,35,51o除此之外，Ashraf-Ganjouei等51通过帕金森病自主神经功能量表(Sca1.esforOutcomesinParkinson'sC1.isease-Autonomic,SCOPA-AUT)发现PD-RBD患者体温调节功能及性功能明显差于PD-nRBD患者。研究发现PD-RBD患者体位性低血压较PD-nRBD患者更加明显35,53。与此同时，也有一些文献指出PD-RBD患者与PDFRBD患者之间的自主神经功能表现并无显著差异，例如1.iU等48、Pave1.ka等36利用非运动症状量表(NOn-MOtOrSymPtomSSCa1.e,NMSS)和SCC)PA-AUT研究发现，PD-RBD患者与PD-nRBD患者性功能表现无显著差异。1.iU等48还发现两类患者在泌尿道亚项评分之间也无显著差别。除RBD夕卜，部分帕金森病患者还会受到其他类型睡眠障碍的影响，例如白日过度嗜睡(EXCeSSiveDaytimCSIeePiness,EDS)、阻塞性睡眠呼吸暂停(ObStrUCtiVes1.eepapnea,OSA)等。除此之外，他们的睡眠质量通常也会受到影响。有研究报道，PD-RBD患者睡眠质量较PD-nRBD患者更差28,35,48,PD-RBD患者EDS也较PD-nRBD患者更为严重25,28,32,35,37。与此同时，有研究结果表明RBD可以缓解帕金森病患者的OSA症状54,RBD是帕金森病患者避免发生C)SA的保护因素55。RBD可能会影响帕金森病患者生活质地。方研究者利用帕金森病生活质盘量表(39-itemParkinson,SDiseaseQuestionnaire,PDQ-39)研究发现，相较于PD-nRBD患者，PD-RBD患者的生活质敬更易受到影响28,30,35,PD-RBD患者在生活质量的多个方面(如身体活动、日常生活能力、交流能力、身体不适感等)均差于PDFRBD患者28,30o但也有研究结果表明，虽然PD-RBD患者的PDQ-39总分略高于PD-nRBD患者，但是没有达到显著性差异，PD-RBD患者仅在认知和交流领域表现明显差于PD-nRBD患者48研究结果的繁异可能是来源于纳入患者数量的不同及患者病程的不同，但总体来讲，PD-RBD患者较PD-nRBD患者的生活质量可能更易受到影响。RBD发生的时间与帕金森病患者的症状是否有联系？Zhang等56发现RBD发生在帕金森病之前的患者(RBDpriortoPD,PD-prRBD)与RBD发生在帕金森病之后的患者(RBDposteriortoPD,PD-poRBD)相比，PD-prRBD患者的白日嗜睡症状及便秘更为严重。Ye等57利用PPMI数据库也发现PD-PrRBD患者认知功能下降速度总体来说高于PD-p。RBD患者。Cicero等58也发现PD-PrRBD患者可能方更严重的认知损伤和更高的概率出现幻觉。然而，1.ong等28却指出PD-poRBD患者的睡眠质破卜.降及便秘严重程度显著高于PD-PrRBD患者，且PD-PORBD患者拥方更高的左旋多巴等效剂量及更高发生冻结步态的可能性，但是在这项研究中，PD-PrRBD患者的病程显著短于PD-poRBD患者(5.09年比8.26年)，这是一个不可忽视的混杂因素.以上研究结果均提示PD-prRBD和PD-p。RBD患者可能存在着病理及病理生理上的不同。然而也有文献报道，PD-PrRBD与PD-p。RBD患者神经退行性变的时空顺序是类似的，PD-RBD与PD-nRBD之间才存在着不同59。近年来Borghammer等60提出的一种帕金森病分型方法，可将PD-nRBD、PD-PrRBD及PD-PORBD患者分为两类:该分型方法以RBD为核心,若患者为PDfRBD或PD-PORBD,则为脑先型（自上而下型），其-突触核蛋白病理起源于大脑，之后下降到周围自主神经系统；若患者为PD-PrRBD,则为体先型（自下而上型），其a-突触核蛋白痛理起源于肠或外周自主神经系统，然后通过迷走神经进入中枢神经系统。随后,该团队重新分析了两个之前数据库发现，脑先型和体先型可以和之前提出的两种a-突触核蛋白病理演变模式相对应，即杏仁核中心模式及尾-头模式61。相关的临床试脸结果也表明两类患者在临床表现上的确存在着不同31,35o后以此为基础，该团队又提出了a-突触核蛋白与连接体模型（a-Synuc1.einoriginandconnectomemode1.,SOCMode1.）,该模型可以解释患者运动症状的不对称性、非运动症状的表型及认知功能障碍62,且此模型较其他路易小体疾病病理模型如Braak分期等更契合既往的病理及影像数据库63o以匕研究结果表明，RBD发生的时间与帕金森病患者的症状表现可能存在联系，脑先型/体先型作为一个新出现的帕金森病分类方法,其有效性及准确性需要未来的更多试验去验证。