2024术后认知功能障碍预测方法的研究进展要点（全文）.docx

2024术后认知功能障碍预测方法的研究进展要点(全文)术后认知功能障碍(POStOPeratiVecognitivedysfunction,POCD)作为术后常见并发症之一，主要表现为焦虑、人格改变、汜忆受损以及注意力和信息处理能力降低。POCD作为麻醉和手术后出现的认知改变，不屈于澹妄、痴呆、遗忘障碍等临床类型。截至目前，临床上还没有就POCD预测和诊断的可靠方法达成一致。本文就目前POCD预测、诊断方面的进展进行综述，为POCD的预防、诊断、治疗和临床研究提供参考。现POCD一词已废止，使用围手术期神经认知障碍(perioperativeneurocognitivedisorders,PND)一词描述术前和术后12个月内发生的所有囤手术期认知功能改变，并根据发病时间分为5个亚类。因本文为文献综述，梳理的文献中多数名词为POCD,所以本文中沿用了POCD一词。1神经心理测试认知功能障碍不仅存在于术后，它可以发生在国手术期任何阶段，有研究表明，术前认知功能障碍患者髓关节置换术后7d和术后3个月POCD发生率显著增加。所以先前存在的认知障碍(PreeXiStingcognitiveimpairment,PreCI)对POCD和认知功能下降有一定的预测作用。而诊断术前认知功能障碍较简单的方法就是神经心理测试.1.1 简易认知评估(Mini-CognitiveAssessment,Mini-Cog)Bt表Mini-Cog量表是一种简单、有效的筛杳认知功能障碍和痴呆的工具。2022年TiWary等一项前瞻性队列研究证实，术前使用Mini-CQg量表可预测老年患者PoCD的发生。Yajima等发现MiniCOg地表可用于顼测大型泌尿系癌症患者发生POCD的风险。这些研究证明，术前应用MiniCog地表评估对POCD等并发症彳丁很好的预测价值。1.2 蒙特利尔认知评估(Montrea1.CognitiveAssessment,MoC)¾表MoCA量表针对轻度认知障碍以记忆受损为主要表现的特点，增加了延迟In1.忆时间与得分权重，对于轻度认知障碍患者病变特点针对性更强。研究表明，MoCA依表评分低于一定闽值(通常为26分)与POCD的发生显著相关。一项针对60岁以上、接受重大手术患者的前胞性研究显示，使用MoCA量表预测POCD具有一定潜力。但MoCAGt表不能独立预测PoCD的所有类型和严重程度，容易受文化和教育水平的影响，且测试时间久，可能影响MOCA量表的广泛使用及其预测准确性。由于其自身的局限性，MoCA量表适合与其他认知测试一同使用，以提供全面的POCD风险评估。1.3 连线测试(Trai1.MakingTeSt,TMT)TMT包括两个部分：TMT-A和TMT-Be其中TMT-B在预测PoCD方面展示r高度敏感度和特异度。与其他认知评估工具相比（如简易智力状态检查埴表、MOCA培表等），TMT更加注重执行功能和注意力，这两者被认为是POCD的重要指标。TMT在多种年龄组和手术类型中都有研究和应用，表明其在预测POCD方面具有广泛的适用性。虽然神经心理测试（如MoCA量表）已被证明在预测POCD方面具有较高的敏感度，但由于其容易受其他因素（如疼痛、药物、疲劳等）的影响，导致其特异度不高。且全面的神经心理测试通常需要专业的培训和较长的测试时间，这在忙碌的临床环境中可能使用受限。总之，神经心理测试在颈测POCD方面具有一定价值，但由于其局限性，通常需要与其他诊断工具（如影像学检查、生物标记物等）联合使用以提高预测准确性。2神经影像学评估POCD是一个复杂的症候群，具有多样性的临床表现，这种复杂性暗示了其可能与多个脑区的结构和功能改变有关。而这些改变可能存在于临床症状出现前.