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2024抗风湿病药物性肝损伤诊治专家共识要点（全文）摘要风湿性疾病为常见慢性疾病，通常需要长期服用药物以控制病情。抗风湿痛药物可能导致肝脏损伤，应及时发现和处理，以免带来不可逆的损害。抗风湿病药物导致的肝损伤的临床表现特殊，且与原发病相关的肝痛难以鉴别，多需肝病科医生参与讨论诊治方案.为提高广大临床医生，特别是风湿免疫科医生对抗风湿病药物性肝损伤的认识与处理水平，中华医学会风湿病学分会等组织相关领域专家，结合近年来的相关研究进展，经过反且讨论与修改，形成本共识。本共识在中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）的基础上，突出风湿性疾病和风湿科用药的特点，阐述了引起肝损伤的抗风湿病药物种类、风湿性疾病H身引起的肝损伤表现、抗风湿病药物性肝损伤的易感人群，提出抗风湿病药物性肝损伤的诊断流程及转诊指征等。望本共识能为风湿免疫科医生科学处理抗风湿病药物性肝损伤提供指导。作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced1.iverinjury,DI1.I）不仅可影响原发疾病的治疗，导致原发疾病进展或住院时间延长，严重者可导致急性肝衰羯，需接受肝移植治疗，甚至死亡。我国普通人群中每年估算的DnJ发生率至少为23.80/10万人1。风湿性疾病的疾病谱广泛、复杂，可累及全身各系统和器官，部分风湿病本身亦可因肝脏受累而导致肝损伤C旦随着抗风湿病新药研发的快速进展，临床上用于治疗各种风湿性疾病的药物种类繁多，常用的一些药物如邛俗体抗炎药、俄皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等均有导致肝损伤的风险。因此临床中，抗风海病药物性肝损伤（antirheumaticdruginduced1.iverinjury,AR-DI1.I）的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防范面临巨大挑战。尽管已有多部国际和国内DI1.I诊治指南发布2,3,4,5,6,但目前尚无专门聚焦于风湿病领域的DI1.I指南或专家共识C为加强风湿病领域医务人员对AR-D1.1.1.的认识，及时识别潜在患者，中华医学会风湿病学分会等组织风湿病、消化病、传染病等领域的专家，根据最新研究进展提供的循证医学证据，以中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）（以F简称“药物性肝损伤指南”）为指导6,撰写本共识，旨在提高风湿病领域医务人员规他诊治和管理AR-DI1.I的能力，改善患者预后。本共识无法涵盖或解决临床实践中AR-DI1.I诊疗的所有问题,亦非强制性标准。因此临床医生在实践中，应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本共识适用于风湿病领域的医务人员使用，将根据研究进展适时更新。本共识的临床问题是基于专家调研法收集，并通过临床问题重要性投票进行遴选，最终纳入17个核心临床问题。证据组基于文献检索结果，在考虑临床实践的可行性、干预措施的利弊平衡、患者的偏好与价值观等基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据，经过两轮镌尔菲调研达成共识，在已有证据基础上，秘书组结合修改意见进一步完善推荐意见，最终形成25条推荐意见，所有推荐意见的共识度均大于75%。本共识工作蛆所有成员均签署了利益冲突声明，并按照自制利益冲突管理办法进行利益冲突的评估和管理。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(Practiceguide1.ineREgistrationfortransPAREncy,PREPARE,http：/www.guide1.ines-)进行了中英文双语注册，注册号为PREPARE-2023CN460o一、D1.1.1.分型和临床表型(一)DI1.1.分型根据发病机制和肝脏生物化学异常的模式，D1.1.1.可方不同的分型。基于发病机制，D1.1.1.分为固有型、特异质型和间接型。三者的定义、临床特点、典型药物等可参见“药物性肝损伤指南，间接型D1.1.1.是近年提出的新分型，其发生是因为某些药物通过改变或加剧患者先前存在的肝脏疾病(如慢性病毒性肝炎或脂肪肝)，或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤，这种损伤机制不同于传统的固有型、特异质型DI1.I。