临床抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎诊断、初始治疗、维持治疗及特殊情况要点.docx

临床抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎诊断、初始治疗、维持治疗及特殊情况要点抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一组以血清中能检测到ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，其经典临床表型为肉芽肿性多血管炎(GBA),显微镜下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGP)诊断AAV的诊断不仅依赖于临床表现，影像和实验室检查同样具有非常重要的意义。90%的小血管炎或坏死性新月体肾炎(NCGN)患者ANCA阳性，主要为ANCA-微过氧化物防(MPO)或蛋白植3(PR3),因此ANCA是诊断AAV的重要依据。但血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，才是确诊AAV的金标准。ANCA阳性血管炎，同样NC阴性也不能完全排除血管炎。此外，在AAV中，肾脏活检对于初次诊断和复发诊断都很重要。但需要注意，在临床表现与小血管炎相一致的情况下，MPo-或PR3-ANCA血清学阳性，等待肾脏活检或活检报告不应延迟开始免疫抑制治疗，特别是在患者病情迅速恶化的情况下。初始治疗指南建议触皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺作为新发V的初始治疗方案。对于肾小球滤过率(GFR)明显降低或快速卜降(血清肌酎SCr>354mmo1./1.)的患者，支持使用利妥昔单抗和糖皮质激素的数据有限，可以考虑使用环磷酹胺和糖皮质激素，以及利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗。优先选择利妥*单抗优先选择破&吟/儿或育少年,绝经前女性以及有生Ir得求的男性/体用的老年人,德皮质激素无法耐受,复发性疾病/PR3-ANCA阳慢“Jt以获取利要It单抗；/r®GN(SCr>354mo1.1.)表2在使用环磷酰胺时，应考虑以卜.因素选择给药途径静脉给药口鹿给药/巳经有中等累积剂环修酸胺的患者,重点考虑费用的患者/白竭的计数较低的患者/不方便静脉注射的患者/方便除除注射的患者/可以壑持口服治疗方案的朦君I/璀以壑持口服治疗方案的患者泼尼松龙减量治疗方案的要点：（1）口服糖皮质激素的快速减量优于缓慢减量；（2）第一周口服泼尼松龙的剂量为1mg/kg/d,然后按计划减量；（3）环磷酰胺诱导后，口服泼尼松应在6个月内减量至5mg/d；（4）利妥昔单抗诱导后，可在6个月内停用泼尼松；（5）对于病情较重的患者，静脉注射甲基泼尼松被广泛用于初始治疗，总剂量为1.3g°需要注意的是，这种方法没有循证依据,可能会导致糖皮质激素毒性。口服选择性补体5a受体（C5aR）抑制剂一一阿伐可泮（AVaCoPan）,可作为一种辅助药物，联合标准疗法进行治疗。阿伐可洋可作为糖皮质激素的替代品，在糖皮质激素毒性风险较高的患者可能从阿伐可泮中获益最多。表3初始治疗的常用方案及药物剂量药物方案使用剂口总环硝酸胶2mgkgd使用3个月，长6个月根据年抬调筌：60岁(1.5mQkQd)70岁(1.0mg/kf1./d)根据GFR调整：30m1.min1.73m?减少0.5mggd静脉环酸胶15mgkg,第0、2、4、7、10、13(如果需要则16、19、21、24)周根据年的调整：60岁(12.5mg/kg).70岁(IOmgkg)根据GFR调整：V30m1.min1.73m减少2.5mgg利要单抗375mgm2周治疗4周；或1.g第0、2周利妥首单抗+静脉环磷Rft胶利妥昔单抗375mgm"周治疗4冏.峥脉环磷酸胺15mgk0,第0、2周；或利妥It单抗1g.