研究表明，存在PreCI的患者术后更容易发生PoCD,即PreCI是POCD的有效预测因子。而及时采取客观、准确的方法筛选出PreCI患者有利于POCD的早发现、早诊断、早治疗。近年来，磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）影像组学的发展为解决上述问题提供r新途径。在早期阶段，这种新方法被广泛应用于肿瘤性病变研究,现在已被用于PreCI的诊断、分类及进展预测。2.1 脑结构变化脑白质损伤与认知功能障碍存在密切关联，这点在多项研究中得到了证实。导致脑白质损伤的主要机制包括脑灌注不足、脑血管反应缺陷及血脑加障功能障碍，这些因素最终导致脑白质缺血/缺气。而脑白质损伤常伴随脑灰质萎缩，广泛的灰质萎缩会加速认知功能障碍的发生。弥散张量成像是种对白质微结构损伤高度敏感的成像技术。Maekawa等发现，大脑白庾高信号区异常的严重程度与POCD的发生有关。海马体萎缩是神经退行性改变的标志物，特别是后扣带回和额中回的体积和密度与情景汜忆能力显著相关。Chen等对36例即将接受开腹目肠道手术的老年患者进行了颅脑MRI扫描和海马体积测定，发现POCD组海马体积显著小于非POCD组，因此推测MRI测地的海马体积可以作为预测老年人POCD的有效指标。总体来说，这些研究结果支持脑白质损伤和海马体萎缩可以作为POCD发生的重要预测因子，并强调了应用成像技术（如弥散张量成像和MRI）在早期诊断和预测POCD中的重要性。2.2 脑血管变化脑血管病变（如动脉狭窄、鹿块形成和血流动力学差异）可能增加认知功能障碍发生的风险。而脑血管病变，特别是脑小血管病，也具有多种神经影像学特征，如皮质下的小梗死灶、白质高信号强度、血管周圉空间微出血和脑菱缩。然而目前磁共振血管成像技术仍存在局限性，如评估标准不统一、人工评估为主、缺乏微感和定故的生物学指标等。Meta分析也显示，虽然脑小血管病与POCD存在一定相关性，但这种关联相对较弱。鉴于这些问题，如何更有效地运用多模态磁共振血管成像、老年人血管成像技术和脑灌注成像技术，以及如何通过人工智能进行更精细、定量化地分析，成为未来研究的重要方向。2.3 脑功能变化脑功能MRI可以观察到大脑特定区域的功能变化。在认知功能障碍患者中，扣带回后部和楔前叶等部位会出现低代谢特点。Chen等利用静息态功能MRI构建功能连接网络后分析发现，受损的网络效率能有效识别脑白质损伤相关的认知功能障碍，其准确性可达81.08%。临床匕静息态功能MRI被用来区分不同类型的认知功能障碍。Wang等发现，认知功能障碍患者的脑网络拓扑结构失调与MoCA量表评分降低行关。综合结构与功能MRI可提供关于脑部结构和功能变化的更全面信息。这不仅有助于识别特定脑区的异常表现，还能揭示这些异常与认知功能障碍之间的内在联系。因此，这种综合应用在认知功能障碍的发病机制研究和临床预测POCD的发生中具才潜在的优越性。但影像学评估仍有很多局限性：成本和可用性，高级的神经影像学技术通常昂贵且不总是容易获得；解释复杂性，神经影像学数据的解祥通常需要专业知识，并可能受到多种因素（如年龄、基线认知状态等）的影响；临床验证，许多神经影像学指标还需更多的临床研究来证实其在预测POCD方面的有效性和可检性。近年来，影像组学作为种新兴的跨学科方法，已经在多个医学领域中显示出巨大的应用潜力，其主要优势在于能从大规模的医学影像数据中提取高维度的定量特征，然后通过高级统计和机器学习方法进行疾病的诊断、分类和预后分析。冠状动脉电子计算机断层扫描血管成像的影像组学分析在识别易损斑块侵袭性和放射性核素影像标志物方面具有出色的诊断准确性。在脑血管和认知疾病的诊断方面，高分辨率T1.加权成像的放射组学与机器学习相结合，在诊断无痴呆皮质卜缺血性血管性认知功能障碍方面准确率达到94.8%。这种方法为更早、更准确地诊断认知功能障碍提供了新的可能性。