抗风湿病药物中，一些药物的肝损伤机制属于间接型DI1.I拖畴，如大剂量糖皮质激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活、英夫利西单抗等药物诱导H身免疫样肝炎(drug-inducedautoimmune1.ikehepatitis,DI-A1.H).长期低剂泣甲疑蝶吟治疗加重患者原来的脂肪性肝病等。临床中更为常用的急性DI1.I分型是法干肝脏生物化学异常的模式，通过计算R值，急性DI1.I可分为肝细胞损伤型（R>5）、胆汁淤积型（R42）、混合型（R2-5）（>R值=丙叁酸转双的（A1.T）实测值/A1.T正常参考值上限/碱性磷酸醐（A1.P）实测值/A1.P正常参考值上限。A1.T缺失时，可用天冬城酸转我懒（AST）替代进行计算。R值通常以急性D1.1.1.彝件首次获得异常肝脏生物化学检查结果来计算。发病起始时的R值可随肝损伤的演变而发生变化，病程中不同时间计算的R值，有助于医生全面了解肝损伤的演变。对疑似急性AR-DnJ患者，医生可通过计算R值，快速判断患者的急性肝损伤是以A1.T和/或AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，亦是以A1.P显著升高为主要表现的胆汁淤积型，抑或是A1.T和/或AST和A1.P均显著升高的混合型。对临床医生建立DI1.1.诊断、如何更有效地进行鉴别诊断，尽快排除可表现为相同表型的其他病因，具方指导意义。推荐意见1：对疑似急性AR-D1.1.1.患者，建议医生通过计算R值明确临床分型。以疑似AR-D1.1.1.事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=（A1.T实测值/A1.T正常参考值上限）/（A1.P实测值/A1.P正常参考值上限）。A1.T缺失时，可用AST替代进行计算（2,C）（二）临床表型D1.1.1.的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型7,8,9,10,11,包括一些特殊的临床表型3,12。急性DI1.I:是D1.1.1.最常见表型，是急性发作的DI1.I,多数患者为此型。其中，以A1.T和/或AST短时间内显著升高的肝细胞损伤型最常见，以A1.P和/或Y-谷朝酰转移施（GGT）显著升高的胆汁淤积里次之，临床类似于急性肝炎或急性胆汁淤积等。慢性DI1.I:部分AR-D1.1.1.患者可表现为此型。肝醐急性升高后612个月或更长期的随访中未恢复正常或基线水平；或肝的无急性显著升高，但长期、反豆轻中度升高；或影像学、组织病理学提示存在慢性肝病。临床表现类似慢性肝炎或慢性肝病。特殊表型DI1.I:该型复杂，涵盖了常见或相对少见的肝损伤类型，包括免疫介导的肝损伤药物超敏反应综合征（drugreactionwitheosinophi1.iaandsystemicsymptoms）、自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）免疫检查点抑制剂（ICIs）肝毒性、肝细胞谣肪变（急性脂肪肝、药物相关脂肪性肝病）、胆管损伤（继发性硬化性胆管炎、胆管减少或消失综合征）、肝脏血管损伤（肝窦阻塞综合征、结节性再生性增生）及其他（肉芽肿性肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝脏肿瘤）等。慢性DI1.I的临床诊断依据：药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室检杳、影像学和组织病理学证据的慢性肝损伤。抗风湿病药物相关慢性DI1.I可能包括不同原因：（】）急性AR-DI1.I后的慢性化演变。急性DI1.I后的6个月或1年，肝脏生化指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复，胆汁淤积型D1.1.I患者，肝损伤慢性化或延迟恢复的风险更高；（2）抗风湿病药物，如甲包蝶吟和糖皮质激素等，较长时间治疗后出现的长期、反复肝懒轻度升高，无急性DI1.I发作，临床类似于慢性肝炎表现，在排除伴随的基础肝病或其他病因后，应警惕抗风湿痛药物导致慢性DI1.I的可能性；（3）抗风湿病药物导致的一些特殊临床表型，如药物相关脂肪性肝病、药物导致的肝纤维化/肝硬化、结节性再生性增生等。部分慢性D1.1.1.患者，即使已停用可疑药物，仍可能进展为不同程度的肝纤维化医至肝硬化“部分患者可能以不明原因慢性肝损伤/慢性肝炎甚至肝硬化首诊。D1.1.1.特殊表型豆杂、多样，其临床表现、可能引起DI1.1.的药物等信息可参见“药物性肝损伤指前”1OAR-DI1.1.常见的特殊表型包括甲氨蝶吟K期低剂盘治疗后出现的脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化；糖皮质激素长期治疗后出现的脂肪性肝病；英夫利西单抗诱导的肝损伤等3,6,13,14,15o二、临床表现D1.1.1.