三、影像学表现目前已存在大届关于PD-RBD患者与PD-nRBD患者影像学表现差异的临床研究。头颅磁共振是评估患者颅脑功能的最常用的工具.Boucetta等64利用PPM1.数据库的数据发现，PD-RBD患者在中脑被盖、愉质网状结构、下丘脑、丘脑、壳核、杏仁核和前扣带皮质等区域的体积明显小FPD-nRBD患者；Rahaye1.等65发现PD-RBD患者较PD-nRBD患者在右侧外侧裂区皮质和撅区皮质有更严重的萎缩；YOOn和MQnChi42利用PPM1.数据库发现PD-RBD患者与PDFRBD患者相比，两侧的颜下PI萎缩程度更加明显，且随着病情进展，PD-RBD患者左侧岛叶萎缩的速度更快，这与患者逐渐变差的认知功能有关。但并不是所有研究结果均显示PD-RBD患者的萎缩一定重于PD-nRBD患者，例如Jiang等66指出，相较于PDFRBD患者，PD-RBD患者在小脑蚓部有相对更高的灰质体积，而在枕上网有相对更低的灰质体积.功能磁共振成像正在逐渐成为帕金森病研究的方力工具。Jiang等66指出，与PDfRBD患者相比，PD-RBD患者部分后脑区（如左侧梭状回、左侧距状沟、左侧顶上回等）与右侧枕匕回之间功能连接性（functiona1.connectivity,FC）明显降低。O1.tra等67指出PD-RBD患者较PD-nRBD患者在右侧扣带回腹后侧与左侧楔前叶内侧之间的FC明显卜降JiU等68发现PD-RBD患者较PDfRBD患者左侧小脑与双侧枕区、双侧微区及双侧补充运动区之间的FC明显E升。Jia等69指出与PD-nRBD患者相比，PD-RBD患者在内侧额极皮质及左侧背外侧前额叶皮质之间的FC有所下降。DeMicco等70发现PD-RBD患者较PD-nRBD患者在多个神经认知网络（如默认模式网络、额顶网络、显著网络、执行控制网络等)的FC更差，此外，PD-RBD患者的双侧额顶网络出现了解偶联现象。除功能磁共振成像外，分子影像学也正在成为帕金森病领域的一个热门研究热点今多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)活性常被用来评估帕金森病患者纹状体多巴胺去神经化的严垂程度，其测量通常是通过单光子发射计算机体层摄影(sing1.ephotonemissioncomputedtomography,SPECT)实现的。Ama1.di等71指出PD-RBD患者较PD-nRBD患者在尾状核有更低的DAT活性。Kim等72发现PD-RBD患者较PDfRBD患者有着更迅速的DAT活性下降，同样是以尾状核为著。此外，泡状单胺转运蛋白2(vesicu1.armonoaminetransporter2,VMAT2)的水平也可反映突触前黑质纹状体的去神经化的程度，然而方研究发现PD-RBD与PDfRBD患者VMAT2的活性没有明显差异73,74,但在PDfRBD患者中，左侧尾状核VMAT2活性与患者运动症状严重程度呈负相关74。此外，Knudsen等75利用SPECT发现，PD-RBD患者黑质纹状体退行性变更为对称。部分利用123-1-间膜不孤心脏闪烁现象和5-11C-甲氧基多奈哌齐正电子发射断层扫描的研究结果表明，PD-RBD患者较PD-nRBD患者行着更严重的交感神经及副交感神经退化现象31,76,770黑质超声较SPECT更为简单易行。Maskova等78发现帕金森痛患者黑质高回声面积显著大于正常人群，但是PD-RBD患者和PD-nRBD患者相比，虽然PD-RBD患者黑质高回声面积略大，差异却没有统计学意义(030cm2比0.22cm2,P=015).神经黑色素敏感磁共振成像常被用来测量残留的神经黑色素含量，有研究发现，PD-RBD患者蓝斑区神经黑色素密度较PDfRBD患者明显降低33,79o以上研究结果都提示，PD-RBD患者及PD-nRBD患者病理生理不同。RBD的发生时间是否会对患者的影像学表现产生影响？XU等80发现在PD-prRBD患者病程明显短于PD-poRBD患者的前提下，PD-PrRBD患者拥有更快的DAT下降速度及更快增长的帕金森病相关模式的表达速率，提示PD-prRBD患者病情进展更为迅速，这也与之前PD-PrRBD患者临床症状更为严重相一致C正如上文所述，脑先型/体先型分类方法可将PD-nRBD、PD-PrRBD及PD-p。