第0、2周力脉环硝戢胺500m02周,6次MMF2000mgd(分次),反应短者可提高至3000mg/dAvacopan30mgbid代皮质激联合利妥昔单抗或环Z或胶血浆叁换是一种用于是清除大分子物质的血液净化疗法。指南建议对SCr>300mmo1./1.的患者、需要透析或Ser快速升高的患者、低辄血症的弥漫性肺泡出血患者进行血浆置换。在ANCA相关性血管炎和抗GBM重性综合征患者中增加血浆置换治疗。维持治疗建议在诱导缓解后，使用利妥昔单抗或硫哇嗓吟和低剂量糖皮质激素维持免疫治疗；利妥昔单抗诱导后，大多数患者应给予维持免疫抑制治疗。缓解治疗的最佳持续时间为诱导缓解后18个月至4年。在考虑停止维持治疗时，应评估复发的风险，重点关注以下会升高V复发风险的因素：表4升高AAV复发的因素总结线因索诊断后的因索治疗因素I/诊断为肉芽肿合并多血管炎/PR3-ANCA重性,血肌鼾增高，病变范圉广泛,耳鼻喉疾病/复发史/湃身结束时ANCA阳性/ANeA升高/环联胺剂较低/免疫抑制剂停药/糖皮质激素停药对于硫嗖喋吟不耐受的患者，可考虑霉酚酸酯（MMF）或甲氨蝶吟作为维持治疗的替代品。需注意，甲氨蝶吟不应用于GFR<60m1./min/1.731的患者。表5维持缓解治疗药物选择优先选择利妥母单抗优先选择破膜吟/复发性痰病/基线IgG<300md1./PR3-ANCA阳怪,难以获取利妥替单抗，体弱的老年人，糖皮质激素无法耐受/破喔吟过敏复发治疗对于复发的患者应重新诱导，最好使用利妥昔单抗诱导治疗。在决定是否再次使用坏磷酰胺时，应考虑已经给予的环磷酰胺的累积剂量，累积剂量超过36克与恶性肿瘤的发生有关。在RAVE试验的一项特别分析中，与环磷酰胺相比，使用利妥昔单抗治疗的复发患者的缓解率更高，特别是对PR3-AAV患者。特殊情况1、难治性NCG患者难治性疾病可增加糖皮质激素（静脉或口服），如果以前使用过环磷酰胺诱导，则可添加利妥昔单抗，此外还可以考虑血浆更换。难治性疾病的原因包括药物不耐受、不依从、伴随疾病使治疗第杂化、血管炎的次要驱动因素（如恶性肿瘤、药物或感染）以及真正的治疗失败；肾衰竭的进展可能反映慢性损伤，并不一定意味着疾病活跃；可以考虑进行肾活检以评估正在进行的肾脏疾病活动；2、弥漫性肺泡出血伴低氧血症的患者在弥漫性肺泡出血伴低氧血症的情况卜°,除糖皮质激素联合环磷酹胺或利妥普单抗外，还可考虑血浆置换。（1）在没有低氧血症的情况下，弥漫性肺泡出血的预后良好，并且随着肺外疾病的控制而有反应；（2）伴有低氧血症的肺泡出血具有较高的早期死亡风险，除使用环磷酰胺或利妥昔单抗的糖皮质激素外，还应考虑进行血浆置换；（3）重症监护病房的患者（例如接受辅助通气的患者）感染和死亡的风险特别高。应避免白细胞减少症，尽量减少使用糖皮质激素。在这种情况卜.，可以考虑血浆置换和高剂量静脉注射免疫球蛋白。3、需要移植的患者延迟移植至患者临床完全缓解N6个月。ANCA的持续阳性不应延迟移植。预后1、生存率AAV患者生存率相关的重要因素包括：年龄、肾功能以及诊断时的肾脏受累情况。如果不进行免疫抑制治疗，AAV的预后较差：免疫抑制治疗对于改善活动性全身性AAV患者的生存率至关重要，对于老年人来说，免疫抑制治疗与生存率有关。2、肾脏预后肾脏组织学可预测长期肾衰竭风险：(1)局灶性肾小球中>50%的正常肾小球与良好预后相关：(2) >50%的硬化性肾小球与不良预后相关；(3) >50%细胞性新月体与不良肾脏预后相关。3、复发ANCA持续呈阳性、ANCA水平升高或ANCA由阴性变为阳性可能预示未来疾病夏发，在做出治疗决定时应予以考虑。(1) PR3-和MPO-AAV抗体是夏发的特征；(2)PR3-ANC阳性的患者比UPO-ANCA阳性的患者有更多的任发：(3)诱导治疗后NC阴性的患者复发风险较低；(4) NC升高和NC的持续阳性可以预测未来疾病的复发；(5) ANCA从阴性转变为阳性与复发率高相关，应考虑更频繁的临床评估。生物标志物研究用于确定疾病第发的早期标志物、指导治疗选择的标志物（包括血浆置换）、预测利妥昔单抗最佳剂量和给药间隔的标志物以及缓解的替代标志物。