的临床表现无特异件.，与其他各种急、慢性肝病类似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛和上腹不适等非特异性消化道症状。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者可出现黄姮，如全身皮肤/巩膜黄染、尿色加深等表现，胆汁淤积明显者可出现黄疸、类颜色变浅和皮肤瘙痒等表现。进展为急性肝衰弱(acute1.iverfai1.ure,A1.F)或亚急性肝衰竭(SUbaeUte1.iverfai1.ure,SA1.F)者可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关临床表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者，可出现发热、皮疹等肝外症状。三、可致肝损伤的抗风湿病药物和风险因素(一)可致肝损伤的抗风湿病药物由于缺乏相应数据，目前并不清是AR-DI1.I的松体流行病学情况及不同抗风湿病药物导致肝损伤的确切发生率。可导致肝损伤的抗风湿病药物和风湿病治疗中合并用药(如合并感染时的抗菌药物治疗等)的肝毒性信息，可参见美国1.iverTox(WWW.1.ivertox.org)和我国Hcpatox(WWW.hepatox.org)网站。对不同抗风湿病药物致肝损伤的临床特点、风险因素和预后的全面了解，方助于医生及时识别可能的AR-D1.1.I,并做出正确的医疗决策。表3总结了部分常用的抗风湿病药物的肝损伤特点。(二)风险因素AR-DI1.I的风险因索与其他药物所致肝损伤一样，可归纳为药物和宿主相关两大类，见图1。尚无充分证据表明，目前报道的风险因索可增加全因AR-DI1.I的风险。些风险因素可能会增加某些特定抗风湿病药物的肝损伤风险。药物相关风险因素中，每H高剂量（每日药物剂量10。mg）、高亲脂性、可形成活性代谢产物、抑制胆汁酸盐输出泵（bi1.esa1.texportpump,BSEP）或线粒体功能、具有药物相互作用的药物，是潜在肝毒性风险较高的药物特性31。如对乙酰瑟基酚的肝毒性与剂量呈正相关；环胞素A的肝毒性可能与其抑制BSEP功能相关。宿主相关风险因素涉及遗传和非遗传因素。遗传易感性可能是重要的决定因素。目前报道，英夫利西单抗的肝毒性可能与H1.AB*39:01的基因多态性相关32;别嗦醇的肝毒性可能与H1.AA*34:02、H1.AB*53:01、H1.AB*58:01等基因多态性相关33,34,350在非遗传的宿主相关风险因素中,DI-A1.H的患者,女性更常见22,36,37;大成饮酒可增加特定药物（如甲旗蝶吟）的DI1.I风险。现有的一些证据表明，伴随的糖尿病和肥胖等代谢综合征可能会增加甲找蝶吟相关腑肪性肝病的发生风险38,39,40,41o在风湿病治疗过程中，不同抗风湿病药物的联合治疗、抗风湿病药物联合其他药物治疗患者的伴随疾病是临床中普遍现象，应特别注意药物的相互作用、多风险因素叠加导致的肝损伤风险增加。如甲氨蝶吟联用柳氮横叱%肝脏生化指标异常发生率可高达22.22%18,42,43o宙公藤与非微体消炎药、糖皮质激索、来氟米特、甲氮蝶吟等联用，来筑米特与阿达木单抗、糖皮质激素、非阴体抗炎药、甲氨蝶岭联用均可能导致肝损伤的发生36,44o推荐意见2：常用的抗风湿病药物如非的体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂、生物制剂等具有导致不同临床表型、不同严重程度的肝损伤风险，建议在单用药或联合用药时定期监测肝功能，尤其存在多种风险因素的患者（3,B）推荐意见3:对长期接受低剂量甲然蝶吟治疗的患者，医生应提高其可能导致脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化等特殊表型的认识，定期监测并及时识别，尤其对伴随肥胖、糖尿病等代谢综合征的患者（3,B）推荐意见4：建议高度警惕糖皮质激素大剂地使用时可能导致肝炎病毒再激活的风险（1,A）o应提高其长期使用后导致脂肪性肝病的认识，定期监测并及时识别（3,B）推荐意见5：英夫利西单抗等部分生物制剂可通过特异质型或间接型（诱导自身免疫样肝炎）的不同机制造成肝损伤，在使用时应定期监测（3,B）四、疑似AR-DI1.1.的筛查和病史采集(一)AR-DI1.I及疑似病例的筛杳根据“药物性肝损伤指南”对高风险患者的筛杳原则是，在抗风湿病药物治疗中，应特别关注存在药物和宿主相关风险因素的患者，主动筛查和监测，以及时发现疑似AR-DI1.I。