总体而言，影像组学与机器学习的结合开拓了医学影像诊断新的维度，并为实现个体化和精准医疗提供了有力工具。然而，值得注意的是，这些高度身杂的模型需要大侬的数据来进行训练和验证，同时也需要高度专业化的团队来进行解释和应用。总之，神经影像学为覆测和评估POCD提供了有力的工具，但仍存在一些局限性需要解决。随着技术的不断发展，这些工具有望在未来为更准确和全面地预测PoCD风险做出更大的贡献、3生物标记物生物标志物是指可以标记系统、器宜、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，其不仅可从分子水平探讨疾病的发病机制，还可提供早期预警，为临床辅助诊断提供依据。3.1 淀粉样催白(amy1.oid-protein,A)AB的异常寡聚和沉积是阿尔茨海默病(A1.Zheimersdisease,D)患者脑内老年斑周边神经元变性的主要原因，而其过度沉积也是认知功能下降的重要机制。体外核磁共振波谱研究表明，某些麻醉剂对AB的寡聚起作用。1.i等探讨腹腔镜胰卜二指肠切除术患者POCD与AB的关系发现，POCD组术后24h血浆A水平较术前显著升高，24h后，POCD组血求AB水平显著高于非PoCD组，表明A和PoCD存在相关性。而在心脏手术中，Evered等发现，血浆AB水平与POCD也有相关性。AB对POCD的影响，可能与其对神经细胞的毒性作用损害患者突触功能及记忆功能，从而导致神经元丧失及认知功能损害有关。3.2 神经纤维丝轻链(Iieurofi1.amcnt1.ightchain,NF1.)NF1.是一种神经元胞质蛋白，位于神经细胞质中。在神经系统相关疾病中，比如炎症性、神经退行性、创伤性以及脑血管性疾病，NF1.在脑脊液和血液中的浓度与轴突损伤水平显著正相关。HaIaaS等的研究对髓骨骨折患者脑脊液进行分析，发现NF1.水平显著升高。该发现提示NF1.的释放和轴突损伤可能是POCD病理机制的直接参与者，因而也可能是POCD发生风险加剧的潜在因素。近年来，越来越多的研究证实，血液中的NF1.可以作为一种反映神经轴突损伤的可靠生物标志物。彳J研究揭示，POCD病变的严重性与血清NF1.水平有明确的正相关性。这些数据进一步支持NF1.水平的增加可能与POCD病理生理机制直接关联，而非仅是炎症反应的副产品。NF1.对神经细胞损伤的高度特异性赋予了它相对于其他生物标志物的显著优势。综上所述，NF1.对PoCD的预测具有巨大的潜在价值，被视为最有希望的生物标志物之3.3 TaU蛋白微管相关蛋白Tau在微管结构的形成及细胞骨架动力学中起关键作用，.其过度磷酸化会诱导微管的不稳定性和纠缠，进而妨碍轴突内物质的正常转运C这些有毒的TaU蛋白积聚可引发神经细胞和神经胶质细胞的凋亡和功能障碍，进一步导致疾病的临床表现。Ba1.1.Weg等的一项对非心脏手术患者的研究发现，血浆tau的变化与PoCD的发生率和严重程度有关，并随着时间的推移而缓解。Wu等发现，TaU很白水平升高能加强A0能白毒性并导致记忆功能损害。脑脊液中ATau的浓度比值与PoCD的发生具亦显著相关性。1.u等的研究发现，麻醉和手术通过促进tauPT217在肺内的生成和释放，导致血液tau-PT217水平急剧增加,tau-PT217的增加可能会进入大脑，增加ACC神经元的兴奋性，最终导致老年小鼠的妄想样行为。近期的临床研究进一步确认,术前血浆tau-PT217和tauPT1.81是术后澹妄的生物标志物，麻醉/手术与患者血浆tai1.-PT217和tau-PT181水平升高有关。这为Tau蛋白作为预测POCD的有效指标提供了依据。3.4 ApoEe4基因ApoE是脂蛋白转化与代谢过程的市要蛋白。