RBD涵盖其中，两类患者在影像学上表现的不同需要更多的临床试验来探索。四、临床评估及治疗目前普遍认为RBD最准确的检测手段是多导睡眠检测(po1.ysomnography,PSG)«当PSG不可用或PSG未检测到明显的RBD表现时，有一些方法能被用来初步判断患者是否具有RBD。其中最常被使用的就是以下各个量:表：快速眼球运动睡眠行为隙碍筛杳量表(RapidEyeMovementS1.eepBehaviorDisorderScreeningQuestionnaire,RBDSQ)81.快速眼球运动睡眠行为障碍问卷-香港版(RapidEyeMovementS1.eepBehaviorDisorderQuestionnaire-HongKong,RBD-HK)82、梅奥睡眠问卷(MayoS1.eepQuestionnaire,MSQ)83以及因斯布鲁克快速眼球运动睡眠行为障碍量:表(InnSbrUCkRapidEyeMovementS1.eepBehaviorDisorderInventoryJnnsbruckRBDInventory)84,它们已被证实具有良好的准确性，且简单易行。近些年来，随着科技的进步，一些新出现的RBD评估手段逐渐被发掘，例如便携的活动记求仪、步态分析及处理数据的机器学习等85。这些评估手段可能会为RBD的诊断带来帮助,例如RaSChe1.山等86利用腕部活动记录仪和机器学习提供了一种更为便宜且易行的RBD检测手段，其准确率超过90%;1.ee等87利用机器学习分析患者影像学表现，其准确率可达87.5%;Arora等88利用机器学习分析患者手机通话中的语音表现，测量方法十分简易，其准确性也较为理想。除诊断作用外，各种对RBD的评估方式可能会对iRBD患者是否会转化为包括帕金森病在内的-突触核送白病起到预测作用：Feng等89利用腕部活动汜录仪发现较不会在2年后转化为帕金森病的iRBD患者,会转化为帕金森病的iRBD患者在基线水平会有更多的睡眠迹象及更少的活动；Ma等90利用步态分析指出躯干活动的减少及转身前踏步速度的增加为iRBD患者转化为帕金森病前的前驱期症状；Dijkstra等91利用PSG发现从PSG记录中某些指标可以预测帕金森病的发痛，如夜间仰卧姿势的百分比，这也与较早的一项研究结果类似。该研究利用机器学习证明非快速眼球运动速眠期3期时间的减少及快速眼球运动睡眠期及非快速眼球运动睡眠期的不稳定性的增加可预测帕金森病的发生92。随着科技的进步，RBD的评估手段在不断发展，更为便利且准确的评估手段能够为患者的及时诊疗带来帮助C临床上帕金森病伴RBD的治疗包括药物治疗及非药物治疗,RBD患者的睡眠环境需被格外注意，降低床高、安装护栏、地面上放置缓冲垫等方式可降低患者受伤的可能，与此同时，RBD患者的床伴也被建议与RBD患者分床睡眠93。此外，一些药物如米氮平、B-受体阻滞剂、曲马多等可能会加重患者RBD的严重程度，应尽量避免使用C褪黑素因其耐受性良好、不良反应小的特点是治疗RBD的起始药物，部分研究结果显示褪黑素可改善RBD的严重程度，但也有临床研究结果显示褪黑素不能改善帕金森病患者发生RBD的情况，研究结果的不统一可能与药物的剂量、给药方式的不同、RBD测量方法的不同有关94,95,96。苯二筑革类药物也是RBD的一线用药，但其常见的不良反应有头晕、嗜睡及跌倒风险的增加，并且一项随机、双百、对照的临床试验结果显示敏硝西泮不能改善PD-RBD患者的RBD症状，因此对于是否使用氯硝西泮需要谨慎97。除此之外，其他类型的药物如胆被酯能抑制剂、多巴胺受体激动剂、艾地苯根等是否会对RBD产生理想的治疗效果仍不明确，需要更多的临床试验来说明98。五、总结目前，RBD作为一个独特的临床表现，其与帕金森病的关系是神经系统退行性疾病领域的一个研究热点。伴或不伴RBD的帕金森病患者通常有着各自的特点，但具体机制仍不明。除此之外，RBD也可见于其他类型的神经系统退行性疾病，如阿尔茨海默病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹等，RBD与这些疾病的关系（例如iRBD患者发生这些疾病的机制、RBD对这些疾病患者临床表现的影响）值得进一步研究。希望在不久的将来，医学的进步能够进一步探究RBD与帕金森病及其他神经系统退行性疾病的关系，从而寻找防治神经系统退行性疾病的关键机制。