抗风湿病药物治疗前的评估和治疗期间的监测，至少应检杳A1.T、AST、A1.P、GGT、总胆红素、直接胆红素、白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或国际标准化比值(INR)。监测中，肝脏生物化学指标一项或多项显著升高，或出现非特异性消化道症状时，应怀疑AR-DI1.I的可能性，井按疑似AR-D1.1.1.管理，进入诊断和鉴别诊断流程，以明确肝损伤的真正病因。推荐意见6：应主动筛杳和监测下列患者：(1)应用已知具有肝毒性风险的抗风湿病药物患者；(2)存在已知风险因素而乂需使用特定抗风湿病药物者；(3)既往出现肝损伤而又需使用特定抗风湿病药物或同类别药物者;(4)曾发生过免疫介导的DnJ患者；(5)多药联合或合并治疗的患者;(6)伴在基础肝病的患者(5,B)推荐意见7:使用抗风湿病药物前和服药期间的监测中,至少应检杳A1.T、AST、A1.PxGGT、总胆红素、直接胆红素、白蛋白，必要时加测凝血傩原时间或INR(3,B)推荐意见8:抗风湿病药物治疗后出现卜述情况应怀疑AR-DI1.I的可能:（1）肝而显著升高或出现IF特异性肝病相关症状者；（2）基线肝艇异常者,治疗后出现肝醐较基线期水平升高超过1倍；（3）不明原因肝损伤或肝病；（4）长期接受糖皮质激素或甲依蝶岭等抗风湿病药物治疗的患者，肝酶长期、反复轻中度升高（5,B）（二）病史采集详细、完整的包括可疑药物应用史在内的病史采集，对评估因果关系、最终建立AR-D1.1.1.的诊断至关重要。通常，D1.1.1.发生于使用某一特定可疑药物的6个月内，但亦有例外C明确可疑抗风湿病药物使用与肝损伤事件存在明确、合理的时效关系，仅是建立AR-D1.1.1.诊断的基础，尚需综合其他信息才能明确肝损伤的真正病因，如需评估风湿病本身累及肝脏而致肝损伤、合并肝胆系疾病（急性病毒性肝炎、伴随的基础肝病、胆道疾病等）和其他全身性疾病所致肝损伤、其他合并用药所致肝损伤等的可能性；需了解可疑抗风湿病药物/同类药物的既往使用史及反应等。鉴于患者通常不会主动告知，医生应对疑似AR-D1.1.1.患者仔细了解、询问与AR-DnJ可能存在时效关系的其他各种化学药品、生物制剂、中草药和保健品等可疑药物使用史、可能的化学毒物接触史。推荐意见9：疑似AR-DnJ患者，需采集的病史信息至少足以评估：（1）可疑抗风湿病药物的使用是否与疑似AR-DI1.I存在明确、合理的时效关系;（2）可疑抗风湿病药物/同类药物的既往使用史及反应；（3）是否存在与疑似AR-DI1.1.有明确、合理时效关系的合并用药；（4）是否能排除风湿病活动、合并其他肝病或基础肝病等肝损伤其他痛因；（5）疑似AR-DI1.1.的去激发、再激发反应等（4,B）五、AR-DI1.I的诊断和鉴别诊断（一）诊断急性DI1.1.时的肝脏生化指标阈值诊断急性DI1.I时肝脏生化指标阈值需达到下述标准之（1）A1.T>5倍正常参考值上限；（2）A1.P>2倍正常参考值上限（尤其是伴随GGT升高且排除竹骼疾病引起的A1.P升高）；（3）A1.T>3倍正常参考值上限，同时总胆红素如2倍正常参考值上限3,45o需注意的是，上述肝脏生化指标阈值标准仅适用于急性DI1.I时的诊断，不适用于慢性和特殊表型D1.1.1.的临床诊断。对未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物引起的肝脏生化指标异常，尽管多数情况卜.是一种适应性反应，但对该类患者应加强监测和随访，以了解其演变和预后。长期接受低剂地甲刎蝶哈治疗导致脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化的患者,以及长期糖皮质激索治疗导致脂肪性肝病的患者，病程中通常无急性肝损伤的发作，而表现为用药后出现的肝施长期、反复轻中度升高，或通过影像学发现存在脂肪肝或肝硬化的征象，因此，这些由甲氨蝶吟和糖皮质激素等抗风湿病药物导致的慢性和特殊表型AR-D1.1.1.患者的肝脏生化指标，通常无法达到上述急性D1.1.1.时的阈值水平。（二）诊断原则DI1.1.的诊断缺乏特异性的诊断生物标记物，目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生化学、影像学和组织病理学等的排他性策略。根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：（1）药物使用或停药与肝脏生化学的改变有明确、合理的时效关系；（2）肝损伤的临床/病理表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致；（3）停药或减少药物剂量后，肝损伤显著改善或恢更正常；（4）再次用药后肝损伤再次出现；（5）排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或史发，且无法用其他合并用药/治疗手段、原发疾病进展来解释。