ApoE是山e2>e3和e4这3个等位基因编码,分别合成APOE2、ApoE3和ApoE4蛋白,脑内ApoE4蛋白可增加AB浓度，从而加剧神经细胞损伤。Cai等研究发现，在吸入麻醉后，患者认知功能的下降与携带APOEe4等位基因有显著关联。然而,在经过静脉麻醉后出现的POCD与是否携带ApoEe4等位基因没有直接关系。这暗示了ApoEe4等位基因对POCD的影响可能受到麻醉方式的调控，但具体的分子和生物学机制尚需进一步明确，因此，ApoEc4虽然作为一个生物标志物具有高度的特异性，但其敏感性可能会受到多种因素(如麻醉方式)的影响C在APoEe4被广泛应用为POCD的预测工具之前;还需要更多细致、全面的研究。3.5 非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA)ncRNA包括微RNA(microRNA,miRNA)、长非编码RNA(IongnoncodingRNA,IncRNA).环状RNA(circu1.arRNA,circRNA)等，主要涉及基因表达的调控，特别是在转录后的层面。当大脑疾病发生时，携带ncRN的外泌体，即直径v150nm的细胞外小泡被释放穿过血脑屏障，进入血液循环，这些循环的ncRNA携带来自大脑的信息可作为POCD的生物标志物，可通过脑外的非侵入性方法检测到。Fan等的研究表明，血浆miR221-3p水平可以作为预测非心脏手术POCD的有效指标。另一方面，张英正等探讨POCD小鼠海马组织中差异表达miRNA的筛选、靶基因预测和生物信息学分析及其调控机制发现，mmu-miR362-3p、mmu-miR-3065-5p等繁异表达的miRNA可能通过调节Gsk3B、Igf1.等靶基因的表达，影响PoCD的发生、发展。最新研究显示，miR125b、miR146a等miRNA与炎症反应和神经保护有关，在POCD的发生中可能起到重要作用，可能作为新的预测标志物。综上所述，ncRN在POCD的分子机制和生物标志物研究中具有重要价值，但仍需要进一步的研究以明确其作用机制和临床应用潜力。3.6 S100S1.O0是中枢神经系统发育过程中的一种神经营养因子和神经元存活蛋白，可在体内炎症、缺血再灌注和负化应激反应中从受损的星形胶质细胞中释放出来。S100B有助于增强神经元和神经胶质细胞之间的相互作用，并指示大脑损伤的严重程度。有研究显示，高水平S100。具有神经毒性:高浓度S100B刺激促炎细胞因子的表达，诱导细胞凋亡，发挥其神经毒性作用，促进神经退行性疾病和神经炎症的发展。在POCD方面，一些临床研究已经观察到S100B水平与POCD的关联。特别是在全碗关节置换术和经尿道前列腺电切术后，POCD患者S1.00水平显著增加。而在全麻下经尿道前列腺电切术后的POCD患者中，S100B表达显著高干未出现POCD的患者。机器人辅助下的腹腔镜前列腺癌根治术(roboticassisted1.aparoscopicradica1.prostatectomy,RA1.RP)中发现：RA1.RP术后S100B水平升高，这种升高与POCD的发生、发展才关。值得注意的是，S100B水平升高可能不仅是POCD症状的伴随现象，还可能参与到疾病的发病机制中。当前，关于S1.O0水平升高是POCD的症状、原因还是结果的问题，尚未达成共识。然而，这些初步的研究结果强烈暗示，S100B可作为POCD的潜在生物标志物，对预测手术和麻醉后POCD的发生可能具有价值。3.7 一氧化氮合前(nitricoxidesynthase,NOS)NOS主要负责一氧化翅(nitrousoxide,NO)的生物合成。根据其表达模式和功能，NOS可分为神经元型NOS、内皮型NOS和诱导型NOS。作为炎症的参与者，诱导型NoS在正常情况卜不会出现，在内毒素和多种细胞因子(如肿瘤坏死因子-和白细胞介素1)的刺激下都能表达。