（三）鉴别诊断疑似AR-DI1.I患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型或表型，优先排杳表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。鉴于部分风湿病本身可累及肝脏而致肝损伤的发生，因此，在AR-DI1.1.的诊断流程中，应首先排除疑似AR-D1.U患者风湿病本身累及肝脏而致肝损伤发生的可能性，可结合不同风湿病的其他临床信息和实验室检查等加以评估和判断,不同风湿病导致肝损伤的临床特点见表4。此外，AR-DI1.1.的诊断流程中尚福排除合并其他肝胆系疾病（急性病毒性肝炎、伴随的基础肝病、胆道疾病等）所致肝损伤、合并其他全身性疾病（如非嗜肝病毒感染、充血性心力衰竭等）所致肝损伤、其他合并用药所致肝损伤等。评估和监测肝损伤、其他常见肝病排杳时的实验室、影像学等检杳见表5。所有疑似AR-DI1.I患者需常规进行B超检查，其他影像学检查视患者具体情况而定。必要时，应考虑肝组织活检以利于鉴别诊断。A1.H.原发性胆汁性胆管炎（Primarybi1.iarycho1.angitis,PBC）、原发性硬化性胆管炎（PrimarySCIerOSingChOIangitis,PSC）垂桎综合征、IgG4相关硬化性胆管炎等自身免疫性肝病通常伴随各自相对特异性的不同自身抗体阳性，根据现有的自身免疫性肝病指南，其诊断尚依赖于血清免疫球蛋白（IgG、IgM等）浓度、肝脏组织病理学/影像学特征性的表现、排除其他病因（如排除药物因索导致）等的综合考量。而多数风湿病本身可伴随不同的自身抗体阳性，尽管风湿病的自身抗体可能不同于自身免疫性肝病，但亦有重叠，如抗核抗体。此外亦有一些患者，可能风湿病和自身免疫性肝病并存。因此，在伴随自身免疫性肝病相关自身抗体阳性的疑似AR-DI1.I患者诊断中，肝损伤病因的鉴别诊断充满挑战，目前尚无统一的标准或明确的生物标记物来鉴别。在排除肝损伤其他病因及合并其他药物导致肝损伤的可能性后，其病因甄别至少需考虑风湿病本身的肝脏累及、并存的自身免疫性肝病导致的肝损伤、抗风湿病药物导致的肝损伤（包括DI-A1.H）等。在抗风湿病药物治疗前，检测自身免疫性肝病相关抗体和滴度，获得基线数据，明确患者是否并存自身免疫性肝病，可能有助于伴随自身免疫性肝病相关抗体阳性的疑似AR-DI1.I的及时识别和鉴别诊断。疑似AR-D1.1.1.患者，如基线自身免疫性肝病相关抗体阴性者在治疗中抗体转阳，或基线自身免疫性肝病相关抗体阳性者在治疗中抗体滴度显著升高,应仔细甄别肝损伤病因，必要时请肝脏专科会诊或多学科诊疗。抗风湿病药物诱导的自身免疫样肝炎的监测和管理,>（四）因果关系评估在排除了肝损伤的其他常见病因后，应进行因果关系评估。因果关系评估是判定肝损伤是否由药物引起，建立DI1.I诊断的关键和必要步糕.根据“药物性肝损伤指南”，目前可用于临床因果关系评估方法包括Rousse1.UCIaf因果关系评价法（RUCAM）因果关系评估量表和专家意见.1.RUCAM因果关系评估微表（附件2）:是经典的DI1.1.因果关系评估方法，可对疑似抗风湿病药物性肝损伤患者提供系统性、框架性评估指导意见，可作为临床因果关系评估的主要方法3,45。然而，该量表存在缺陷，机械应用可能会误诊或漏诊，尤其是对草药和膳食补充剂相关DI1.k多种可疑药物所致DI1.I、伴随切础肝病的D1.1.1.等，应结合其他方法如专家意见进行综合评估。2.专家意见：是DnJ因果关系评估的金标准1,有助于在综合评估所有目前已知的相关信息后考虑到不同的或少见的DI1.I特殊表型，进行更细致深入的鉴别诊断，如多种抗风湿病药物联合治疗中肝损伤可疑药物的判定、伴随自身免疫性肝病相关自身抗体阳性的疑似AR-DI1.I的鉴别诊断等。专家意见的因果关系评估标准可参照F述标准：（1）明确：可能性95%;（2）极可能：可能性75%95%;（3）很可能:可能性50%74%;（4）可能：可能性25%49%;（5）不太可能：可能性25%。（五）抗风湿病药物性肝损伤再激发临床中，多数再激发事件是无意的或认为药物对原发疾病的治疗至关重婴。当患者使用某一特定药物后.出现肝损伤，再次使用后再次引起肝损伤，且再次肝损伤时A1.T3倍正常参考值上限，称为再激发阳性C再激发阳性几乎可以明确DIIJ的诊断，但其具有潜在的严重后果，可能会导致快速、更严肃的再次肝损伤甚至急性肝衰竭（A1.F）,尤其是对忏次药物使用已导致严重肝损伤，如符合海氏法则的患者，或者由免疫反应或免疫介导为基础的肝损伤患者。因此，医生应严格避免通过再激发来验证AR-D1.1.1.的诊断。（六）抗风海病药物性肝损伤严重程度评估急性D1.1.1.诊断确立后，需对其严重程度进行评估，以预测其可能的预后并采取积极的干预措施。可按下述国际DI1.I专家工作组标准：1.1级（轻度）：A1.T=5倍正常参考值上限，或A1.P32倍正常参考值E限，旦总胆红素2倍正常参考值上限。2.2级（中度）：A1.Ta5倍正常参考值上限，或A1.P=2倍正常参考值上限，且总胆红索42倍正常参考值上限，或有症状性肝炎.3. 3级（重度）：A1.T=5倍正常参考值上限，或A1.P32倍正常参考值匕限，旦总胆红素92倍正常参考值上限，或有症状性肝炎，并达到卜述任意一项：（1）INR1.5;（2）腹水/肝性脑病，病程26周，且无肝硬化;（3） DI1.I导致的其他器官功能衰竭。4. 4级（致命）：因D1.1.1.死亡，或需接受肝移植才能存活。（七）标准的诊断I、完整的DI1.I诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果或专家意见评估结果、严重程度分级。如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级；药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级；药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM4分（可能），专家意见为极可能，严重程度3级。U、诊断DI1.I的常用实验室、影像学和组织病理学检杳1 .实验室检杳(1)肝脏生化指标检杳：至少包括A1.T、AST、A1.P、GGT、总胆红素、直接胆红素、白蛋白。(2)凝血功能检查：凝血的原时间或INR,损伤严重者更应检查，有助于肝脏功能受损情况的评估C2 .影像学检杳(1) B超：所有疑似D1.1.1.患者常规行肝脏B超检杳。(2) CT/磁共振成像(MRI)/超声内镜：视情况而定。(3)磁共振胰胆管成像(MRCP)/内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP):视情况而定，如需排除胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、胰胆管恶性肿府等，应行MRCP/ERCP。3 .组织病理学检查：肝组织穿刺活检须符合肝组织穿剌活检指征，彳丁助于鉴别诊断并评估组织学损伤范困和严重程度等。4 .排除其他常见病因的评估和实验室检杳：甲型、乙型、丙型、戌型病毒性肝炎：甲型肝炎病毒IgM;乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）,乙型肝炎病毒核心抗体（抗-HBC）,乙型肝炎病毒（HBV）DNA;丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）、丙型肝炎病毒（HCV）RNA;戊型肝炎病毒抗体（IgM和IgG）检查。（2）巨细胞病港（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）XEB病毒（EBV）感染：行抗CMV（IgM和IgG）抗体、抗HSV（IgM和IgG）抗体、抗EBV（IgM和IgG）抗体检测。（3） AIH:抗核抗体和抗平滑肌抗体等，IgG、IgM、IgA检测。抗核抗体/抗平滑肌抗体阳性者为I型AIH,约占90%;抗肝肾微粒体抗体-1/抗肝细胞溶质抗原1型抗体阳性者为11型AIHc（4）原发性胆汁性胆管炎：抗核抗体和抗平滑肌抗体等，IgG>IgM.IgA检测。抗线粒体抗体、抗线粒体抗体二型阴性者，如临床仍怀疑原发性胆汁性胆管炎，可进一步查抗gp210抗体和抗sp1.OO抗体。（5）酒精性肝病：是否有饮酒史，AST/A1.T比值、GGT、平均红细胞体积检测。（6）非酒精性脂肪性肝病：超声检查。(7)缺氧/缺血性肝病：具有急性或慢性充血性心力衰竭、低血压、缺氧和肝静脉阻塞病史。超声或MR1.检查。(8)胆道疾病：超声或MRkERCP(视情况而定)检查。(9)威尔逊摘：铜蓝蛋白检查C(10)血色素沉着症：铁蛋白、转铁蛋白饱和度检查。推荐意见10：诊断急性AR-DnJ时，肝脏生化指标需达到下述3个标准之一：(1)A1.T45倍正常参考值上限；(2)A1.P2倍正常参考值上限(尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的A1.P升高)；(3)A1.T3倍正常参考值上限，同时总胆红素2倍正常参考值上限(4,B)o上述肝脏生化指标不适用户慢性和特殊表型AR-D1.1.I患者的诊断(4,B)推荐意见11：A1.T显著升高的疑似肝细胞损伤型或混合型者，制常规排除急性甲型、乙型、丙型、戌型等病毒性肝炎及AIH0A1.P和/或GGT显著升高的疑似胆汁淤积型者，需常规排除胆道疾病和原发性胆汁性胆管炎。