它可以促进突触的可泄性和大脑缺陷，如认知缺陷。此外，作为NOS的产物，No在支持正常生理功能方面发挥了关键作用，但炎症等病理条件可能会刺激高水平的No产生，这可能会引发神经退化。通过逆转NO信号通路，颈动脉暴露手术引起的小鼠认知障碍和炎症反应得到级解。这些研究结果表明，NO和NOS在神经退行性疾病和POCD中可能具有重要作用.然而，关于NO和NOS在这些疾病中的确切角色和机制尚需进一步研究以得出更准确、全面的结论。3.8 血管内皮生长因子(VaSeUIarendothe1.ia1.growthfactor,VEGF)VEGF是类多功能的生长因子，在血管发生、维持及生成中发挥重要生理功能，具有诱导内皮细胞存活、增殖、迁移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。关于VEGF与PoCD的关系，已有研究结果支持它们之间存在相关性，VEGF可能对神经及认知功能起着重要的保护作用。土传光等观察全麻腹腔镜胃混根治术患者VEGF水平与POCD的关系发现，全麻腹腔镜胃癌根治术可使高龄患者在术后短期(2h)内血消中VEGF显著增高，旦VEGF的变化与PoCD发生率呈正相关。这些研究不仅强调了VEGF在神经保护和认知功他维持中的重要性,还进一步建议VEGF可作为POCD发生的预测生物标志物。然而许要注意的是，目前关于VEGF与POCD关联性及其作为生物标志物的角色还没方达成广泛共识,更多的前瞻性、多中心的研究是必需的，以确定这一关联的确切性质和机制。3.9 人可溶性使样细胞触发受体(SOhIb1.etriggeringreceptorexpressedonmye1.oidce1.1.s,sTREM)sTREM是一类控制炎症、影响神经发育的细胞表面分子，分为sTREM1.sTREM4四种,其中以sTREM1.与sTREM2的可标记性最好C虽然STREM1.的激活可促进炎症细胞因子的分泌，（11sTREM2具有抗炎活性。研究表明，神经炎症参与了AD与POCD的发生。STREMKsTREM2都是炎症相关分子旦都在AD的发生发展中起重要作用，但sTREM1.sTREM2是否可以预测POCD国内外尚少见相关研究报道。李传等的研究对全膝关节置换术患者进行了跟踪，发现其中24%的患者发生POCDe在这些POCD患者中，脑脊液和血浆中的STREMIhSTREM2水平都明显高干未发生PoCD的患者。值得注意的是，脑脊液中STREM1.在预测POCD方面表现出较高的准确性，其受试者操作特征曲线下面积值为0839,敏感度为75%,特异度为86%,约登指数为0.61,cut-Off值为70.6。因此，这些初步研究结果表明，sTREMKsTREM2可能作为POCD的生物标志物，尤其是脑脊液中sTREM1的琼测能力较高。然而，由于频繁抽取患者脑脊液不具有可行性，这可能限制了其临床应用。总之，多种生物标记物在POCD研究中显示出潜在的价值，但大多数仍需进一步的临床版证。其中NF1.、ApoEe4具彳较强的特异性，脑脊液中的A0及TaU蛋白敏感性较强，值得重点关注。各个标记物可能与特定的POCD类型或者是手术种类有更强的相关性，因此，未来的研究需要更全面地评估这些标记物的特异度和敏感度。由于POCD的复杂性和多因素性，很难通过单一的生物标志物或检杳方法进行准确预测，需要多学科联合攻关，通过多模态的预测模型，包括生物标志物、神经心理测试和医学影像学检杳，可能有助于提高预测的准确性。未来研究应该更加关注以产几个方面：多中心、大样本的前瞻性研究，提高预测模型的通用性和准确性；生物标志物的探索，包括血清学、脑脊液以及影像学等多方面；机器学习和人工智能的应用，用于分析大量、高维度的数据，提高预测的准确性；病因机制的深入探讨，对于开发新的治疗手段可能具有重要意义。