少见病因，视患者具体情况选择排查(4,B)推荐意见12:对使用可诱导自身免疫样肝炎药物者，或与自身免疫性肝病常并存的风湿病患者，在抗风湿病药物治疗前，应检测自身免疫性肝病相关自身抗体和滴度，及免疫球蛋白浓度（IgG,IgM,IgA）,以获得基线数据或评估是否并存自身免疫性肝病（4,B）推荐意见13：卜.述情况建议请肝病专科会诊/转诊进行肝活检：（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；（2）停用可疑药物后肝胸仍持续升高，或A1.T在30-60d、A1.P在18Od内未下降50%者；（3）反复、持续肝悔升高超过18Od者；（4）伴随基础肝病，病因无法甄别者（4,B）推荐意见】4：推荐RUCAM因果关系评估量表作为因果关系评估的主要方法。对两种以上多药联合或合并治疗、慢性肝病基础上疑似AR-DI1.I患者、疑似D1.A1.H患者等，建议结合专家意见进行因果关系评估（3,B）O严格避免通过再激发来验证DI1.1.的诊断（4,A）六、急性D1.1.1.的预后和自然史急性DnJ可呈现不同的临床结局，包括：1 .肝损伤完全恢复：及时停用可疑药物后，在6个月内或更长时间的随访中，急性DI1.1.导致的肝损伤完全恢复，肝酶恢史正常或基线水平，预后良好，这是多数急性D1.1.1.患者的临床结局。2 .发生A1.F/SA1.F或致死性事件：少数患者病程中可出现重症化或病情恶化，进展为A1.F/SA1.F,需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。约10%符合海氏法则（由药物引起的肝细胞损伤型DI1.I,其血清A1.T或AST>3倍正常参考值上限，同时血清总胆红素升高>2倍正常参考值上限；起病时无A1.P>2倍正常参考值上限的胆汁淤积表现;排除A1.T或AST和总胆红素同时升高的其他原因，如病毒性肝炎、大地酒精摄入等）的急性DnJ患者，具有进展为A1.F的风险。3 .演变为慢性DnJ或延迟恢复：部分患者于急性DnJ后，呈现慢性化表现，最终演变为慢性DnX根据现有研究，急性D1.1.1.后的6个月或1年，肝脏生化指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复C高龄、血脂异常和急性发作时的严重程度，可能是肝损伤慢性化或延迟恢复的风险因素3,63-64o现有证据提示，胆汁淤积型D1.1.1.患者肝损伤慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长时间恢复10,65o因此，对所有急性D1.1.1.患者，应坚持随访至肝损伤恢复或达到相应的临床结附（如慢性化、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等）。推荐意见15：急性AR-D1.1.I患者，可用海氏法则预测并识别具才重症化倾向发生A1.F风险的患者。急性损伤后6个月仍未恢复及胆汁淤积型患者，损伤慢性化或延迟恢复的风险增加（3,B）推荐意见16：应坚持随访至急性AR-DI1.1.恢复正常，或达到相应的临床结局，如转化为慢性、发生急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等（4,C）七、抗风湿病药物导致的肝炎病毒再激活在我国，抗风湿病药物导致的肝炎病毒再激活多见于HBV再激活，如免疫抑制剂、高剂量糖皮质激素、抗肿瘤坏死因子（TNF）药物等，通过改变HBV感染或携带者原有的肝脏和免疫状态，导致病毒曳制增加，发生免疫介导的肝损伤1。临床上可出现伴或不伴黄痕的A1.T显著升高，HBVDNA转阳或载量较使用风险药物前明显增高，严重者可导致A1.F甚至死亡。所有使用免疫抑制剂或其他相关风险药物的患者，治疗前均应常规箍杳HBSAg和抗-HBc,两者任意一项阳性，则进一步检测HBVDNA。具有HBV感染或携带血清学证据（HBSAg阳性或抗-HBC阳性）的风湿病患者，如需接受犍皮质激索、免疫抑制剂、抗TNF等风险药物治疗，均应按具有HBV再激活的风险人群进行管理1。对不同风险的药物和患者进行分层管理可有效降低HBV再激活的发生。根据“药物性肝损伤指南”，导致肝炎病毒再激活的常用抗风湿病药物风险分类见表5。HBV再激活高、中风险患者，建议在接受相关风险药物治疗前给予预防性抗病毒治疗，首选强效高耐药屏障的核甘（酸）类似物恩替片韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦64,65,66。HBV再激活低风险患者，不建汉常规预防性抗病毒治疗，但应在治疗期间每13个月监测A1.T、HBV感染血清标记物（HBSAg、抗-HBe）及HBVDNA,对监测中出现HBV再激活征象者，应及时给予抗病毒治疗。若无法进行密切监测，即使再激活风险较低，亦应预防性抗病毒治疗。HBV再激活风险不确定时，是否预防性抗病毒治疗需要临床医师综合判断。通常在免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6-12个月。核甘（酸）类似物停用可能会出现HBV复发，因此，停药应在肝病专科医生的指导下进行，停止抗病毒治疗后应继续随访12个月，期间每13个月监测HBVDNA和肝脏生化指标。推荐意见17：建议所有计划接受糖皮质激素、免疫抑制剂、抗TNF等具有使HBV再激活风险的药物的风湿病患者，治疗前常规筛查HBsAg和抗-HBc,任意一项阳性，则需进一步检测HBVDNA（1,A）推荐意见18:具书HBV再激活中、高风险者、无法监测的低风险者，需在接受具有HBV再激活风险的抗风湿病药物治疗前，预防性抗病毒治疗。低风险者无须常规预防性抗病毒治疗，治疗期间应以每13个月的频率监测，监测中出现HBV再激活征象时，立即予抗病毒治疗（2,A）预防性或治疗性乙型肝炎抗病毒治疗可选择恩替代韦、替诺福韦、丙的替诺福韦、艾米普诺福韦中的任意一种药物（1,A）推荐意见19：免疫抑制剂等具有HBV再激活风险的药物治疗结束后，患者应继续接受抗病毒治疗6T2个月o停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访12个月，随访频率为13个月，每次随访进行HBVDNA和肝脏生化指标的监测（4,C）八、AR-DI1.I的治疗AR-D1.1.1.的治疗目标：（1）促进肝损伤尽早恢复，减少对原发风湿病治疗的影响；（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免A1.F或慢性D1.1.1.甚至肝硬化等终点事件的发生，降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险。下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗方案和管理措施：（一）及时停用可疑药物及时停用可疑肝损伤药物是DI1.I的最基本治疗原则。故发生急性AR-D1.1.1.后，应及时停用相关的抗风湿病药物，多数急性AR-D1.1.1.患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈.美国食品药品监督管理局（FDA）制订了药物临床试验中的停药原则，可供临床医师实践中参考67:（1）血清A1.T或AST>8倍正常参考值上限；（2）A1.T或AST>5倍正常参考值上限，持续2周；（3）A1.T或AST>3倍正常参考值上限，且总胆红素>2倍正常参考值上限或INR>1.5;（4）A1.T或AST>3倍正常参考值上限,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹/嗜酸性粒细胞增多（>5%）0（二）合理的药物治疗选择除给予必要的对症支持治疗外，应结合H前的循证医学证据，合理选择治疗药物。D1.1.1.治疗中涉及的常用药物包括：1.糖皮质激素：糖皮质激素尽管是很多风湿病的常用治疗药物，但其在DI1.1.治疗中的常规应用尚缺乏高级别循证医学支持68,69,70,71,72,73o因此，精皮质激素不应成为D1.1.1.的常规治疗方案。确需应用时应严格掌握适应证，充分权衡可能的获益与风险。伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DI1.I是糖皮质激索应用的指征，如药物超敏反应综合征、DI-A1.H,但其最佳剂量和疗程尚不清楚，需进一步研究。2.治疗肝损伤药物:国内临床上广泛应用的治疗各种病因致肝懒升高的药物种类繁多，椎体上可归为两大类，一类以降低A1.T或AST为主，另一类以降低A1.P和/或GGT为主。由于缺乏联合应用可进一步提高疗效的证据，目前不推荐两种或两种以上均以降低A1.T为主的肝损伤治疗药物联合应用。对混合型DI1.I,可以选择一种以降低A1.T为主的治疗药物，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物。(1)以降低A1.T或AST为主的药物：异甘草酸镁是目前唯一具有治疗急性DI1.I适应证的药物。一项随机、双百、多剂城、阳性药物平行对照异甘草酸镁治疗急性药物性肝损伤的多中心临床试验中，即使在异甘草酸钱治疗急性药物性肝损伤的早期，不同剂M的异甘草酸镁组均可显著降低A1.T水平。治疗4周时，异甘草酸镁低剂成(100mg)组和高剂量(200mg)组A1.T复常率分别达到84.75%和85.71%,显著高于对照组61.02%(P值分别为00029和0.0037)74。双环号是首个开展治疗急性DI1.I适应证注册研究的口服药物。一项多中心、随机、双百、双模拟、阳性药物对照的有效性设计的双环醉治疗急性特异质型药物性肝损伤11期临床试验显示,双环醇低剂量(